Unterschiedliche Auswirkungen der zweiten SARS-CoV-2-MRNA-Impfstoffdosis auf die T-Zell-Immunität bei naiven und von COVID-19 genesenen Personen

Grafische Zusammenfassung

Höhepunkte

SARS-CoV-2-Antigen-spezifische CD4+ CD154+ Th1-Zellen sezernieren IL-2 und IFN-g

T-Zell-vermitteltes IL-2 und IFNg korrelieren mit der humoralen SARS-CoV-2-IgG-Immunität

Naive Probanden erreichen ihren Höhepunkt der Immunität nach der zweiten Impfdosis

Von COVID-19-genesene Personen erreichen ihren Höhepunkt der Immunität nach der ersten Impfdosis

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Autoren

Daniel Lozano-Ojalvo, Carmen Camara, Eduardo Lopez-Granados, ..., Antonio Bertoletti, Ernesto Guccione, Jordi Ochando

Korrespondenz

ernesto.guccione@mssm.edu (EG), jordi.ochando@mssm.edu (JO)

In Kürze

Knappe Vorräte an SARS-CoV-2-Impfstoffen beeinflussen die Impfpolitik in einigen Ländern. Lozano-Ojalvo et al. berichten, dass Personen, die zuvor SARS-CoV-2 ausgesetzt waren, nach der ersten BNT162b2-Impfstoffdosis starke Immunreaktionen entwickeln, was auf einmalige Impfschemata bei von COVID-19- genesenen Personen schließen lässt.

ZUSAMMENFASSUNG

Die schnelle Entwicklung mRNA-basierter Impfstoffe gegen das schwere Coronavirus mit akutem respiratorischem Syndrom-2 (SARS-CoV-2) führte zur Entwicklung beschleunigter Impfpläne, die bei naiven Personen äußerst wirksam waren. Während eine Zwei-Dosen-Impfung mit dem BNT162b2-Impfstoff bei unbehandelten Personen nachweislich eine Wirksamkeit von 95 % bietet, ist dies bei Personen, die sich zuvor von einer natürlichen SARS-CoV-2-Infektion erholt haben, bei den Auswirkungen der zweiten Impfdosis nicht der Fall im Detail untersucht worden. In dieser Studie charakterisieren wir die SARS-CoV-2-Spike-spezifische humorale und zelluläre Immunität bei naiven und zuvor infizierten Personen während und nach zwei Dosen der BNT162b2-Impfung. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die zweite Dosis zwar sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunität bei unbehandelten Personen erhöht, während von COVID{15}genesene Personen nach der ersten Dosis ihren Höhepunkt der Immunität erreichen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine zweite Dosis gemäß dem aktuellen Standardimpfschema bei Personen, die zuvor mit SARS-CoV infiziert waren, möglicherweise nicht erforderlich ist-2.

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EINFÜHRUNG

Der Impfstoff gegen die mRNA-Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) BNT162b2 wurde im Dezember 2020 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) für den Notfall zugelassen (Krammer, 2020). Die Impfstrategie für den BNT162b2-Impfstoff umfasst ein beschleunigtes Zwei-Dosen-Impfschema, das im Abstand von 21 Tagen verabreicht wird und nachweislich eine Spike-spezifische humorale und zelluläre Immunität induziert, die bei naiven Personen mit einer Wirksamkeit von 95 % einhergeht (Polack et al., 2020). ). Bei Personen, die zuvor SARS-CoV-2 ausgesetzt waren, wurde der Nutzen der zweiten Dosis jedoch in Frage gestellt. Während bei SARS-CoV-2-seropositiven Personen durch eine Einzeldosis-Impfung robuste Spike-spezifische Antikörper und T-Zellen induziert werden (Krammer et al., 2021; Prendecki et al., 2021), scheint die zweite Impfdosis die Impfung nicht weiter zu erhöhen Spike-spezifische humorale Reaktion bei von COVID-19 genesenen Personen (Samanovic et al., 2021). Die Auswirkungen der zweiten Dosis des mRNA-Impfstoffs auf die Spike-spezifische T-Zell-Reaktion wurden gerade erst bei unbehandelten und SARS-CoV-2-exponierten Personen untersucht. Das Verständnis der Spike-spezifischen T-Zell-Reaktion ist von entscheidender Bedeutung, da der Schutz vor der Schwere der Erkrankung und einer Infektion wahrscheinlich von der koordinierten Aktivierung sowohl des humoralen als auch des zellulären Arms der adaptiven Immunität abhängt (McMahan et al., 2021). Die Komplexität der Überwachung der Größe und Funktion der T-Zellen hat jedoch bisher die Messung der zellulären Immunparameter bei einer großen Anzahl geimpfter Personen während des gesamten Impfplans verhindert. Um dieses Problem anzugehen, untersuchten wir Spike-SARS-CoV-2-Antigen-spezifische T-Zell-Reaktionen bei naiven und von COVID-19-genesenen Personen während der vollständigen BNT162b2-mRNA-Impfung.

