Leitartikel: Aktualisierungen zu angeborenen Immunreaktionen bei Lebergesundheit und -erkrankungen

SCHLÜSSELWÖRTER

Angeborene Immunität, Makrophagen, Kupffer-Zellen, angeborene T-Zellen (ILCs), Makrophagen-Scavenger-Rezeptor 1 (MSR1)

Vorteile von Cistanche tubulosa – Erhaltung der Leber

Die Leber, das größte feste Organ des menschlichen Körpers, erhält mehr als 80 % ihrer Blutversorgung aus dem Darm über die Pfortader und fungiert als „Filter“ für Darmbakterienprodukte. Um potenziell toxische Stoffe wirksam und schnell abzuwehren, ohne abnormale systemische Immunantworten hervorzurufen, hat die Leber ein starkes angeborenes Immunsystem entwickelt (1). Makrophagen, die sich beide im Gewebe befinden und als Kupffer-Zellen bezeichnet werden und aus dem Blut infiltrieren, Neutrophile, natürliche Killerzellen (NK) und angeborene T-Zellen (sowohl NKT-Zellen als auch mukosal-assoziierte invariante T-Zellen (MAIT)) bilden die wichtigsten angeborenen Zellen Immunzellpopulationen in der Leber (1, 2). Angeborene Immunzellen sind für die Aufrechterhaltung der Leberhomöostase unverzichtbar, während zunehmende Belege ihre Rolle bei Lebererkrankungen, auch über Infektionskrankheiten hinaus, belegen (3). Insbesondere können sie Entzündungen entweder fördern oder auflösen und die Geweberegeneration oder -fibrose fördern, wobei sie unterschiedliche und widersprüchliche Rollen bei akuter Leberschädigung, akuter oder chronischer Leberschädigung und chronischer Lebererkrankung spielen (4).

Diese Sonderausgabe ist eine Sammlung von 1 Kurzrezension, 2 Rezensionen und 1 Forschungsartikel im Zusammenhang mit angeborenen Immunreaktionen bei akuter Lebererkrankung, akuter chronischer Lebererkrankung und chronischer Lebererkrankung.

Vorteile von Cistanche-Ergänzungsmitteln – wie man das Immunsystem stärkt

Akute Lebererkrankung

Die Deregulierung des Makrophagengleichgewichts ist entscheidend für das Fortschreiten oder die Auflösung einer akuten Leberschädigung. Die am häufigsten vorkommenden Makrophagen in der Leber sind die im Gewebe vorkommenden Makrophagen, sogenannte Kupffer-Zellen, und von Monozyten abgeleitete Makrophagen. In einem kürzlich erschienenen Artikel haben Flores Molina et al. untersuchten die räumliche Verteilung und Rolle dieser beiden Zellpopulationen bei akuten Leberschäden bei Mäusen. Ziel der Forscher war es, Makrophagenreaktionen bei Mäusen nach einer durch CCl4-induzierten akuten Leberschädigung während der frühen nekrotischen/entzündlichen Phase und späteren Reparaturphasen zu charakterisieren. Sie identifizierten zwei Hauptpopulationen von Makrophagen an der Verletzungsstelle, die eine unterschiedliche Kinetik, Verteilung und Morphologie aufwiesen: Monozyten-abgeleitete Makrophagen (MoMFs) nahmen während der nekrotischen/inflammatorischen Phase dramatisch zu, phagozytierten tote Hepatozyten und sezernierten aktiv proinflammatorische Zytokine, was sich auf die Lebersternzellen auswirkte Zellen. Andererseits wurden geweberesidente IBA1+ CLEC4F+ Kupffer-Zellen (KCs) während der Entzündungsphase reduziert, wurden aber in der Reparaturphase als Hauptmakrophagenpopulation wiederhergestellt.

