Absetzen der Immunsuppression bei Patienten mit Lupusnephritis: Wann, wie und für wen ist sie sicher?

Das Ziel der Behandlung von Lupusnephritis besteht darin, die Krankheitsaktivität zu reduzieren, um die langfristigen Nieren- und Patientenergebnisse zu verbessern. Aktuelle Behandlungen führen bei den meisten Patienten nicht zu einer klinischen Remission, und Morbidität und Mortalität bleiben hoch. Selbst wenn Patienten ein vollständiges klinisches Ansprechen erreichen, zeigen wiederholte Nierenbiopsien häufig eine anhaltende aktive Entzündung. Ungefähr 15–20 % der Patienten mit Lupusnephritis entwickeln schließlich ein Nierenversagen.

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Andererseits ist eine langfristige Immunsuppression mit erheblicher Morbidität, irreversiblen Organschäden und Malignität verbunden. Trotz mangelnder Einigkeit über die Behandlungsdauer bleiben die meisten Lupuspatienten 10 Jahre nach der Induktionstherapie immunsupprimiert.

Wichtig ist, dass Beweise und Erfahrungen aus der Praxis darauf hindeuten, dass das Absetzen der Immunsuppression nach einer Langzeitbehandlung häufiger als erwartet erfolgen kann, insbesondere angesichts der Tatsache, dass es sich bei Lupus und Lupusnephritis um chronische Autoimmunerkrankungen handelt, die theoretisch eine lebenslange Immunsuppression erfordern können. Das Verständnis, wie man Patienten mit Lupusnephritis identifiziert, die für ein Absetzen der Immunsuppression in Frage kommen, ist entscheidend für die Balance zwischen Nierenüberleben und Behandlungsmorbidität.

Das Risiko eines Abbruchs der Immunsuppression besteht darin, dass die Lupusnephritis wieder aufflammen kann und eine Wiederaufnahme der Therapie erforderlich macht. Zusätzlich zu der Morbidität, die mit der erneuten Immunsuppression (normalerweise mit hoher Dosis) einhergeht, führt jede Nephritis-Episode zu einer Nierenentzündung, einer kumulativen chronischen Nierenschädigung und einem irreversiblen Nephronverlust, was das Fortschreiten zum Nierenversagen begünstigt. 3 Die Behandlung von Rückfällen ist auch komplizierter, da weniger Nephrone einer erhöhten hämodynamischen und metabolischen Überlastung in der geschädigten Niere ausgesetzt sind, was zu Behandlungsresistenz führen kann.

Derzeit beruhen die Kriterien für eine vollständige und teilweise Nierenreaktion auf einer Verbesserung oder Stabilisierung der Nierenfunktion und einer Verbesserung der Proteinurie. Proteinurie ist jedoch ein problematischer Biomarker der Immunantwort, da sie sowohl ein Marker für akute als auch für chronische Verletzungen ist. Proteinurie aufgrund einer chronischen Verletzung und der daraus resultierende höhere Filtrationsdruck in den verbleibenden Nephronen können als Immunaktivität fehlinterpretiert werden.

Eine Wiederholungsbiopsiestudie charakterisierte den zeitlichen Verlauf der einzelnen Komponenten des Aktivitätsindex bei Patienten mit Lupusnephritis, die gut auf die Behandlung ansprachen und ein vollständiges und dauerhaftes klinisches Ansprechen erreichten. Wie erwartet gingen die entzündlichen Läsionen mit der Behandlung zurück, die Rückbildungsrate einzelner histologischer Läsionen war jedoch unterschiedlich. Beispielsweise klingen Zellhalbmonde, Kernrupturen und Fibrinoidenekrose während der Erstbehandlung tendenziell schnell ab, wohingegen intrakapilläre Hyperzellularität, hyaline Ablagerungen und interstitielle Entzündungen während einer Erhaltungstherapie von 3 Jahren oder länger langsamer verschwinden. Glomeruläre Immunglobuline und Komplement bleiben länger als 3 Jahre bestehen, und die vollständige Auflösung der glomerulären Immunfluoreszenz dauert in der Regel mehr als 10 Jahre. Darüber hinaus entwickelt sich trotz aggressiver Immunsuppression schon früh im Krankheitsverlauf eine chronische Nierenschädigung.