ERGEBNISSE

Wir untersuchten zunächst die Spike-spezifische T-Zell-Reaktion durch eine spektrale durchflusszytometrische Analyse unter Verwendung von mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs), die in vitro mit DMSO oder SARS CoV-2 Spike-Peptidpool stimuliert wurden (Le Bert et al., 2021). bei unbehandelten und von COVID-19 genesenen Personen vor und nach der Impfung (20 Tage nach der zweiten Dosis). Wir beobachteten, dass bei COVID{ {13}} genesene Personen sowie bei unbehandelten Personen 20 Tage nach der Impfung (Abbildungen S1A und S1B). Die funktionelle Phänotypisierung dieser Zellen ergab, dass Spike-spezifische IFN-g- und IL-2-sekretierende CD4+-T-Zellen hauptsächlich durch T-Helferzellen (Th)1 (CCR6 CCR4CXCR3+) repräsentiert werden (Abbildung S1C). Als nächstes analysierten wir die dynamischen Veränderungen der funktionellen Spike-spezifischen T-Zell-Reaktion, indem wir die Menge an IFN-g und IL-2 maßen, die im Vollblut vorhanden war, das mit einem Spike-Peptid-Pool stimuliert wurde (Le Bert et al., 2021). Im Gegensatz zu komplexeren und detaillierteren durchflusszytometrischen Analysen, die größere Blutmengen erfordern, benötigt dieser Ansatz nur 1 ml Blut, was mehrere Längsschnitttests an einer einzelnen Person und eine zuverlässige Quantifizierung des SARS-CoV-2-spezifischen T ermöglicht Zellen bei SARS-CoV-2-infizierten Personen (Le Bert et al., 2021) und Impfstoffempfängern (Kalimuddin et al., 2021). Abbildung 1 zeigt die Ergebnisse, die bei 92 Personen mit und ohne zuvor dokumentierter SARS-CoV-2-Infektion (47 naiv; Durchschnittsalter 39,9 Jahre [Bereich 20–62]; weiblich 78 %) und bei 45 PCR/Antigen-Tests erzielt wurden -bestätigte SARS-CoV-2 genesene Personen (39 % 6–9 Monate nach der Infektion, 26 % 3–6 Monate, 35 % 1–3 Monate) (Durchschnittsalter 44,3 Jahre [Bereich: 20–76 ]; weiblich 76 %) (Tabelle 1), getestet zu mehreren Zeitpunkten (d. h. vor und 10 und 20 Tage nach der ersten und zweiten Impfdosis).