Cistanche tubulosa-Erhaltung der Leber

Akute chronische Lebererkrankung

Akutes chronisches Leberversagen (ACLF), d. h. akute Dekompensation eines Patienten mit Leberzirrhose aufgrund eines intra- oder extrahepatischen Auslösers, ist eine schwere Erkrankung, die oft durch Multiorganversagen und eine hohe kurzfristige Mortalität kompliziert wird. Khanam und Kottilil fassten die Bedeutung der angeborenen Immunität für dieses Phänomen zusammen. Tatsächlich sind angeborene Immunantworten für die Prognose des Patienten von zentraler Bedeutung: Das Ausmaß der angeborenen Immunantwort korreliert mit der Schwere der klinischen Erkrankung, einschließlich des etablierten Child-Turcotte-Pugh-Index, einem Modell für Lebererkrankungen im Endstadium, und des Bewertungsscores für sequentielles Organversagen . Die akute Leberschädigung löst die Aktivierung angeborener Immunzellen aus, die sowohl lokal als auch im Kreislauf proinflammatorische Zytokine und Chemokine absondern, was zur Entwicklung eines systemischen Entzündungsreaktionssyndroms führt. Anschließend findet eine kompensatorische entzündungshemmende Reaktion statt, wodurch die Patienten anfällig für opportunistische Infektionen werden. Neutrophile, Monozyten/Makrophagen, dendritische Zellen, myeloische Suppressorzellen (MDSCs) und natürliche Killerzellen (NK) sind die wichtigsten angeborenen Immunzellen, die an ACLF beteiligt sind. Die Expression der Chemokinrezeptoren CXCR1/CXCR2 ermöglicht die Migration zirkulierender Neutrophiler in die Leber. Eine Hyperaktivierung von Neutrophilen führt zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine sowie reaktiver Sauerstoffspezies und Myeloperoxidase, die die Gewebeschädigung verschlimmern. Blockaden von CXCR1/CXCR2 könnten in dieser hyperinflammatorischen Phase ein therapeutisches Potenzial haben (5). NK-Zellen werden auch in der hyperinflammatorischen Phase von ACLF übermäßig aktiviert und produzieren große Mengen an TNF-a, TRAIL und FasL, was die Hepatozyten-Apoptose fördert. Andererseits kann die anhaltende Aktivierung angeborener Immunzellen zu deren Erschöpfung führen. Eine beeinträchtigte phagozytische Aktivität von Neutrophilen kann aufgrund der Unfähigkeit, Bakterien zu entfernen, zur Entwicklung einer Sepsis führen. Eine anhaltende Leberschädigung bei ACLF verringert auch die Expression von HLA-DR auf Monozyten und reguliert die Expression der MER-Rezeptor-Tyrosinkinase (MERTK) hoch, wodurch ihre proinflammatorischen Reaktionen gehemmt und ihre Fähigkeit, Infektionen zu kontrollieren, eingeschränkt wird (6).

Vorteile von Cistanche Tubulosa

Klicken Sie hier, um die Cistanche Extract Protect Liver-Produkte anzuzeigen

【Fragen Sie nach mehr】 E-Mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Chronische Lebererkrankung

Die Aktivierung von Makrophagen ist auch für das Fortschreiten chronischer Lebererkrankungen von zentraler Bedeutung. Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die häufigste Lebererkrankung und betrifft derzeit weltweit etwa 25 % der Bevölkerung. NAFLD ist in erster Linie durch Fettansammlung im Leberparenchym gekennzeichnet, kann jedoch zu einem schwereren, entzündlichen Stadium fortschreiten, das durch erhöhten oxidativen Stress und Hepatozytenschäden mit/ohne Fibrose gekennzeichnet ist und als nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) bezeichnet wird (7). Makrophagen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von NASH. Eine Übersicht von Sheng et al. Der Fokus lag auf dem Makrophagen-Scavenger-Rezeptor 1 (MSR1), der zur Phagozytose pathogener Mikroorganismen, aber auch von modifizierten Lipoproteinen wie oxidiertem Low-Density-Lipoprotein (ox-LDL) durch Makrophagen beiträgt und in Mausmodellen und bei Patienten mit NASH erhöht ist. In den frühen Stadien der NAFLD fördert ein gestörter Lipidstoffwechsel die Expression von MSR1 in Kupffer-Zellen und gewebeinfiltrierenden Monozyten-abgeleiteten Makrophagen (MoDMs). Die MSR1-vermittelte oxLDL-Aufnahme und der begrenzte Lipidausfluss fördern die Bildung von Schaumzellen durch KCs und/oder MoDMs und eine weitere Lipidansammlung in der Leber (8). Schaumzellen wiederum setzen proinflammatorische Zytokine frei und verschlimmern die Schädigung von Hepatozyten. Daher können Anti-MSR1-blockierende Antikörper, von denen zuvor gezeigt wurde, dass sie die TNF-a-, IL-6- und IL-8-Produktion hemmen (8), ein wertvolles therapeutisches Ziel bei NASH und anderen entzündlichen Erkrankungen darstellen.

Angeborene T-Zellen (ILCs) sind eine Population von Lymphozyten, die in den letzten Jahren aufgrund ihrer einzigartigen kombinierten angeborenen und adaptiven Immuneigenschaften große Aufmerksamkeit erlangt haben. Die am weitesten verbreiteten ILCs sind natürliche Killer-T-Zellen (NKT) und mukosal-assoziierte angeborene T-Zellen (MAIT), die semi-invariante T-Zell-Rezeptoren ohne Antigenspezifität exprimieren (9). Die Leber ist reich an geweberesidenten NKT- und MAIT-Zellen und ihre ausgeprägte Fähigkeit, nicht-peptidische Antigene wie Lipide und mikrobielle Metaboliten zu erkennen, macht sie zu potenziellen Frühsensoren für veränderte Leberfunktionen. Papanastasatou und Verykokakis geben einen Überblick über ihre Maßnahmen während der Entwicklung eines HBV/HCV- oder NAFLD/NASH-bedingten hepatozellulären Karzinoms (HCC). Insbesondere während einer chronischen HBV-Infektion nimmt die Zahl der MAIT-Zellen in der Leber der Patienten ab, während die Zahl der NKT-Zellen zunimmt. Andererseits steigen sowohl die MAIT- als auch die NKT-Zahl in der Leber ab den frühesten Stadien der NAFLD; Dennoch nehmen sie später bei Patienten ab, die ein hepatozelluläres Karzinom entwickeln. Die Beschreibung der molekularen Wechselwirkungen zwischen ILCs und den umgebenden Immunzellen sowie ihrer Kinetik bei verschiedenen Lebererkrankungen wird das Verständnis der hepatischen Immuntoleranz/-erkrankung fördern.

