SCHLÜSSELWÖRTER

COVID-19, atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS), Komplementsystem, Faktor H (FH), Faktor H-verwandtes Protein (FHR), Nierenschädigung, extrazelluläre Matrix (ECM), C3-Glomerulopathie

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Das Komplementsystem ist ein alter Arm des Immunsystems. Als solches ist es an verschiedenen physiologischen Prozessen beteiligt, darunter dem Schutz vor pathogenen Mikroben und Tumorzellen, der Entsorgung von Abfallstoffen wie toten Zellen und Zelltrümmern und der Entfernung von Immunkomplexen. Darüber hinaus wurden mehrere andere „nicht-kanonische“ Komplementfunktionen erkannt, darunter Rollen bei der Aktivierung verschiedener Zellen, Entwicklungsprozessen und synaptischer Beschneidung. Die Komplementaktivierung kann für den Host schädlich sein, wenn sie unkontrolliert erfolgt. Daher kann eine Störung des feinen Gleichgewichts zwischen seiner Aktivierung und Hemmung zu verschiedenen Pathologien führen. Die Niere ist eines der Organe, die an mehreren komplementvermittelten Erkrankungen beteiligt sind. Dieses Forschungsthema umfasst 13 Artikel, die verschiedene Aspekte der Rolle des Komplementsystems bei Nierenerkrankungen behandeln.

Rolle des Komplementsystems beim atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom

Das atypische hämolytisch-urämische Syndrom (aHUS) ist eine thrombotische Mikroangiopathie (TMA) mit Komplementanomalien als prädisponierenden Faktoren. Pollack et al. berichten über eine neuartige homozygote Mutation in der zentralen Komplementkomponente C3, eine Deletion von vier Aminosäuren in der TED-Domäne des Moleküls. Beim Indexpatienten wurden sehr niedrige C3-Spiegel festgestellt, was auf einen Komplementverbrauch aufgrund einer Überaktivierung hindeutet. Dies wird durch molekulare Modellierungen gestützt, die zeigten, dass die Deletion die Schnittstelle zwischen C3b und Faktor H (FH) beeinflusst, einem entscheidenden Regulator der Komplementaktivierung. Zusätzlich zu C3-Mutanten können Faktor B (FB)-Varianten zu einer Überaktivierung des Komplements führen. Aradottir et al. untersuchten drei FB-Missense-Varianten, zwei identifizierten sie bei aHUS-Patienten und eine bei einem Patienten mit membranoproliferativer Glomerulonephritis. Einer der FB-Mutanten, D371G, erwies sich als Gain-of-Function-Variante und zeigte eine erhöhte Bindung an C3b, was in Tests mit Wirtszellen zu einer verstärkten Bildung von C3-Konvertase-Enzymen und damit zu einer übermäßigen Komplementaktivierung führte. Wichtig ist, dass die Autoren zeigten, dass durch die Anwendung von Danicopan, einem Inhibitor von Faktor D, das Enzym, das FB spaltet, wenn es an C3b gebunden ist und so die C3bBb-Konvertase erzeugt, die FB-Spaltung und die Komplementüberaktivierung auch im Falle des Funktionsgewinns wirksam blockiert FB-Mutant.

Der Faktor I ist das Schlüsselenzym, das C3b in Gegenwart von Cofaktoren spaltet und damit inaktiviert. Saleem et al. berichten über einen Patienten mit membranöser Nephropathie, der sich einer Nierentransplantation unterzogen hatte und nach der Transplantation ein aHUS entwickelte. Die genetische Analyse des Patienten ergab die I357M-Mutation im Faktor I bei Heterozygotie. Während die Faktor-I-Antigenspiegel beim Patienten normal waren, zeigte diese Variante eine verringerte Expression in 293T-Zellen und, was noch wichtiger ist, eine verringerte Aktivität in Gegenwart des löslichen Regulators FH als Cofaktor, während seine Aktivität in Gegenwart des Komplementrezeptors Typ 1 und Membran-Cofaktor-Protein (dh membrangebundene Cofaktoren) war nicht betroffen. Diese Daten identifizieren die I357M-Faktor-I-Variante als Risikofaktor für die Entwicklung von aHUS nach der Transplantation.

