Wirkung der Nierenfunktion und Dialyse auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Roxadustat, einem oralen Hypoxie-induzierbaren Faktor-Prolylhydroxylase-Inhibitor
Mar 21, 2022
Dorien Groenendaal‑van de Meent1
Abstrakt
Hintergrund und ZieleRoxadustat ist ein oral aktiver Hypoxie-induzierbarer Faktor Prolylhydroxylase-Inhibitor für chronische AnämieNiereErkrankung. Die Pharmakokinetik, das metabolische Profil und die Pharmakodynamik von Roxadustat wurden bei Probanden mit unterschiedlicher Nierenfunktion untersucht.
MethodenIn diese offene Phase-1-Studie wurden Probanden mit normaler und schwerer Beeinträchtigung aufgenommenNiereFunktion und terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) bei kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) oder automatisierter Peritonealdialyse (APD) oder Hämodialyse/Hämodiafiltration (HD/HDF). Alle Probanden erhielten eine orale Einzeldosis von 100- mg Roxadustat. Innerhalb eines Einzelsequenzdesigns mit zwei Behandlungsperioden (P1/P2) erhielten Patienten mit ESRD auf HD/HDF Roxadustat 2 Stunden nach (P1) und 2 Stunden vor (P2) einer Dialysesitzung. Für Roxadustat wurden die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von der Verabreichung bis unendlich (AUCinf), die maximale Konzentration (Cmax) und die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) bewertet; AUC und Cmax wurden für Erythropoietin bestimmt.
ErgebnisseVierunddreißig Probanden wurden aufgenommen und erhielten Roxadustat (normalNiereFunktion, n=12; stark eingeschränkte Nierenfunktion, n=9; ESRD auf CAPD/APD, n=1; ESRD auf HD/HDF, n=12). Das geometrische Mittelwertverhältnis der kleinsten Quadrate von AUCinf betrug 223 Prozent bzw. 195 Prozent bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und ESRD unter HD/HDF im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion; Cmax und t1/2 waren vergleichbar. Das pharmakokinetische Profil von Roxadustat wurde durch HD/HDF nicht beeinflusst. AUCinf und t1/2 für die Metaboliten von Roxadustat waren bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht. Die AUC und Cmax von Erythropoetin stiegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Funktion anNiereFunktion oder ESRD auf HD/HDF. Roxadustat wurde gut vertragen.
SchlussfolgerungenNiereFunktionsbeeinträchtigung erhöhte die AUC von Roxadustat und seinen Metaboliten. Das Cmaxund T1/2von Roxadustat waren zwischen den Gruppen vergleichbar. Roxadustat und seine Metaboliten wurden nicht durch HD/HDF eliminiert.
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1. Einleitung
Anämie ist eine häufige Komplikation bei Patienten mit chronischerNiereKrankheit (CNE). Die Pathophysiologie der CKD-Anämie hat mehrere Ätiologien, einschließlich der Dysregulation der Sauerstoffwahrnehmung durch das Nierengewebe, die zu einer verminderten Synthese von Erythropoetin, funktionellem Eisenmangel und Entzündungen führt. CKD-Anämie ist mit einem erhöhten Risiko für Mortalität, Morbidität und Krankenhauseinweisung verbunden [1, 2]. Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe (ESAs) werden üblicherweise zur Behandlung von Anämie bei CKD verwendet; Allerdings wurden hohe ESA-Dosen, die zur Erreichung höherer Hämoglobin (Hb)-Zielwerte verabreicht wurden, mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko in Verbindung gebracht [3]. Die mit der ESA-Behandlung verbundenen Sicherheitsbedenken haben weltweit zu einer Verringerung ihrer Verwendung und Dosierung geführt.
Darüber hinaus sprechen etwa 10 Prozent der CKD-Patienten mit Anämie nicht ausreichend auf ESAs an und benötigen hohe ESA-Dosen, um den Ziel-Hb zu erreichen [4].
Hypoxie-induzierbarer Faktor Prolylhydroxylase-Inhibitoren (HIF-PHIs) sind eine Klasse von Arzneimitteln in der klinischen Entwicklung zur Behandlung von CKD-Anämie. HIF-PHIs erhöhen die Hb-Spiegel, indem sie die natürliche Reaktion des Körpers auf Hypoxie unabhängig vom zellulären Sauerstoffspiegel aktivieren [5]. Roxadustat ist ein oral verabreichtes HIF-PHI, das Sicherheit und Wirksamkeit in Phase-3-Studien gezeigt hat [6–8] und kürzlich in China für die Behandlung von Anämie bei dialysepflichtigen und nicht-dialysepflichtigen CKD-Patienten sowie in Japan zugelassen wurde zur Behandlung von Anämie bei dialysepflichtigen CKD-Patienten. Roxadustat wird derzeit international sowohl bei dialysepflichtigen als auch bei nicht-dialysepflichtigen Patienten untersucht.
Roxadustat ist eine lipophile Säure, die hauptsächlich durch Phase-I-Oxidation (Cytochrom P450 2C8) und Phase-II-Konjugation (Glucuronidierung über Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen [UGT1A9]) metabolisiert wird. Roxadustat wird aktiv in die Leber transportiert und dort ausgeschiedenNiere. Darüber hinaus ist Roxadustat in hohem Maße (99 Prozent) an Proteine im menschlichen Plasma gebunden, hauptsächlich Albumin [9].