Cistanche tubulosa – verbessert das Immunsystem

Dieses Forschungsthema umfasst eine Sammlung hervorragender Artikel, die ein wertvolles Update zum Beitrag angeborener Immunzellen in der Leberpathophysiologie liefern, die von akuten bis hin zu chronischen Lebererkrankungen reicht. Darüber hinaus bietet es neue Einblicke in die Identifizierung potenzieller therapeutischer Ziele, die zur Entwicklung neuartiger Behandlungsstrategien führen können.

Autorenbeiträge

Alle aufgeführten Autoren haben einen wesentlichen, direkten und intellektuellen Beitrag zum Werk geleistet und es zur Veröffentlichung freigegeben.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Anmerkung des Herausgebers

Alle in diesem Artikel geäußerten Ansprüche stammen ausschließlich von den Autoren und spiegeln nicht notwendigerweise die der ihnen angeschlossenen Organisationen oder die des Herausgebers, der Herausgeber und der Rezensenten wider. Für jedes Produkt, das in diesem Artikel bewertet wird, oder für Ansprüche, die vom Hersteller erhoben werden, wird vom Herausgeber weder eine Garantie übernommen noch unterstützt.

Verweise

1. Gao B, Jeong WI, Tian Z. Leber: Ein Organ mit vorherrschender angeborener Immunität. Hepatology (2008) 47(2):729–36. doi: 10.1002/hep.22034

2. Nati M, Haddad D, Birkenfeld AL, Koch CA, Chavakis T, Chatzigeorgiou A. Die Rolle von Immunzellen bei stoffwechselbedingten Leberentzündungen und der Entwicklung einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH). Rev Endocr Metab Disord (2016) 17(1):29–39. doi: 10.1007/s11154-016-9339-2

3. Vonderlin J, Chavakis T, Sieweke M, Tacke F. Die vielfältigen Rollen von Makrophagen in der NAFLD-Pathogenese. Zellmol Gastroenterol Hepatol (2023). doi: 10.1016/j.jcmgh.2023.03.002

4. Katsarou A, Moustakas II, Pyrina I, Lembessis P, Koutsilieris M, Chatzigeorgiou A. Stoffwechselentzündung als Auslöser von Fibrose bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung. World J Gastroenterol (2020) 26(17):1993–2011. doi: 10.3748/wjg.v26.i17.1993

5. Khanam A, Trehanpati N, Riese P, Rastogi A, Guzman CA, Sarin SK. Die Blockade der Chemokinrezeptoren CXCR1/2 von Neutrophilen hebt Leberschäden bei akutem oder chronischem Leberversagen auf. Front Immunol (2017) 8:464. doi: 10.3389/fimmu.2017.00464

6. Bernsmeier C, Pop OT, Singanayagam A, Triantafyllou E, Patel VC, Weston CJ, et al. Patienten mit akutem oder chronischem Leberversagen weisen eine erhöhte Anzahl regulatorischer Immunzellen auf, die die Rezeptortyrosinkinase MERTK exprimieren. Gastroenterology (2015) 148(3):603–615 e14. doi: 10.1053/j.gastro.2014.11.045

7. Legaki AI, Moustakas II, Sikorska M, Papadopoulos G, Velliou RI, Chatzigeorgiou A. Hepatozyten-Mitochondriendynamik und Bioenergetik bei durch Fettleibigkeit bedingter nichtalkoholischer Fettlebererkrankung. Curr Obes Rep (2022) 11(3):126–43. doi: 10.1007/s13679-022-00473-1

8. Govaere O, Petersen SK, Martinez-Lopez N, Wouters J, Van Haele M, Mancina RM, et al. Der Makrophagen-Scavenger-Rezeptor 1 vermittelt eine lipidinduzierte Entzündung bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung. J Hepatol (2022) 76(5):1001–12. doi: 10.1016/ j.jhep.2021.12.012

9. Verykokakis M, Kee BL. Transkriptionelle und epigenetische Regulation der Entwicklung angeborener T-Lymphozyten. Curr Opin Immunol (2018) 51:39–45. doi: 10.1016/ j.coi.2018.01.006