Daher ist die Nierenbiopsie der Goldstandard zur Unterscheidung einer anhaltenden intrarenalen Immunaktivität von einer chronischen Verletzung. Wir schlagen vor, dass die Kombination klinischer und histologischer Daten bei der Überlegung, die Immunsuppression abzubrechen, diese Entscheidung besser beeinflussen kann.

2 Die klinische Remission allein kann die tatsächliche Aktivität nicht beurteilen

In diesem Fall wurde ein Absetzen der Erhaltungsimmunsuppression in dieser Lupusnephritis-Studie in Betracht gezogen. 7 Patienten (n=96) mit durch Biopsie bestätigter proliferativer Lupusnephritis wurden randomisiert und erhielten nach dem Zufallsprinzip die Immunsuppression nach 2-3 Behandlungsjahren oder die Fortsetzung der Immunsuppression für 2 Jahre, um eine vollständige oder teilweise klinische Remission (normale oder stabile Nierenfunktion) zu erreichen Funktion, inaktives Urinsediment, Proteinurie<0.2 g/d or normal or stable renal function; inactive urine sediment, stable urine protein or proteinuria <0.5 g/d). Lupus nephritis flares (biopsy confirmed) occurred in 12.5% of patients who continued immunosuppression, compared with 27.3% of patients who discontinued immunosuppression. This was not statistically significant. 7

Einer der Vorbehalte bei Abbruchstudien zur immunsuppressiven Erhaltungstherapie bei Lupusnephritis besteht darin, dass die klinische Remission nicht durch Biopsie bestätigt wird, sodass eine anhaltende histologische Aktivität nicht ausgeschlossen werden kann. Die LuFla-Studie zeigte einen Zusammenhang zwischen histologischer Aktivität, die klinisch nicht erkannt wurde, und zukünftigen Lupusnephritis-Schüben. 8 In LuFla wurden 44 Patienten untersucht, die seit mindestens 36 Monaten immunsupprimiert waren und sich in einer vollständigen klinischen Remission (Proteinurie) befanden<0.5 g/d, inactive urine sediment, normal serum creatinine) for at least 12 months underwent a second biopsy and then were gradually weaned from immunosuppression. Over the next 2 years, 11 patients (25%) experienced a lupus nephritis relapse, with a rate of 5.5 (cases) per year. All but one of these 11 patients (91%) had persistent intrarenal immune activity on biopsy 2. Everyone with an activity index greater than 2 had a relapse. On multivariate analysis, the best model associated with future relapse included duration of lupus and residual endocapillary hypercellularity on biopsy 2. 8 This model gave an area under the ROC curve of 0.99 and a misclassification rate of 5.6%. Other models using residual subendothelial deposits on biopsy 2 or the total activity index at biopsy also predicted relapse well, but had higher misclassification rates and/or lower areas under the ROC curve than did endocapillary hypercellularity. As mentioned previously, capillary endocellularity is one of the slowest histological lesions in lupus nephritis.

3 Klinische + histologische Remission zur Beurteilung der tatsächlichen Aktivität

Um zu testen, ob das Absetzen der Immunsuppression bei Patienten mit klinischer und histologischer Remission nachfolgende Nierenschübe reduzieren könnte, wurde eine Kohorte von 75 Patienten mit stabilem vollständigen klinischen Ansprechen (Proteinurie) untersucht<0.5 g/d, normal serum creatinine, and no extrarenal lupus activity) underwent repeat biopsies after at least 42 months of treatment to inform the discontinuation decision. Immunosuppressants were discontinued only in patients with histological remission, defined as an activity index of 0 at the time of repeat biopsy. In patients who continued treatment, repeat biopsies were performed every 24 months until no histological activity was observed and treatment was therefore discontinued. In this cohort, only 7 patients (9.2%) experienced a lupus nephritis flare, equivalent to 1.5 (cases) of lupus nephritis flares per year.