FH ist der Hauptinhibitor des alternativen Komplementwegs (AP) in Körperflüssigkeiten und erkennt und bindet über Sialinsäure und Glykosaminoglykane an Wirtszellen und hemmt auch den AP auf diesen Oberflächen. Fünf FH-verwandte Proteine ​​entstanden durch Genduplikationen aus dem FH-kodierenden CFH-Gen, nämlich FHR-1 zu FHR- 5, das von fünf CFHR-Genen kodiert wird. In den FHRs sind die Domänen, die für die komplementregulierende Aktivität von FH verantwortlich sind, nicht konserviert und können mit FH um die Bindung an bestimmte Liganden und Oberflächen konkurrieren. Aufgrund ihrer hochgradig homologen Sequenzen ist die Genomregion, die die CFH- und CFHR-Gene in unmittelbarer Nähe enthält, anfällig für Umlagerungen, Deletionen und Duplikationen von Exons oder ganzen Genen. Solche Umlagerungen und Einzelnukleotid-Polymorphismen beeinflussen das Risiko mehrerer Krankheiten, darunter das von aHUS und C3-Glomerulopathie (C3G). Piras et al. beschreiben eine detaillierte Analyse dieses Genclusters in einer großen Kohorte von Patienten und identifizierten verschiedene Hybridgene, darunter bisher nicht gemeldete, Duplikationen ganzer Gene oder interne Duplikationen bei CFH. Sie fanden heraus, dass solche Veränderungen beim primären aHUS relativ häufig sind, während sie bei sekundären aHUS-Formen selten auftreten. Diese Arbeit beleuchtet den Zusammenhang genomischer Umlagerungen im CFH-CFHR-Gencluster mit aHUS und die Komplexität dieser genetischen Faktoren, die oft schwer zu identifizieren sind.

Rolle des Komplementsystems bei anderen Nierenerkrankungen

Yoshida und Nishi diskutierten in ihrem Kurzbericht die Beteiligung des Komplementsystems an TMA, einem pathologischen Zustand, der durch die Bildung mikrovaskulärer Thromben verursacht wird und zu Thrombozytopenie, mikroangiopathischer hämolytischer Anämie und Organschäden führt. Eine glomeruläre Kapillarthrombose der Niere wird durch Komplementfehlregulation oder Komplementüberaktivierung vermittelt. Das Verständnis der Wechselwirkung dieser Gefäßkomponenten wird für die Entwicklung therapeutischer Strategien von grundlegender Bedeutung sein.

Die Komplementaktivierung trägt zur Pathogenese der akuten Nierenschädigung (AKI) bei Transplantationspatienten bei. AKI zeichnet sich durch einen schnellen Verlust der Nierenfunktion aus und ist immer noch mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden. Zu den häufigsten Ursachen für AKI gehören renale Ischämie-Reperfusionsschäden, Sepsis und exogene Nephrotoxine wie Medikamente. AKI prädisponiert für die zukünftige Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) und anschließend für eine chronische Nierenerkrankung im Endstadium. Derzeit fehlt eine spezifische Behandlung, um das Fortschreiten der CKD aufzuhalten oder abzuschwächen. Franzin et al. überprüfte aktuelle Erkenntnisse zur Rolle des Komplements beim Übergang von AKI zu CKD. Sie befassen sich auch damit, wie und wann Komplementinhibitoren eingesetzt werden könnten, um das Fortschreiten von AKI und CKD zu verhindern und die Transplantatfunktion zu verbessern.

Nierenschäden und Infektionen

Die Niere ist das am zweithäufigsten von COVID betroffene Organ-19.

Pfifister et al. analysierten Nierenbiopsien mit akutem Nierenversagen auf die Komplementfaktoren C1q, MASP-2, C3c, C3d, C4d und C5b-9. Der klassische Weg und die C3-Spaltungsprodukte wurden stark nachgewiesen. Der Membranangriffskomplex C5b-9 wurde auch in peritubulären Kapillaren, Nierenarteriolen und tubulären Basalmembranen abgelagert gefunden. Sie kamen zu dem Schluss, dass die spezifische Komplementhemmung eine vielversprechende Therapiestrategie bei COVID{10}}-Patienten sein könnte.

Bouwmeester et al. beschrieb den Zusammenhang zwischen den mRNA-basierten COVID-Impfstoffen von Pfifizer/BioNTech (BNT162b2) und den adenoviralen COVID-Impfstoffen von AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19) und aHUS in der niederländischen Bevölkerung. Sie identifizierten die COVID-19-Impfung als potenziellen Auslöser für den Ausbruch oder Rückfall von aHUS bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die nicht mit C5-Hemmung behandelt wurden. Daher sollte aHUS in die Differentialdiagnose von Patienten mit impfinduzierter Thrombozytopenie einbezogen werden, insbesondere wenn gleichzeitig eine mechanische hämolytische Anämie und eine schwere akute Nierenschädigung auftreten, jedoch keine schwerwiegenden neurologischen Komplikationen vorliegen.

Van Beek et al. zeigten, dass Nierenversagen mit der Abnahme von FH im Plasma als Folge der Schwere der Meningokokken-Erkrankung verbunden war. In ihrer Studie wurden die Serumspiegel von FH und allen FHRs bei einer Kohorte von Patienten mit pädiatrischer Meningokokkenerkrankung im akuten Krankheitsstadium anhand der Serogruppe, Diagnose und Schweregradparameter von Neisseria meningitides gemessen und diese mit den Werten während der Rekonvaleszenz bei überlebenden Patienten verglichen . Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Plasmakonzentrationen aller Proteine ​​der FH-Familie während der akuten Phase der Meningokokken-Erkrankung stark verringert waren. Allerdings waren überwiegend niedrige FH-Plasmakonzentrationen mit der Schwere einer Meningokokken-Erkrankung und Nierenversagen verbunden.