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Vor der Impfung induzierte der Spike-Peptid-Pool im Vollblut eine höhere IFN-g-Produktion bei von COVID-19- genesenen Personen als bei unbehandelten Probanden (mittlere Vorimpfung bei unbehandelten Personen: 1,{4}} pg/ml [ n=20] und bei COVID-19 wiederhergestellt: 46,9 pg/ml [n=21]) (Abbildung 1A). Wir beobachteten einen ähnlichen Trend bei der Spike-spezifischen IL-2-Produktion (mittlere Vorimpfung bei Naiven: 0,5 pg/ml [n=20] und COVID-19 erholte sich : 56,9 pg/ml [n {{20}}]) (Abbildung 1B; Tabelle 1). Die Auswertung der Spike-spezifischen T-Zell-Reaktion 10 Tage nach der ersten Dosis zeigt, dass von COVID-19-genesene Personen im Vergleich zu unbehandelten Probanden eine stärkere IFN-g- und IL-2-Reaktion zeigen (durchschnittlich 10 Tage danach). erste Impfdosis bei Naiv: 109,5 pg/ml [n=20] und bei COVID-19 genesen: 547,8 pg/ml [n=21] für IFN-g; Naiv: 15,85 pg/ ml [n=16] und COVID-19 wiederhergestellt: 76,9 pg/ml [n=21] für IL-2) (Abbildungen 1A und 1B). Von COVID{48}}genesene Personen behalten ihre T-Zell-Immunität am Tag 20 nach der ersten Impfdosis bei, während die IFN-g-Reaktion bei unbehandelten Personen abnimmt, obwohl dies statistisch nicht signifikant ist (mittlerer Tag 20 nach der ersten Impfdosis bei unbehandelten Personen: 52,9). pg/ml [n=23] und bei COVID-19 wiederhergestellt: 351,3 pg/ml [n=21]). Ein ähnlicher Trend bei der Spike-spezifischen IL-2-Produktion wurde beobachtet, obwohl bei naiven Personen kein Rückgang beobachtet wurde (mittlerer Tag 20 nach der ersten Impfdosis bei naiven Personen: 127,0 pg/ml [n=22] und bei COVID-19 wiederhergestellt: 223,5 pg/ml [n=20]). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Personen mit bereits bestehender Immunität nach der ersten Dosis des Impfstoffs eine stärkere und nachhaltigere T-Zell-Reaktion auf den SARS-CoV-2-Anstieg zeigen, was mit jüngsten Untersuchungen übereinstimmt (Tauzin et al., 2021; Maler et al., 2021).

Als nächstes untersuchten wir die Auswirkungen der zweiten Dosis des Impfstoffs. Die Probenahme am Tag 10 nach der zweiten Dosis bestätigte die vorteilhaften Wirkungen des zurückgerufenen Impfstoffs bei unbehandelten Personen, die ihre IFN-g- und IL-2-Werte erhöhten (durchschnittlicher Tag 10 nach der zweiten Impfung). Dosis bei Naiv: 211,8 pg/ml [n=20] für IFN-g und 187,0 pg/ml [n=16] für IL-2). Im Gegensatz dazu steigerten von COVID-19-genesene Personen ihre IFN-g- oder IL-2-Produktion am Tag 10 nach der zweiten Impfdosis nicht (durchschnittlicher Tag 10 nach der zweiten Impfdosis bei COVID{{17}) } wiederhergestellt: 212,0 pg/ml [n=21] für IFN-g und 148,5 pg/ml [n=18] für IL-2). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass, während naive Probanden ihre Immunität gegen das SARS-CoV-Spike-Protein nach der zweiten Dosis des Impfstoffs deutlich steigern, COVID-genesene Personen offenbar nicht von der Standardbehandlung gegen COVID profitieren -19 Impfung. Interessanterweise beobachteten wir, dass die IFN-g-Sekretion bei von COVID-19 genesenen Personen am 20. Tag nach der zweiten Dosis abnimmt, der IL-2-Spiegel jedoch nicht abnimmt (durchschnittlicher Tag 20 nach der ersten Impfdosis bei unbehandelten Personen). : 87,0 pg/ml [n=23] und bei COVID- 19 wiederhergestellt: 136,1 pg/ml [n=23] für IFN-g; naiv: 121,5 pg/ml [n {{ 45}}] und COVID-19 wiederhergestellt: 86,4 pg/ml [n=23] für IL-2), was auf eine IL-2-Sekretion schließen lässt durch Spike-spezifische Th1-Zellen könnten einen besseren Biomarker zur Messung der T-Zell-Immunität bei geimpften Personen darstellen (Abbildungen 1A und 1B; Tabelle 1). Unsere Analyse der humoralen Reaktion zeigt einen ähnlichen Trend bei der Messung der SARS-CoV-2-Spike-spezifischen Immunglobulin (Ig)G-Spiegel, was darauf hindeutet, dass naive Personen nach der zweiten Impfstoffdosis signifikante Konzentrationen an IgG-Antikörpern erreichen (Abbildung 1C). . Dies deutet darauf hin, dass der Schutz nach dem standardmäßigen Zwei-Dosen-Impfschema für die COVID-19-Impfung bei naiven Personen erreicht wird, was einem aktuellen Bericht entspricht (Ebinger et al., 2021). Im Gegensatz dazu erreichen von COVID-19-genesene Personen den Höhepunkt der Reaktion am Tag 10 nach der ersten Dosis, was mit der in den Abbildungen 1A und 1B gezeigten zellulären Reaktion übereinstimmt. Wir beobachteten auch eine bessere Korrelation zwischen IL-2 und IgG im Vergleich zu IFN-g und IgG (Abbildung S2), was die mögliche Verwendung von IL-2 als Biomarker für die zelluläre Immunität unterstützt.