Obwohl diese Studien die histologische Remission streng als einen Aktivitätsindex von 0 definierten, ist es denkbar, dass ein niedrigerer Aktivitätsindex (z. B. 1 oder 2) therapeutisch leichter zu erreichen ist, aber gleichermaßen Patienten identifizieren könnte, bei denen das Absetzen von Immunsuppressiva sicher ist . In einer Studie mit 56 Patienten mit Lupusnephritis, die sich in einer klinischen Vollremission (Proteinurie) befanden<0.5 g/d, normal GFR or within 10% of previous GFR) or partial remission (50% reduction in proteinuria to subrenal levels, normal or near-normal renal function),10 persistent histologic activity on a second renal biopsy performed after a median of 41.1 months of treatment was defined as an activity index of 2. Twenty-nine of the 42 patients with an activity index of 2 discontinued immunosuppression, and eight (27.5%) experienced a renal relapse. Twelve patients had an activity index of 2; five discontinued immunosuppression, and two (40%) relapsed. In another group of 42 patients, the relationship between relapse and activity was assessed by a second biopsy at a median of 24 months after the start of treatment. Although this was not an immunosuppression discontinuation study, the researchers found that 10% of patients with an activity index ≤2 had a flare, compared with 41% with an activity index >2. When an activity index of 3 was used as the cutoff, 14% relapsed with an activity index ≤3 and 50% relapsed with an activity index >3. Diese Daten müssen im Zusammenhang mit sehr kleinen Stichprobengrößen und der mangelnden Klarheit darüber betrachtet werden, welche pathologischen Läsionen den Aktivitätsindex bilden. Dennoch stützen diese Daten die Ansicht, dass die Einbeziehung pathologischer und klinischer Reaktionen bei der Entscheidung, ob die Immunsuppression abgebrochen werden soll, mit größerer Wahrscheinlichkeit einen Rückfall der Lupusnephritis verhindern kann, als wenn man sich allein auf die klinische Reaktion verlässt.

Obwohl Studien statistisch nicht vergleichbar sind, scheinen Patienten mit geringer Restaktivität (Aktivitätsindex von 1-2) eine höhere Rückfallrate zu haben als Patienten ohne Restaktivität.

4 Zusammenfassung und Ausblick

Es muss betont werden, dass keine einzelne Studie endgültig oder ausreichend ist. Die Daten stammen von sehr unterschiedlichen Patientenpopulationen mit inkonsistenten Definitionen des klinischen Ansprechens, unterschiedlichen Grenzwerten für Aktivität und Chronizität, unterschiedlichen Nachbeobachtungszeiten und unterschiedlichen Behandlungen. Dennoch ist der Algorithmus testbar und bietet einen evidenzbasierten Ausgangspunkt für die Untersuchung dieses wichtigen Managementproblems. Derzeit laufen prospektive Studien wie ReBioLup (ClinicalTrials.gov NCT044449991), um die Auswirkungen der anhaltenden histologischen Aktivität nach einem Nierenrückfall und die Bedeutung klinischer Inaktivität zu untersuchen.

Da es sich bei der Nierenbiopsie schließlich um ein invasives, wenn auch relativ sicheres Verfahren handelt, sollte eine histologiebasierte Behandlung nur in Zentren durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Durchführung von Nierenbiopsien und eine geringe Rate unerwünschter Ergebnisse verfügen. 3,8–10 Einige Patienten zögern möglicherweise auch, sich wiederholten Biopsien zu unterziehen, da diese noch nicht zur Standardbehandlung gehören.

Letztlich gehen wir davon aus, dass nichtinvasive Blut- oder Urin-Biomarker für die Nierenhistologie verfügbar sein werden, um den Bedarf an Biopsien zu reduzieren.

Wie behandelt Cistanche Nierenerkrankungen?

Cistancheist eine traditionelle chinesische Kräutermedizin, die seit Jahrhunderten zur Behandlung verschiedener Gesundheitszustände eingesetzt wird, darunterNiereKrankheit. Es wird aus den getrockneten Stängeln gewonnenCistancheDeserticola, eine Pflanze, die in den Wüsten Chinas und der Mongolei heimisch ist. Die Hauptwirkstoffe von Cistanche sindPhenylethanoidGlykoside, Echinacosid, UndAkteosid, von denen festgestellt wurde, dass sie positive Auswirkungen habenNiereGesundheit.