Bei Patienten mit BeeinträchtigungNiereFunktion, hepatischer Metabolismus und Transport können aufgrund der Enzymhemmung durch die Akkumulation von urämischen Toxinen und Verringerung der Expression von Transportproteinen und Enzymen reduziert werden. Die Kombination von sowohl Nieren- als auch Leberfunktionsstörung kann zu einer veränderten Pharmakokinetik und Clearance von Arzneimitteln beitragen, die zur Behandlung von CKD verwendet werden [10–12]. Da Roxadustat bei nicht-dialysepflichtigen oder dialysepflichtigen CKD-Patienten mit unterschiedlicher Nierenfunktion angewendet wird, ist es wichtig, dass die Pharmakokinetik von Roxadustat und seiner zirkulierenden Metaboliten gut charakterisiert ist. Diese Phase-1-Studie wurde durchgeführt, um die Pharmakokinetik, das Stoffwechselprofil, die Pharmakodynamik sowie die Sicherheit und Verträglichkeit einer Einzeldosis von 100- mg Roxadustat bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) zu untersuchen bei Personen mit normaler Nierenfunktion.
2 Methoden
2.1 Studienendpunkte
Zu den primären Endpunkten gehörte die Bewertung (1) der Pharmakokinetik von Roxadustat und seiner zirkulierenden Metaboliten (O-Glucuronid-, O-Glucosid- und Sulfat von Hydroxy-Roxadustat) im Plasma und Urin von Probanden mit normalem VerlaufNiereFunktion, stark eingeschränkter Nierenfunktion, ESRD bei kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) oder automatisierter Peritonealdialyse (APD) und ESRD bei Hämodialyse (HD) oder Hämodiafiltration (HDF); und (2) die Wirkung der Dialyse auf die Pharmakokinetik von Roxadustat und seinen Metaboliten bei Patienten mit ESRD auf HD/HDF. Die sekundären Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakodynamik (bewertet durch Messung von Erythropoietin) sowie die Sicherheit und Verträglichkeit von Roxadustat. Darüber hinaus wurde ein Vergleich der Pharmakokinetik von Roxadustat und seiner zirkulierenden Metaboliten zwischen Probanden mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder ESRD unter HD/HDF und Probanden mit normaler Nierenfunktion durchgeführt.
2.2 Studiendesign
Dies war eine offene Phase-1-Studie, die zwischen Dezember 2016 und Dezember 2017 in einer klinischen Einheit in Deutschland und einer im Vereinigten Königreich durchgeführt wurde (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02965040; EudraCT-Nummer: 2015-002565- 28). Für Themen mit normalNiereFunktion stark beeinträchtigtNiereFunktion oder Patienten mit ESRD unter CAPD oder APD, umfasste die Studie eine Screening-Periode zwischen den Tagen – 30 und – 3, gefolgt von einer Klinikeinweisung am Tag – 2 und einer Behandlung mit einer Einzeldosis von 100- mg oralem Roxadustat Tag 1. Beurteilungen der Pharmakokinetik von Roxadustat und seiner zirkulierenden Metaboliten (O-Glucuronid-, O-Glucosid- und Sulfat von Hydroxy-Roxadustat) wurden bei allen Probanden im Plasma (Tage 1–6) und im Urin (Tage 1– 4). Ein Studienabschlussbesuch (ESV) fand 5–9 Tage nach der letzten Bewertung oder dem vorzeitigen Abbruch statt (Abb. 1a). Bei Patienten mit ESRD auf HD/HDF wurde ein Zwei-Behandlungszeitraum und das Einzelsequenz-Design verwendet, um die Wirkung der Dialyse auf die Pharmakokinetik von Roxadustat zu bewerten. Die Studie umfasste eine Screening-Periode (Tag – 30 bis Tag – 3), Behandlungsphase 1 (P1, Tag – 2 bis Tag 6), eine Auswaschphase (1–3 Wochen), Behandlungsphase 2 (P2, Tag – 1 bis Tag 6) und ein ESV 5–9 Tage nach der letzten Beurteilung von P2 oder vorzeitigem Entzug. Während der Behandlung P1 wurden die Probanden am Tag der ersten Dialysesitzung der Woche (Tag – 2) in die Klinik aufgenommen, und eine einzelne Verabreichung von oralem Roxadustat 100 mg erfolgte 2 Stunden nach Abschluss einer 4--stündigen Dialysesitzung am Tag 1. Während der Behandlung P2 wurden die Probanden am Tag vor der zweiten Dialysesitzung der Woche (Tag – 1) in die Klinik aufgenommen, und eine einzelne Verabreichung von oralem Roxadustat 100 mg erfolgte 2 Stunden vor Beginn einer {{ 46}}-stündige Dialysesitzung an Tag 1. Allen Patienten wurde etwa 3 Stunden vor der Verabreichung von Roxadustat eine Mahlzeit verabreicht, danach durften vor der Verabreichung weder Nahrung noch Wasser eingenommen werden. Nach der Verabreichung mussten die Patienten für mehr als oder gleich 2 h auf Nahrungs- und Wasseraufnahme verzichten. Eine Roxadustat-Dosis von 100- mg wurde ausgewählt, da sie auf der Grundlage von Erkenntnissen aus früheren Studien [13–15] eine potenzielle Erhöhung der Exposition ohne Sicherheitsbedenken zuließ. Darüber hinaus wurde diese Dosis für die Bewertung der Konzentrationen von Roxadustat und seinen Metaboliten als ausreichend erachtet. Beurteilungen der Pharmakokinetik von Roxadustat und seinen Metaboliten wurden im Plasma (Tage 1–6) und im Urin (Tage 1–4) während jeder Behandlungsperiode durchgeführt (Abb. 1). Die Plasmaproteinbindung von Roxadustat wurde an Tag 1 bestimmt.