Abbildung 1. Entwicklung der humoralen und zellulären Immunität nach der BNT162b2-Impfung (A und B) Quantifizierung der IFN-g- (A) und IL-2-Produktion (B) bei unbehandelten und von COVID-19 genesenen Personen (vor Impfung [vor], 10 und 20 Tage nach der ersten Impfdosis [10 bzw. 20] und 10 und 20 Tage nach der zweiten Impfdosis [30 bzw. 40]) nach Stimulation des Ganzen über Nacht Blut mit SARS-CoV-2-Peptidpools. Die IFN-g- und IL-2-Konzentrationswerte wurden mithilfe von ELLA-Single-Plex-Kartuschen bestimmt (n=92 Personen; 47 naive und 45 COVID-19 genesene Personen). (C) Kinetik der SARS-CoV-2-Spike-spezifischen IgG-Serumspiegel bei unbehandelten und von COVID{26}} genesenen Personen, gemessen mit ACCESS SARS-CoV-2 CLIA. Für die Bestimmung von IgG, IFN-g und IL-2 wurde die Gruppenmittelwertmethode verwendet, um Zeitpunkte vor und nach der Behandlung sowie zwischen Zeitpunkten nach der Behandlung zu vergleichen. Alle einzelnen Zeitpunkte wurden mithilfe technischer Dreifachmessungen gemessen. Für jeden der Marker wurde ein T-Test mit zwei Stichproben unter der Annahme ungepaarter Populationen vor und nach der Behandlung durchgeführt, getrennt für die von COVID-19 genesenen und naiven Kohorten. Der p-Wert für die Teststatistik wurde auf das Signifikanzniveau 0,05 festgelegt und die Benjamini-Hochberg-Methode (BH) wurde für mehrere Testkorrekturen verwendet.

Tabelle 1. Merkmale der Studienkohorte

DISKUSSION

Aus unseren Studien zur humoralen und zellulären Spike-spezifischen Immunität bei Empfängern des BNT162b2-mRNA-COVID-19-Impfstoffs kommen wir zu dem Schluss, dass eine Einzeldosis des Impfstoffs die Bildung spezifischer Antikörper und eine T-Zell-Immunantwort bei naiven und unbehandelten Patienten auslöst Von COVID-19 genesene Personen, im Einklang mit kürzlich veröffentlichten Daten (Prendecki et al., 2021; Tauzin et al., 2021). Bei naiven Probanden wird die T-Zell-Reaktion in Verbindung mit Spike-spezifischen IgG-Spiegeln nach der zweiten Dosis verstärkt. Im Gegenteil, die zweite Impfstoffdosis erhöht nicht die Spike-spezifische T-Zell-Reaktion bei Personen mit bereits bestehender Immunität gegen SARS-CoV-2 und ein weiterer Beweis dafür, dass eine Einzeldosis-Impfstoff ausreicht, um eine schützende Immunität zu induzieren Von COVID-19-genesene Personen (Reynolds et al., 2021). Insgesamt stützen unsere Daten das in klinischen Studien festgelegte Impfschema mit der sofortigen Verabreichung der zweiten Dosis bei Personen ohne vorherige SARS-CoV-2-Exposition (Kadire et al., 2021), sie legen jedoch nahe, dass bei Personen mit vor Bei bestehender Immunität gegen SARS-CoV-2 ist die zweite Impfdosis möglicherweise nicht erforderlich. Eine Längsschnittbewertung der humoralen und zellulären Immunität, insbesondere bei naiven Personen mit einer verminderten Reaktion auf mRNA SARS-CoV-2 BNT162b2 (Grupper et al., 2021), könnte auch die Notwendigkeit einer dritten Impfdosis zur Stärkung rechtfertigen Immunantwort bei immunsupprimierten Personen (Kamar et al., 2021). Derzeit mangelt es an Dosen, um einen großen Teil der Bevölkerung zu impfen, und die Gesundheitsbehörden entwickeln vorrangige Impfstrategien nach Alter, Komorbiditäten und Risikobewertungskriterien. Die vorliegenden Daten unterstützen eine einzelne Impfdosis bei von COVID{27}genesenen Personen.

