Dichotome Reaktionen auf chronische fetale Hypoxie führen zu einem vorbestimmten Alterungsphänotyp Ⅲ
Nov 29, 2023
DISKUSSION
In der vorliegenden Studie haben wir mehrere molekulare Veränderungen charakterisiert, die eine solide Grundlage für Barker bilden's Theorie der fetalen Programmierung erwachsener Krankheiten durch Kombination eines Mausmodells vonhypoxische IUGRmit einer Bottom-up-Proteomanalyse,Verwendung der Niere als Anzeige. Der Hauptvorteil unserer Analyse im Vergleich zu anderen Berichten über Hypoxie-induzierte IUGR-Mausmodelle (29–32) ist die Darstellung eines ganzheitlichen Datensatzes auf Proteinebenechronische fetale Hypoxieführt zu einer verminderten Nephronbildung, anstatt sich auf einen bestimmten Phänotyp zu konzentrieren.
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Eine methodische Einschränkung des vorliegenden Ansatzes ist die Verwendung vonGesamtnierenlysateDies schließt eine Zuordnung der experimentellen Beobachtungen zu bestimmten anatomischen Strukturen oder Zelltypen der sich entwickelnden Niere aus. Weitere Einschränkungen umfassen die allgemeine Variabilität der Ergebnisse bei allen veröffentlichten Mausmodellen mit normobarischer Hypoxie, deren berichtete Phänotypen von veränderter Wnt-Signalübertragung oder abweichender Expression von Angiotensin-II-Rezeptoren bis hin zu reduzierten Phänotypen reichenGFR oder Proteinurie(27). Dieses breite Phänotypspektrum ist höchstwahrscheinlich auf Unterschiede in den verwendeten spezifischen Hypoxieprotokollen zurückzuführen: insbesondere auf Unterschiede in der Schwere der Hypoxie und der Expositionszeit, dem Entwicklungsstadium zu Beginn der Exposition oder der Notwendigkeit eines zweiten Treffers zur Erzeugung eines Phänotyps usw das Geschlecht der Tiere. Trotz dieser Unterschiede ergaben alle Studien, auch unsere, eine Verringerung der Anzahl der Nephrone. Das zentrale Thema unserer Ergebnisse ist die dichotomische Reaktion auf chronische fetale Hypoxie, kategorisiert in Verjüngungs- und/oder Überlebensmechanismen und Prozesse, die vorzeitiges Altern fördern (Abb. 9).
Chronische Hypoxieinduziert enormen oxidativen Stress (44), während der gleichzeitige Mangel an mitochondrialer ATP-Bildung die Regeneration beschädigter Proteine und Organellen beeinträchtigt. Diese Anhäufung beschädigter Proteine (DAMPs) führt zur Aktivierung des Inflammasoms, und in der Folge ist bekannt, dass eindringende Neutrophile das funktionelle Epithel weiter schädigen. Langfristig scheint sich der Pro-Aging-Phänotyp durchzusetzenchronische hypoxische Nierenweisen mehrere seneszenzähnliche Merkmale auf, wie z. B. metabolische Neuprogrammierung, Ansammlung von mitochondrialer und lysosomaler Masse, Verlust der Proteostase und der mRNA-Verarbeitung oder anhaltende DNA-Schäden (45). Eine Zunahme der mitochondrialen Volumendichte bei verringerter Atmungskapazität, aber erhöhter Effizienz des Elektronentransports wurde auch in Biopsien erwachsener menschlicher Skelettmuskeln festgestellt, die Teilnehmern des Forschungsprogramms entnommen wurdenHöhenstudie (46, 47).