Rolle der extrazellulären Matrix und Heparansulfat-Proteoglykane bei der Regulierung der Komplementaktivierung

Komponenten der extrazellulären Matrix (ECM) können bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten die lokale Komplementaktivierung und Entzündung fördern. Die Bindung löslicher Komplementinhibitoren an die ECM, wie z. B. Faktor H (FH), ist wichtig, um eine übermäßige Komplementaktivierung lokal zu verhindern. Eine pathologische Komplementaktivierung an der glomerulären Basalmembran ist an Nierenerkrankungen beteiligt.

Papp et al. zeigten, dass die FH-verwandten Proteine ​​FHR-1 und FHR-5 mit der ECM interagieren und die regulatorische Aktivität von FH reduzieren und die Komplementaktivierung verbessern können. Sie zeigten, dass FHR-1 und FHR-5 wie FH an ECM-Elemente binden und dass beide FHRs die Bindung von FH kompetitiv begrenzen und so die Komplementregulierung verringern. Durch diese Aktivität können FHRs die pathogenen und entzündlichen Zustände bei Nieren-, Augen- und Gelenkerkrankungen beeinflussen.

Eine weitere Studie von Loeven et al. zeigten, dass das relative Gleichgewicht von FH und FHR-1/FHR-5 in der glomerulären Glykokalyx durch HS-vermittelte Ligandenselektivität beeinflusst wird, die die Komplement-AP-Regulation in diesem Milieu verändert. Diese Ergebnisse bieten neue Einblicke in die Pathogenese von C3G und legen nahe, dass Gentests an C3G-Kohorten Patienten identifizieren können, die Mutationen in HS-Proteoglykan-Produktionsgenen aufweisen, die zu einem „permissiven“ Milieu führen, das die FHR-Bindung gegenüber der FH-Bindung fördert. Dieses Ungleichgewicht wiederum fördert die Komplementdysregulation entweder direkt oder indirekt durch zusätzliche auslösende Ereignisse. Diese Ergebnisse deuten auch auf eine mögliche C3G-Therapie hin, bei der FHR-1 und FHR-5 durch kurze 2-O-desulfatierte Heparinoligosaccharide abgefangen werden, wodurch sich ihre Affinität zur glomerulären Glykokalyx ändert.

Neue experimentelle Modelle zur Diagnose und Behandlung von Nierenerkrankungen

Die zugrunde liegende Ursache von C3G ist eine Überaktivierung des Komplement-AP in der flüssigen Phase und auf der Oberfläche der glomerulären endothelialen Glykomatrix. Pisarenka et al. entwickelte ein In-vitro-Modell der AP-Aktivierung und -Regulation auf einer Glykomatrixoberfläche unter Verwendung eines extrazellulären Matrixersatzes (MaxGel) für die Rekonstitution der AP-C3-Konvertase. Dieses ECM-basierte C3G-Modell bietet eine reproduzierbare Methode zur Bewertung der variablen Aktivität des Komplementsystems im Zusammenhang mit Krankheiten.

Gaykema et al. zeigten, dass CD55-überexprimierende humane induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) und deren abgeleitete Nierenorganoide in vitro weniger anfällig für die Komplementaktivierung sind, was den Einsatz von CD55-Genmanipulation zur Verbesserung der Transplantationsergebnisse allogener iPSC-abgeleiteter Gewebe belegt.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend beleuchtet dieses Forschungsthema neue Aspekte der Beteiligung des Komplementsystems bei Nierenerkrankungen, einschließlich der funktionellen Charakterisierung krankheitsassoziierter Mutationen, Mechanismen der Aktivierung und Regulation sowie des Zusammenhangs mit Infektionen. Darüber hinaus werden neue experimentelle Modelle zur Verbesserung der Diagnostik und Forschung vorgestellt und das Potenzial der Komplementhemmung zur Vorbeugung oder Linderung von Nierenschäden diskutiert.

Autorenbeiträge

Beide Autoren haben einen wesentlichen, direkten und intellektuellen Beitrag zum Werk geleistet und es zur Veröffentlichung freigegeben.

Finanzierung

MJ wird von der Kidneeds Foundation (Iowa, USA), dem Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union im Rahmen der Fördervereinbarung Nr. 899163 (SciFiMed), dem Nationalen Forschungs-, Entwicklungs- und Innovationsfonds Ungarns (Fördernummer {{2}) unterstützt. }.1.6-JÖVŐ -2021-00010 und Fördernr. RRF-2.3.1- 21-2022-00015 im Rahmen des Nationalen Pharmakologischen Forschungs- und Entwicklungslabors „PharmaLab“), und das Eötvös Loránd Research Network und die Ungarische Akademie der Wissenschaften (Fördernummer 0106307).

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Anmerkung des Herausgebers

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