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STAR+METHODEN

Detaillierte Methoden werden in der Online-Version dieses Dokuments bereitgestellt und umfassen Folgendes:

TABELLE DER WICHTIGSTEN RESSOURCEN

RESSOURCENVERFÜGBARKEIT

B Hauptkontakt B Materialverfügbarkeit B Daten- und Codeverfügbarkeit

EXPERIMENTELLES MODELL UND THEMENDETAILS

METHODENDETAILS

B SARS-CoV-2-Peptidpools B Vollblutkultur mit SARS-CoV-2-Peptidpools B Zytokinquantifizierung und -analyse B Spike-spezifische IgG-Quantifizierung B Durchflusszytometrie d QUANTIFIZIERUNG UND STATISTISCHE ANALYSE

ZUSÄTZLICHE INFORMATIONEN

Ergänzende Informationen finden Sie online unter https://doi.org/10.1016/j. celrep.2021.109570.

DANKSAGUNGEN

Wir würdigen die technischen Beiträge von Daniel Arroyo Sa’nchez, Jana Baranda, Sara Baztan-Morales, Marı’a Castillo de la Osa, Alejandra Comins Boo, Carmen del A’ lamo Mayo, Sergio Gil-Manso, Sandra Gonzalez Beatriz; Hatem, Juan Irure-Ventura, Iria Miguens, Sara Munoz Martinez, Monica Pereira, Catarina Rodrigues-Guerreiro, Mercedes Rodriguez-Garcia und David San Segundo. Wir möchten Beckman Coulter auch für die Spende der Ausrüstung danken, die für die Bestimmung von Spike-spezifischen IgG-Antikörpern erforderlich ist. Die in dieser Veröffentlichung berichteten Forschungsergebnisse wurden teilweise vom National Cancer Institute of the NIH (5R01HD102614-02; R01CA249204 und R01CA248984) und einem ISMMS-Startkapitalfonds für EG unterstützt. Die Autoren bedanken sich für die Nutzung der Dienste und Einrichtungen des Tisch Cancer Institute, unterstützt durch einen NCI Cancer Center Support Grant (P30 CA196521). MS wurde durch ein NCI-Schulungsstipendium (T32CA078207) unterstützt. Diese Arbeit wurde von einem ISMMS-Startkapitalfonds für JO unterstützt; Instituto de Salud Carlos III (COV20- 00668) an RCR; das Instituto de Salud Carlos III, Spanisches Ministerium für Wissenschaft und Innovation (COVID-19 Forschungsaufruf COV20/00181), kofinanziert vom Europäischen Regionalfonds für Entwicklung „Ein Weg, Europa zu erreichen“ an das EP; das Instituto de Salud Carlos III, Spanien (COV20/00170); die Regierung von Kantabrien, Spanien (2020UIC22-PUB-0019) an MLH; das Instituto de Salud Carlos III (PI16CIII/00012) an PP; der Fondo Social Europeo e Iniciativa de Empleo Juvenil YEI (Grant PEJ2018-004557-A) an MPE; und von REDInREN 016/009/009 ISCIII. Dieses Projekt wurde von den Forschungs- und Innovationsprogrammen VACCELERATE und INsTRuCT der Europäischen Union Horizon 2020 im Rahmen der Fördervereinbarungen 101037867 und 860003 gefördert.

Vorteile von Cistanche: Stärkung des Immunsystems

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