2.3 Studienpopulation
Die Probanden waren zwischen 18 und 75 Jahre alt (mit Ausnahme von Probanden mit normalerNiereFunktion, Alter 40–75 Jahre) mit einem Körpergewicht von 45–160 kg. Patienten mit normaler Nierenfunktion hatten vor der Dosis eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von größer oder gleich 90 ml/min/1,73 m2. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion waren nicht dialysepflichtig und hatten eine eGFR vor der Dosis<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">NiereFunktion oder ESRD, die zuvor mit kurz wirksamen ESAs behandelt wurden, müssen die Behandlung mindestens 14 Tage vor der Aufnahme abgebrochen haben.
Themen mit normalNiereFunktionsalter größer als oder gleich 40 und < 65 Jahren wurden ausgeschlossen, wenn sie einen mittleren Puls < 45 oder > 90 bpm, einen mittleren systolischen Blutdruck (SBP) hatten<90 mmhg="" and="">140 mmHg und mittlerer diastolischer Blutwert (DBP) < 50="" mmhg="" und=""> 90 mmHg am Tag − 2; wohingegen Personen mit normaler Nierenfunktion im Alter von über oder gleich 65 und unter oder gleich 75 Jahren ausgeschlossen wurden, wenn sie einen mittleren Puls hatten<45 or="">90 bpm, mittlere SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg und mittlere DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg am Tag − 2. Probanden mit starker BeeinträchtigungNiereFunktion oder ESRD wurden ausgeschlossen, wenn sie einen mittleren Puls hatten<45 or="">90 bpm; bedeutet SBP<90 mmhg="" and="">160 mm Hg; bedeutet DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 g pro Tag oder nichtsteroidale Antirheumatika. Ausschlusskriterium war für alle Probanden die Einnahme von nicht unbedingt notwendigen verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor Klinikeinweisung.
Diese Studie wurde in Übereinstimmung mit den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki, der Guten Klinischen Praxis, den Richtlinien des International Council on Harmonization und den geltenden Gesetzen und Vorschriften durchgeführt. Das Protokoll der klinischen Studie wurde von einer unabhängigen Ethikkommission überprüft und genehmigt, und alle Probanden unterzeichneten eine schriftliche Einverständniserklärung.
2.4 Studienbewertungen
Es wurden serielle Blutproben entnommen, um die Konzentrationen von Roxadustat und seinen Metaboliten von vor der Einnahme bis 120 Stunden nach der Einnahme über eine peripher platzierte IV-Kanüle oder durch direkte Venenpunktion in einer Unterarmvene zu messen. Blut wurde in 4- ml-Röhrchen mit Natriumheparin entnommen. Bei Probanden mit ESRD auf HD/HDF wurden auch Blutproben von den arteriellen und venösen Zugängen vom Beginn bis zum Ende der Dialyse während P2 entnommen. Die pharmakokinetischen Bewertungen von Roxadustat im Plasma umfassten die maximale Konzentration (Cmax), die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Dosierung, extrapoliert bis unendlich (AUCinf), die scheinbare systemische Gesamtclearance (CL/F), einen Bruchteil der Muttersubstanz oder systemisch ungebunden verfügbarer Metabolit (fu), Zeit bis zur Cmax (Tmax), terminale Eliminationshalbwertszeit (t½), effektive Halbwertszeit basierend auf einem Dosierungsintervall von 48 h (effektive t1/2) und scheinbares Verteilungsvolumen (Vz /F). Pharmakokinetische Bewertungen für die Metaboliten von Roxadustat waren Cmax, AUCinf, tmax, t½ und Metabolit-zu-Mutter-Verhältnis (MPR). Urinbeurteilungen von Roxadustat und seinen Metaboliten wurden nur durchgeführt, wenn Urinproben verfügbar waren, und umfassten die renale Clearance (CLR) und die kumulative Menge des im Urin ausgeschiedenen Arzneimittels vom Zeitpunkt der Verabreichung bis zum Zeitpunkt unendlich (Aeinf). Aus ungebundenen Konzentrationen abgeleitete Parameter wurden in Plasma und Urin durch fu berechnet. Urinproben wurden von der Prädosis bis 72 h nach der Dosis gesammelt. Dialysierflüssigkeitsproben wurden von Probanden mit ESRD unter CAPD/APD nach jedem Dialysezyklus bis 24 h nach der Einnahme und von Probanden mit ESRD unter HD/HDF vom Beginn bis zum Ende der Dialyse entnommen. Dialysatproben wurden verwendet, um die Dialyse-Clearance (CLD) für Roxadustat und seine Metaboliten und den durch Dialyse ausgeschiedenen Dosisanteil (PD) für Roxadustat zu berechnen. Die Zeitpunkte für Blut-, Urin- und Dialysatproben sind in den ergänzenden Methoden angegeben. Die Konzentrationen von Roxadustat und seinen Metaboliten in Plasma und Urin wurden mit Flüssigchromatographie in Verbindung mit Tandem-Massenspektrometrie mit Methoden gemessen, die zuvor gemäß den Leitlinien zur Validierung bioanalytischer Methoden der Europäischen Arzneimittelagentur (21. Juli 2011) [16] validiert wurden. Für Roxadustat und seine Metaboliten wurden verschiedene Analysemethoden verwendet, die alle auf einer Festphasenextraktion aus der biologischen Matrix, gefolgt von einer Trennung auf einer Umkehrphasen-C18-Chromatographiesäule und Tandem-Massenspektrometrie-Detektion auf einem 4000 QTrap-Massenspektrometer unter Verwendung positiver Turboionen basierten Sprühionisation. Für jede Verbindung wurde eine entsprechende stabile Isotopenmarkierung als interner Standard verwendet.