Darüber hinaus ist oxidativer Stress auch ein Hauptauslöser der stressinduzierten vorzeitigen Seneszenz (SIPS), die unabhängig von der Verkürzung der Telomere auftritt, obwohl viele nachgeschaltete Effektoren der replikativen Seneszenz gemeinsam sind (48). Neben der p53-vermittelten Aktivierung von p21 und p16 fördern erhöhte p27-Spiegel aufgrund von auch den Stillstand des Zellzyklus bei G1/SHemmung von CDK2-Cyclin E. G1-arrestierte Zellen weisen Heterochromatinveränderungen, Transkriptionsveränderungen und den Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) auf. SASP-Release ist bekanntrekrutieren Leukozytenund eine Entzündungsreaktion fördern, aber auch die zellulären NAD-Spiegel senken, die DNA-Reparaturprozesse und die Aktivität von Sirtuinen in benachbarten,nichtseneszierende Zellen(49). Interessanterweise wurde gezeigt, dass das Langlebigkeitsgen Sirt6, das für eine effizientere Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen bei langlebigen Arten verantwortlich ist (50), in seneszenten Zellen reduziert ist, wodurch der proteasomale Abbau von p27 verhindert wird (51). Darüber hinaus wurde auch gezeigt, dass sich die häufigste oxidative DNA-Schädigung (8- OHdG) mit zunehmendem Alter anhäuft (52, 53). Unsere Daten deuten daher auf die Entstehung eines Teufelskreises nach einer durch Hypoxie verursachten anhaltenden DNA-Schädigung hin, die zur Induktion von SIPS führt und einen Alterungsphänotyp im Nierengewebe bereits während der fetalen Entwicklung vorgibt.
FEIGE. 8. Die Wirkung vonchronische Hypoxieauf den Serumspiegeln von Klotho und Sirtuin 6 ist evolutionär konserviert. Humanserumproben aus einer kontrollierten Studie mit neun gesunden Freiwilligen (acht Männer, eine Frau) wurden zwei Wochen zuvor (Meeresspiegel, SL) zu drei Zeitpunkten auf 3454 m (HA3, HA9, HA28) und 1 Woche zuvor gesammelt. 7 und 14 Tage nach Rückkehr nach SL (RSL1, RSL7, RSL14). A: Die menschlichen sKL-Konzentrationen nahmen bei HA schnell ab und erreichten bei HA28 statistische Signifikanz (einfaktorielle RM-ANOVA mit der Geisser-Greenhouse-Korrektur, Dunnetts Mehrfachvergleichstest; alle Vergleiche mit der SL-Kontrollgruppe; p=0,0066). Beim Absinken kehrten die sKL-Werte schnell auf SL-Werte oder höher zurück, mit einem vorübergehenden Spitzenwert um RSL7 (p=0,2986). B hingegen wurden die Serumkonzentrationen von menschlichem SIRT6 von H28 auf RSL7 signifikant unterdrückt (RM einfaktorielle ANOVA mit der Geisser-Greenhouse-Korrektur, Dunnetts mehrfacher Vergleichstest; alle Vergleiche mit der SL-Kontrollgruppe; für HA28: p { {25}}.002, für RSL1: p=0.0001, für RSL7: p=0.0063) und begann erst bei RSL14 wieder langsam anzusteigen (p=0.7107) .
FEIGE. 9. Vorgeschlagenes Modell. Chronische fetale Hypoxie löst in der sich entwickelnden Niere eine dichotomische, janusköpfige Reaktion aus, die Mechanismen umfasst, die das Überleben fördern, und andere, die eine beschleunigte Alterung induzieren.