Unter einer Nierenerkrankung, auch Nierenerkrankung genannt, versteht man eine Erkrankung, bei der die Nieren nicht richtig funktionieren. Dies kann zu einer Ansammlung von Abfallprodukten und Giftstoffen im Körper führen, was zu verschiedenen Symptomen und Komplikationen führen kann. Cistanche kann durch verschiedene Mechanismen bei der Behandlung von Nierenerkrankungen helfen.

Erstens wurde festgestellt, dass Cistanche harntreibende Eigenschaften hat, was bedeutet, dass es die Urinproduktion steigern und dabei helfen kann, Abfallprodukte aus dem Körper auszuscheiden. Dies kann dazu beitragen, die Nieren zu entlasten und die Ansammlung von Giftstoffen zu verhindern. Durch die Förderung der Diurese kann Cistanche auch dazu beitragen, Bluthochdruck zu senken, eine häufige Komplikation einer Nierenerkrankung.

Darüber hinaus hat Cistanche nachweislich eine antioxidative Wirkung. Oxidativer Stress, der durch ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion freier Radikale und der antioxidativen Abwehr des Körpers verursacht wird, spielt eine Schlüsselrolle beim Fortschreiten einer Nierenerkrankung. Sie tragen dazu bei, freie Radikale zu neutralisieren, oxidativen Stress zu reduzieren und so die Nieren vor Schäden zu schützen. Die in Cistanche enthaltenen Phenylethanoidglykoside erwiesen sich als besonders wirksam beim Abfangen freier Radikale und bei der Hemmung der Lipidperoxidation.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche eine entzündungshemmende Wirkung hat. Entzündungen sind ein weiterer Schlüsselfaktor für die Entstehung und das Fortschreiten einer Nierenerkrankung. Die entzündungshemmenden Eigenschaften von Cistanche tragen dazu bei, die Produktion entzündungsfördernder Zytokine zu reduzieren und die Aktivierung zwingender Entzündungswege zu hemmen, wodurch Entzündungen in den Nieren gelindert werden.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Cistanche immunmodulatorische Wirkungen hat. Bei einer Nierenerkrankung kann das Immunsystem fehlreguliert sein, was zu übermäßigen Entzündungen und Gewebeschäden führt. Cistanche hilft bei der Regulierung der Immunantwort, indem es die Produktion und Aktivität von Immunzellen wie T-Zellen und Makrophagen moduliert. Diese Immunregulation trägt dazu bei, Entzündungen zu reduzieren und weiteren Nierenschäden vorzubeugen.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche die Nierenfunktion verbessert, indem es die Regeneration der Nierenschläuche mit Zellen fördert. Nierentubuläre Epithelzellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Filtration und Rückresorption von Abfallprodukten und Elektrolyten. Bei einer Nierenerkrankung können diese Zellen geschädigt werden, was zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führt. Die Fähigkeit von Cistanche, die Regeneration dieser Zellen zu fördern, trägt dazu bei, die ordnungsgemäße Nierenfunktion wiederherzustellen und die allgemeine Nierengesundheit zu verbessern.

Zusätzlich zu diesen direkten Auswirkungen auf die Nieren wurde festgestellt, dass Cistanche positive Auswirkungen auf andere Organe und Systeme im Körper hat. Dieser ganzheitliche Gesundheitsansatz ist besonders wichtig bei Nierenerkrankungen, da die Erkrankung oft mehrere Organe und Systeme betrifft. Es hat sich gezeigt, dass es eine schützende Wirkung auf Leber, Herz und Blutgefäße hat, die häufig von Nierenerkrankungen betroffen sind. Durch die Förderung der Gesundheit dieser Organe trägt Cistanche dazu bei, die allgemeine Nierenfunktion zu verbessern und weiteren Komplikationen vorzubeugen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Cistanche ein traditionelles chinesisches Kräuterheilmittel ist, das seit Jahrhunderten zur Behandlung von Nierenerkrankungen eingesetzt wird. Seine aktiven Bestandteile haben harntreibende, antioxidative, entzündungshemmende, immunmodulatorische und regenerierende Wirkungen, die zur Verbesserung der Nierenfunktion beitragen und die Nieren vor weiteren Schäden schützen. Cistanche hat positive Auswirkungen auf andere Organe und Systeme und ist somit ein ganzheitlicher Ansatz zur Behandlung von Nierenerkrankungen.