Pharmakokinetische Parameter wurden mit Phoenix® 6.2 (oder höher) (Certara US, Inc., Princeton, NJ, USA) berechnet.
Die Pharmakodynamik von Roxadustat wurde durch Messen der Erythropoietinspiegel von der Prädosis bis zum 6. Tag jedes Behandlungsabschnitts (Prädosis bis 120 h nach der Dosis) bestimmt. Zu den pharmakodynamischen Parametern gehörten der zu Studienbeginn korrigierte maximale beobachtete Effekt (Emax), die Fläche unter der effektiven Kurve bis zur letzten quantifizierbaren Probe, zu Studienbeginn korrigiert (AUCE, last), und die Zeit des maximalen Erythropoietin-Effekts, zu Studienbeginn korrigiert (tmax, EPO). Die Sicherheit wurde während der gesamten Studie bewertet, indem unerwünschte Ereignisse (AEs), Vitalfunktionen, klinische Labortests, routinemäßige 12-Ableitungs-Elektrokardiogramme und 24-h kontinuierliche Herzfrequenzmessungen überwacht wurden. Ein UE war ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Probanden, dem ein Studienmedikament verabreicht wurde, oder bei Patienten, die sich Studienverfahren unterzogen hatten, und das nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung stand. Ein UE wurde vom Prüfarzt als „ernsthaft“ eingestuft, wenn es lebensbedrohlich war oder zum Tod, zur Unfähigkeit, normale Lebensfunktionen auszuführen, zu angeborenen Anomalien oder Geburtsfehlern, Krankenhausaufenthalten oder anderen medizinisch wichtigen Ereignissen führte.
2.5 Statistische Analyse
Demografische/Baseline-Merkmale sowie pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter wurden anhand deskriptiver Statistiken zusammengefasst. Das pharmakokinetische Analyse-Set (PKAS) umfasste Probanden, die mindestens eine Dosis Roxadustat erhalten hatten und über Plasmakonzentrationen verfügten, um mehr als oder gleich 1 pharmakokinetischen Parameter zu bestimmen. Das pharmakodynamische Analyseset (PDAS) umfasste alle Probanden im Sicherheitsanalyseset (SAF), die mindestens eine Dosis Roxadustat erhielten und über verfügbare Plasmakonzentrationen zur Bestimmung von größer oder gleich 1 pharmakodynamischen Parameter verfügten. Die SAF umfasste alle eingeschlossenen Probanden, die mehr als oder gleich 1 Dosis Roxadustat erhielten. Ein lineares Regressionsmodell wurde verwendet, um die Beziehung zwischen geschätzt zu bewertenNiereFunktion (eGFR) und die Pharmakokinetik von Roxadustat (CL/F, CLR) oder die Pharmakokinetik seiner zirkulierenden Metaboliten (CLR). Um die Wirkung der Dialyse auf die Pharmakokinetik von Roxadustat und seinen Metaboliten bei Patienten mit ESRD auf HD/HDF zu beurteilen, wurden die natürliche logarithmisch transformierte Cmax und AUCinf unter Verwendung eines Mixed-Effects-Varianzanalysemodells (ANOVA) mit Behandlungszeitraum als a analysiert fester Effekt und Motiv als Zufallseffekt. Um die Wirkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Roxadustat zu beurteilen, wurden die natürlich logarithmisch transformierten Cmax und AUCinf unter Verwendung eines Analyse-der-Kovarianz-Modells (ANCOVA) analysiertNiereFunktion als fester Effekt und Alter, Geschlecht und Gewicht als Kovariaten. Die Zielpopulation für diese Studie lieferte eine angemessene Genauigkeit des 95-Prozent-KI für die Regressionssteigung in einer einfachen linearen Regressionsmodellierung der abhängigen Variablen CL/F und der unabhängigen Variablen eGFR. Unter der Annahme einer Standardabweichung (SD) von 0,88 bzw. 39,62 für Residuen und eGFR würde eine Stichprobengröße von 48 Probanden eine Halbwertsbreite von 0,0062 für das 95-Prozent-KI von liefern die Regressionssteigung.
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3. Ergebnisse
3.1 Subjektverfügung
Von 73 gescreenten Probanden wurden 34 (46,6 Prozent) in die Studie aufgenommen und erhielten Roxadustat (normalNiereFunktion, n=12; Stark beeinträchtigtNiereFunktion, n=9; ESRD auf CAPD, n=1; ESRD auf HD/HDF, n=12). Alle Probanden wurden in die SAF, PKAS und PDAS aufgenommen. Demografische Merkmale und Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 1 angegeben.