Wichtig ist, dass dieser vorprogrammierte Alterungsphänotyp nicht auf die Niere beschränkt ist, sondern sich vielmehr auf den gesamten Organismus auswirkt, was sich in verringerten Serumspiegeln von Klotho und Sirtuin 6 widerspiegelt Der Sauerstoffgehalt deutet stark darauf hin, dass die Herunterregulierung dieser Anti-Aging-Proteine inchronische Hypoxieist evolutionär zwischen Maus und Mensch konserviert. In diesem Zusammenhang berichten drei neuere Arbeiten über verringerte Klotho- oder SIRT6-Spiegel bei obstruktiver Schlafapnoe (54, 55) oder bei Patienten mit interstitiellen Lungenanomalien (56). Daher kann eine unzureichende Sauerstoffversorgung des Gewebes auf Meereshöhe, die zu einer hypoxischen Mikroumgebung führt, trotz normaler Gesamtsauerstoffverfügbarkeit auch einen Proaging-Phänotyp fördern. In einer kürzlich veröffentlichten Studie haben wir gezeigt, dass die globale DNA-Hypomethylierung ein wichtiges regulatorisches Ereignis darstellt, das die mütterliche Ernährung während der Schwangerschaft mit Wachstumsbeschränkungen in der Niere verbindet (41). Hier untersuchten wir speziell die Methylierungsmuster von murinem Mki67, Kl und Sirt6 und fanden unterschiedliche genspezifische Methylierungsprofile trotz geringerer Konzentrationen aller drei DNA-Methyltransferasen von Säugetieren (Dnmt1, Dnmt3a und Dnmt3b) in unserem hypoxischen Proteomdatensatz. Die Hypermethylierung von Mki67 veranschaulicht einen möglichen repressiven Mechanismus, der den entscheidenden Zusammenhang zwischen intrauteriner Hypoxie und einer verringerten Nephronzahl bei der Geburt hervorhebt, was impliziert, dass eine verringerte Proliferation tatsächlich eine grundlegende Säule der Hypothese von Barker und Brenner ist. Darüber hinaus scheint es sich um einen aktiv kontrollierten Mechanismus zu handeln, da er trotz der allgemeinen Verringerung der Dnmt-Proteinhäufigkeit stattfindet. Während der fetalen Entwicklung stellt dieser Prozess einen Überlebensvorteil dar, der dem Fötus Zeit gibt, DNA-Schäden zu reparieren. Dies ist jedoch mit hohen Kosten verbunden – einem erhöhten Risiko fürNierenerkrankung bei Erwachsenen.
Zusammenfassend beschreiben wir auf der Grundlage eines einzigartigen Biomarker-Panels eine solide Grundlage für Barkers Theorie und beschreiben eine dichotomische, janusköpfige Reaktion, die Signalwege umfasst, die das Überleben sichern, aber auch einen seneszenzähnlichen Phänotyp als Reaktion auf chronische fetale Hypoxie in der Niere fördern . Diese besonderen Bedingungen tragen offenbar zur eingeschränkten Bildung von Nephronen bei der Geburt bei, die die Grundlage für einen beschleunigten Rückgang der Nierenfunktion bei Erwachsenen bildet, und untermauern damit Brenners Hypothese. Darüber hinaus haben wir unsere Erkenntnisse zur chronischen Hypoxie-Exposition erwachsener Menschen teilweise bestätigt und damit den Beweis erbracht, dass die Unterdrückung von Anti-Aging-Proteinen ein hochkonservierter Mechanismus ist. Durch die Überwachung und gezielte Bekämpfung der Prozesse, die einen Alterungsphänotyp in Gewebe- oder Blutproben bestimmen, könnten neuartige Interventionen umgesetzt werden, um der mit chronischer Hypoxie verbundenen beschleunigten Alterung bei menschlichen Krankheiten entgegenzuwirken.
DATENVERFÜGBARKEIT
Die Massenspektrometrie-Proteomikdaten wurden über das PRIDE-Partner-Repository (15) mit der Datensatzkennung PXD018999 und 10.6019/PXD018999 beim ProteomeXchange-Konsortium (http://proteomecentral.proteomexchange.org) hinterlegt. Alle weiteren Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.
Ergänzende Daten – Dieser Artikel enthält ergänzende Daten.
Danksagungen – Wir danken D. Lambert für die Durchführung von GFR-Messungen.
Abkürzungen – Die verwendeten Abkürzungen sind: CAV1, Caveolin-1; CKD, chronische Nierenerkrankung; DTT, Dithiothreitol; ESRD, Nierenerkrankung im Endstadium; FA, Ameisensäure; FDR, Falscherkennungsrate; GFR, glomeruläre Filtrationsrate; IUGR, intrauterine Wachstumsrestriktion; LFQ, markierungsfreie Quantifizierung; MPO, Myeloperoxidase; OXPHOS, oxidative Phosphorylierung; pPTC, primäre proximale tubuläre Zelle; SASP, seneszenzassoziierter sekretorischer Phänotyp; SIPS, stressbedingte vorzeitige Seneszenz. Eingegangen am 12. Oktober 2021 und überarbeitet am 7. Dezember 2021. Veröffentlicht, MCPRO Papers in Press, 24. Dezember 2021, https://doi.org/10.1016/j.mcpro.2021.100190
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