3.2 Plasma-Pharmakokinetik von Roxadustat
Das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil für Roxadustat zeigte eine langsamere Resorption und anfängliche Verteilungs-/Eliminationsphase bei Patienten mitNiereBeeinträchtigung als bei denen mit normaler Funktion. Bei Patienten mit ESRD unter HD/HDF gab es keinen signifikanten Unterschied im Plasmakonzentrations-Zeit-Profil von Roxadustat zwischen Behandlung P1 (Verabreichung 2 Stunden nach Abschluss der Dialyse) und Behandlung P2 (Verabreichung 2 Stunden vor Beginn der Dialyse) (Abb. 2). ). Das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil von Roxadustat war bei dem einzigen Probanden mit ESRD unter CAPD mit dem vergleichbar, das bei Probanden mit stark eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet wurde; Für dieses Thema wurde keine weitere Analyse durchgeführt.
Die AUCinf war bei schwer beeinträchtigten Patienten höherNiereFunktion und ESRD bei HD/HDF im Vergleich zu denen mit normaler Nierenfunktion, während die mittleren Cmax und t1/2 in allen Gruppen vergleichbar waren (Tabelle 2). Die mittlere effektive t1/2 betrug 9,7 h bei Probanden mit normalem BlutdruckNiereFunktion, 14,9 h bei stark beeinträchtigten PersonenNiereFunktion und 15,1 h bzw. 15,9 h bei Patienten mit ESRD unter HD/HDF mit Verabreichung nach oder vor der Dialyse. Die mediane Tmax war bei Probanden mit normaler Nierenfunktion tendenziell kürzer als bei allen anderen Gruppen. Vz/F war bei schwer beeinträchtigten Personen ähnlichNiereNierenfunktion und bei ESRD auf HD/HDF und war niedriger als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit ESRD unter HD/HDF waren die pharmakokinetischen Parameter von Roxadustat in Behandlung P1 (Verabreichung nach der Dialyse) und Behandlung P2 (Verabreichung vor Dialyse) vergleichbar. Der mittlere fu von Roxadustat im Plasma war bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder ESRD unter HD/HDF höher als bei Patienten mit normaler NierenfunktionNiereFunktion und wurde durch die Dialyse nicht beeinträchtigt (Tabelle 2).
Eine lineare Regressionsanalyse der pharmakokinetischen Parameter und der absoluten eGFR von Roxadustat zeigte eine positive Korrelation zwischen CL/F, CLR, CLu/F und CLR und eGFR (Ergänzungstabelle S1). Eine Bewertung der Wirkung vonNiereFunktion auf die Pharmakokinetik von Roxadustat zeigte, dass das geometrische Mittelwertverhältnis der kleinsten Quadrate (GMR) (90-prozentiges Konfidenzintervall [KI]) von AUCinf 223 Prozent (185, 268) bei schwer beeinträchtigten Patienten betrugNiereFunktion und 195 Prozent (165, 229) bei denen mit ESRD auf HD/HDF im Vergleich zu Probanden mit normalemNiereFunktion, während keine signifikanten Unterschiede für die Cmax GMR zwischen den Gruppen beobachtet wurden, mit Verhältnissen von 107 Prozent und 102 Prozent bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit ESRD unter HD/ HDF (Ergänzungstabelle S2). Eine ANOVA zur Bewertung der Wirkung der Dialyse auf die Roxadustat-Exposition zeigte, dass der GMR (P2/P1) und das 90-Prozent-KI für Gesamt-AUCinf (99 [92, 106]) und Cmax (102 [91, 114]) und für AUCinf, u (104 [95, 113]) und Cmax,u (107 [93, 123]) lagen innerhalb des Äquivalenzbereichs von 80–125 Prozent, was darauf hindeutet, dass HD/HDF die Pharmakokinetik von Roxadustat nicht signifikant beeinflusst (Ergänzungstabelle S3 ). Bei Patienten mit ESRD unter HD/HDF (P2) war die CLD von Roxadustat (Mittelwert [SD], 0,128 [0,0584 l/h]) im Vergleich zu CL/F niedrig. Insgesamt 2,34 Prozent (SD, 1,26 Prozent) Roxadustat wurden während der Dialyse extrahiert (berechnet aus der Gesamtdosis). Darüber hinaus waren die Plasmakonzentrationen von Roxadustat und Metaboliten in arteriellen und venösen Zugängen vergleichbar (Ergänzungstabelle S4). Somit wurden weder Roxadustat noch seine Metaboliten durch eine 4--stündige Dialysesitzung signifikant entfernt.
3.3 Plasma-Pharmakokinetik der Metaboliten von Roxadustat
Die Plasmakonzentrations-Zeit-Profile der drei zirkulierenden Metaboliten von Roxadustat sind in Abb. 3 dargestellt. In allen Gruppen waren die Plasmakonzentrationen aller drei Metaboliten im Vergleich zu ihrem Ausgangsstoff, Roxadustat, mit mittlerer MPR niedrig<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">NiereFunktion. Die mittlere Cmax von O-Glucosid-Roxadustat war bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und mit ESRD unter HD/HDF höher, während die niedrigste mittlere Cmax für Sulfat von Hydroxy-Roxadustat bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet wurdeNiereFunktion. Für alle drei Metaboliten wurde die höchste mittlere t1/2 bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und mit ESRD unter HD/HDF beobachtet.
Die lineare Regressionsanalyse zeigte eine positive Korrelation zwischen CLR und eGFR für alle drei Metaboliten von Roxadustat (Ergänzungstabelle S1). Relativ zu Probanden mit normalNiereFunktion betrugen die GMRs für AUCinf für O-Glucuronid-, O-Glucosid- und Hydroxy-Roxadustat-Sulfat 174 Prozent, 376 Prozent bzw. 210 Prozent bei Patienten mit stark eingeschränkter FunktionNiereFunktion; und 253 Prozent, 294 Prozent bzw. 227 Prozent bei Patienten mit ESRD unter HD/HDF. Die gleichen Cmax-Verhältnisse für O-Glucuronid-, O-Glucosid- und Hydroxy-Roxadustat-Sulfat betrugen 74 Prozent, 170 Prozent bzw. 87 Prozent bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion; und 101 Prozent, 132 Prozent bzw. 107 Prozent bei Patienten mit ESRD auf HD/HDF (Ergänzungstabelle S2). Die GMRs (P1/P2) für AUCinf für O-Glucuronid-, O-Glucosid- und Hydroxy-Roxadustat-Sulfat betrugen 89 %, 90 % bzw. 96 %; die gleichen Verhältnisse für Cmax waren 98 Prozent, 101 Prozent bzw. 102 Prozent. Bei allen Metaboliten lagen sowohl AUCinf als auch Cmax innerhalb des Äquivalenzbereichs von 80–125 Prozent, was darauf hindeutet, dass HD oder HDF die Exposition der zirkulierenden Metaboliten von Roxadustat nicht signifikant beeinflussten (Ergänzungstabelle S3).
3.4 Urin-Pharmakokinetik
Die mittleren Aeinf und CLR von Roxadustat waren bei Probanden mit normalem Blutdruck niedrigNiereFunktion und verringerte sich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit ESRD bei HD/HDF. O-Glucuronid-Roxadustat war der vorherrschende Metabolit im Urin von Probanden mit normalem BlutzuckerspiegelNiereFunktion. Bei allen Metaboliten nahmen Aeinf und CLR mit sich verschlechternder Nierenfunktion ab (Tabelle 4).
3.5 Plasma-Pharmakodynamik von Erythropoetin
Die mittlere, zu Studienbeginn korrigierte AUCE, Last und Emax für Erythropoetin waren bei Patienten mit stark eingeschränkter Funktion höherNiereFunktion oder bei denen mit ESRD auf HD/HDF als bei Probanden mit normalerNiereFunktion. Die mediane Tmax für Erythropoietin unterschied sich nicht zwischen den Nierenfunktionsgruppen und lag zwischen 8 und 12 Stunden. Die Erythropoetin-Spiegel kehrten 24 Stunden nach der Einnahme bei Probanden mit normaler Dosis fast auf den Ausgangswert zurückNiereFunktion, blieb aber bei Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion bis 36–48 h nach der Einnahme über dem Ausgangswert. Darüber hinaus waren bei Verabreichung von Roxadustat vor der Dialyse (P2) die Erythropoetin-Mittelwerte, die zu Studienbeginn korrigierten AUCE, last und Emax höher als diejenigen, die beobachtet wurden, als Roxadustat nach der Dialyse verabreicht wurde (P1) (Tabelle 5).
3.6 Sicherheit
Während der gesamten Studie wurden keine Todesfälle oder behandlungsbedingte UEs (TEAEs) berichtet, die zu einem Studienabbruch führten. Eine schwere TEAE einer Anämie wurde von einer 59--jährigen weißen Frau mit schwerer Beeinträchtigung gemeldetNiereFunktion. Das Ereignis trat nach einer Harnwegsinfektion auf, wobei nach dem Screeningzeitraum Anzeichen einer fortschreitenden Anämie beobachtet wurden. Die Anämie erforderte eine Transfusion mit Erythrozytenkonzentraten und wurde nach Abschluss der Studie als behoben angesehen. Über allesNiereFunktionsgruppen, TEAEs, die von mehr als oder gleich 1 Proband berichtet wurden, waren Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Asthenie und Harnwegsinfektionen. Die kontinuierliche Überwachung der Herzfrequenz zeigte keine klinisch relevanten Änderungen der mittleren Herzfrequenz zu zeitlich übereinstimmenden Zeitpunkten an Tag 1 im Vergleich zum Ausgangswert (Tag – 1).
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4. Diskussion
Roxadustat ist eine wirksame Behandlung für CNE-Anämie, die CNE-Patienten mit unterschiedlichem Grad an Anämie verschrieben wirdNiereFunktion. In dieser Studie wurde untersucht, ob die Pharmakokinetik, das metabolische Profil und die Pharmakodynamik einer Einzeldosis von 100- mg oralem Roxadustat durch das Ausmaß von beeinflusst werdenNiereDysfunktion/Beeinträchtigung und untersuchten die Wirkung der Dialyse auf die Pharmakokinetik von Roxadustat und seinen Metaboliten bei Patienten mit ESRD auf CAPD/APD oder HD/HDF. Nur ein Proband mit ESRD unter CAPD wurde in diese Studie aufgenommen, daher war es nicht möglich, statistische Schlussfolgerungen zu dieser Gruppe zu ziehen. Die Pharmakokinetik dieses Patienten ähnelte jedoch eher der Pharmakokinetik von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion. Die Roxadustat-Exposition war bei schwer beeinträchtigten Patienten etwa doppelt so hochNiereFunktion oder mit ESRD auf HD/HDF im Vergleich zu denen mit normaler Nierenfunktion, während Cmax nicht beeinflusst wurde. Dieser Befund deutet darauf hin, dass CKD die nichtrenale Ausscheidung von Roxadustat beeinflusst, möglicherweise aufgrund des Vorhandenseins erhöhter urämischer Toxine im Kreislauf und Entzündungen, die zu einer veränderten Expression und/oder Aktivität von Plasmaproteinen, Arzneimittel metabolisierenden Enzymen und Arzneimitteltransportern führen [17, 18]. . Roxadustat wurde hauptsächlich als Metaboliten ausgeschieden, und die Ausscheidung von Roxadustat selbst war gering. Die Eliminationsrate von Roxadustat änderte sich nicht mit der Nierenfunktion; jedoch war die Form der mittleren Plasmakonzentrations-Zeit-Profile bei Patienten mit Beeinträchtigung unterschiedlichNiereNierenfunktion, mit einer langsameren Resorption und anfänglichen Verteilungs-/Eliminationsphase im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Dies spiegelt sich in dem erhöhten effektiven t1/2 bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder ESRD unter HD/HDF im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion widerNiereFunktion. Für Arzneimittel mit multikompartimenteller Kinetik wie Roxadustat wird die effektive t1/2 als besser geeigneter Parameter als t1/2 angesehen, um eine Arzneimittelakkumulation vorherzusagen [19]. Da die effektive Halbwertszeit das gesamte Plasmakonzentrations-Zeit-Profil des Arzneimittels berücksichtigt, kann sie die Gesamtclearance besser widerspiegeln. Der Anteil von ungebundenem Roxadustat im Plasma war bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder mit ESRD unter HD/HDF höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. AUCinf und terminales t1/2 der drei zirkulierenden Metaboliten waren bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder mit ESRD unter HD/HDF höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für alle Metaboliten von Roxadustat war die mittlere MPR in allen Nierenfunktionsgruppen vergleichbar und war<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">
Eine Einzeldosis von 100- mg Roxadustat wurde von Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad gut vertragenNiereFunktion. Ein schwerwiegendes TEAE einer Anämie trat nach einer Harnwegsinfektion bei einem schwer beeinträchtigten Patienten aufNiereFunktion. Zu den möglichen Einschränkungen dieser Studie gehören die geringe Anzahl von Probanden (alle weißen), die in jede Gruppe aufgenommen wurden, und das Fehlen statistischer Informationen zu Probanden mit ESRD bei CAPD oder APD aufgrund der Einschreibung von nur einem Probanden.
Mit dieser Studie haben wir Einblicke in die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Roxadustat nach Verabreichung an Patienten erhalten. Darüber hinaus legt der Befund, dass Roxadustat und seine Metaboliten nicht durch HD/HDF ausgeschieden wurden, nahe, dass Roxadustat entweder vor oder nach der Dialyse wirksam verabreicht werden kann. Eine klinische Implikation dieser Studie ist, dass Roxadustat von allen Probanden gut vertragen wurde, unabhängig vom Grad derNiereBeeinträchtigung.
5 FazitIn
Zusammenfassend beschreibt diese Studie die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profile von Roxadustat und seinen zirkulierenden Metaboliten bei Probanden mit normalem VerlaufNiereFunktion, stark eingeschränkter Nierenfunktion und ESRD bei CAPD/APD oder HD/HDF und zeigt, dass die AUC von Roxadustat und seinen Metaboliten bei Patienten mit stark eingeschränkter Funktion höher warNiereFunktion oder ESRD auf HD/HDF im Vergleich zu denen mit normalNiereFunktion, während Cmax nicht durch eine Nierenfunktionsstörung beeinflusst wurde. Roxadustat und seine Metaboliten wurden durch HD/HDF nicht signifikant eliminiert.
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DanksagungenMedizinische Schreib-/Redaktionsunterstützung wurde von Rosalba Satta, Ph.D., und Elizabeth Hermans, Ph.D., von OPEN Health Medical Communications, Chicago, IL, USA, bereitgestellt und vom Studiensponsor finanziert.
Erklärungen
FinanzierungRoxadustat wird von FibroGen, AstraZeneca und Astellas entwickelt. Diese Studie wurde von Astellas Pharma, Inc. finanziert.
InteressenkonfliktV. Kerbusch meldete persönliche Honorare von Astellas Pharma, Inc. während der Durchführung der Studie und außerhalb der eingereichten Arbeiten. B. Barroso-Fernandez, M. den Adel und R. Kasper waren während der Durchführung der Studie Mitarbeiter von Astellas Pharma, Inc.. P. Galletti wurde während der Durchführung der Studie von Astellas Pharma, Inc. unter Vertrag genommen. D. Groenendaal-van de Meent ist ein Angestellter von Astellas Pharma, Inc. G. Klein hat nichts offenzulegen.
Ethische ZustimmungAlle Verfahren, die in Studien mit menschlichen Teilnehmern durchgeführt wurden, entsprachen den ethischen Standards des institutionellen und/oder nationalen Forschungsausschusses und der Deklaration von Helsinki von 1964 und ihren späteren Änderungen oder vergleichbaren ethischen Standards. Das Studienprotokoll (NCT02965040) wurde von zwei unabhängigen Ethikkommissionen (East of England – Cambridge East Research Ethics Committee und Technische Universität München, Einwilligung nach Aufklärung) geprüft und genehmigt. Alle Studienteilnehmer unterzeichneten eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung.
DatenübertragungForscher können unter www.clinicalstudydatarequest.com Zugriff auf anonymisierte Daten auf Teilnehmerebene, Daten auf Studienebene und Protokolle aus von Astellas gesponserten klinischen Studien anfordern. Informationen zu den Astellas-Kriterien für Datenaustausch finden Sie unter Study -Sponsors/Study-Sponsors-Astellas.aspx.
AutorenbeiträgeDGM, MA und VK haben an der Studienkonzeption und -gestaltung mitgewirkt. BBF, PG, GKK und VK trugen zur Datenerhebung bei. Die GKK hat zur Analyse und Interpretation der Daten beigetragen. DGM, MA, RK und VK waren an der Analyse und Interpretation der Daten sowie an der Erstellung dieses Artikels beteiligt. Alle Autoren lieferten eine kritische Überarbeitung des Artikels für wichtige intellektuelle Inhalte.
Uneingeschränkter ZugangDieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License lizenziert, die jegliche nichtkommerzielle Nutzung, gemeinsame Nutzung, Anpassung, Verteilung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, solange Sie die entsprechende Quellenangabe machen Originalautor(en) und die Quelle, stellen Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz bereit und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder andere Materialien von Drittanbietern in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern nicht anders in einer Quellenangabe für das Material angegeben. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung durch gesetzliche Vorschriften nicht gestattet ist oder die zulässige Nutzung überschreitet, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. So zeigen Sie eine Kopie dieser Lizenz an.
Verweise
1. Babitt JL, Lin HY. Mechanismen der Anämie bei CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2012;23(10):1631–4.
2. KDOQI, NationalNiereStiftung. KDOQI-Leitlinien für die klinische Praxis und Empfehlungen für die klinische Praxis für chronische AnämieNiereErkrankung. Bin JNiereDis, 2006. 47(5 Suppl 3): S11–145.
3. Del Vecchio L, Locatelli F. Ein Überblick über Sicherheitsfragen im Zusammenhang mit Erythropoese-stimulierenden Mitteln zur Behandlung von Anämie bei Patienten mit chronischerNiereErkrankung. Expertenmeinung Drug Saf. 2016;15(8):1021–30.
4. Johnson DW, Pollock CA, Macdougall IC. Erythropoese- stimulierender Wirkstoff Hyporeaktivität. Nephrologie (Carlton). 2007;12(4):321–30.
5. Gupta N, Wunsch JB. Hypoxie-induzierbarer Faktor Prolylhydroxylase-Inhibitoren: eine potenzielle neue Behandlung für Anämie bei Patienten mit CKD. Bin JNiereDis. 2017;69(6):815–26.
6. Akizawa T, et al. Intermittierende orale Gabe von Roxadustat bei chronischer PeritonealdialyseNierePatienten mit Anämie: eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-3-Studie. Das Apher-Zifferblatt. 2019;24(2):115–25.
7. Chen N. et al. Roxadustat zur Behandlung von Anämie bei Patienten, die sich einer Langzeitdialyse unterziehen. N Engl. J Med. 2019;381(11):1011–22.
8. Chen N. et al. Roxadustat für Anämie bei Patienten mitNiereKrankheit, die keine Dialyse erhält. N Engl. J Med. 2019;381(11):1001–10.
9. Groenendaal-van de Meent D, et al. Wirkung von Mehrfachdosen von Omeprazol auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Roxadustat bei gesunden Probanden. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018;43(6):685–92.
10. Ladda MA, Goralski KB. Die Auswirkungen von CKD auf den Cytochrom-P450--vermittelten Arzneimittelstoffwechsel. Adv ChronischNiereDis. 2016;23(2):67–75.
11. Liu B. et al. Metabolisches Enzymsystem und Transportwege bei chronischen ErkrankungenNiereKrankheiten. Curr Drug Metab. 2018;19(7):568–76.
12. Matzke GR, et al. Überlegung der Arzneimitteldosierung bei Patienten mit akuten und chronischen ErkrankungenNiereKrankheit-ein klinisches Update vonNiereKrankheit: Verbesserung der globalen Ergebnisse (KDIGO). Niere Int. 2011;80(11):1122–37.
13. Akizawa T. et al. Orales Roxadustat dreimal wöchentlich bei ESA-naiven und ESA-konvertierten Patienten mit chronischer AnämieNiereKrankheit unter Hämodialyse: Ergebnisse aus zwei Phase-3-Studien. Das Apher-Zifferblatt. 2019.13468.
14. Chen N. et al. Roxadustat zur Behandlung von Anämie bei Patienten, die sich einer Langzeitdialyse unterziehen. N Engl. J Med. 2019;381(11):1011–22.
15. Chen N. et al. Roxadustat für Anämie bei Patienten mitNiereKrankheit, die keine Dialyse erhält. N Engl. J Med. 2019;381(11):1001–10.
16. Europäische Arzneimittel-Agentur. Richtlinie zur bioanalytischen Methodenvalidierung. Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP). Gültig ab 1. Februar 2012. [Stand vom 20. Dezember 2019]; Abgerufen am 20. Dezember 2019.
17. Nolin TD, Frye RF, Matzke GR. Hepatischer Arzneimittelstoffwechsel und -transport bei Patienten mitNiereErkrankung. Am J Kidney Dis. 2003;42(5):906–25.
18. Rowland Yeo K., et al. Modellierung und Vorhersage der Arzneimittelpharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Experte Rev. Clin Pharmacol. 2011;4(2):261–74.
19. Akizawa T. et al. Randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie mit aktivem Vergleichspräparat (Darbepoetin Alfa) zu oralem Roxadustat bei CKD-Patienten mit Anämie unter Hämodialyse in Japan. J. Am. Soc. Nephrol. 2020;31(7):1628–39.
20. Locatelli F. et al. Targeting von Hypoxie-induzierbaren Faktoren zur Behandlung von chronischer AnämieNiereKrankheitspatienten. Am J Nephrol. 2017;45(3):187–99.