Die perkutane transluminale renale Angioplastie mildert die mitochondriale Schädigung der poststenotischen Niere
Mar 18, 2022
Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com
Die perkutane transluminale renale Angioplastie mildert die mitochondriale Schädigung der poststenotischen Niere bei Schweinen mit Nierenarterienstenose und metabolischem Syndrom
Rahele A. Farahani, Mohsen Afarideh & et al.
Abstrakt
Zielsetzung:Perkutane transluminale renale Angioplastie(PTRA) wurde zur Behandlung der renovaskulären Erkrankung (RVD) eingesetzt, einer chronischen Erkrankung, die durch renale Ischämie und Stoffwechselanomalien gekennzeichnet ist. Mitochondriale Schädigung wurde als zentraler pathogener Mechanismus bei RVD (renovaskuläre Erkrankung) ins Spiel gebracht, aber ob sie durch PTRA rückgängig gemacht werden kann (Perkutane transluminale renale Angioplastie) bleibt ungewiss. Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)dämpft mitochondriale Schäden, Nierenschäden und Funktionsstörungen bei Schweinen mit koexistierender Nierenarterienstenose (RAS) und metabolischem Syndrom (MetS).
Methoden: Vier Gruppen von Schweinen (jeweils n=6) wurden nach 16 Wochen ernährungsinduzierter MetS und RAS (Nierenarterienstenose) (MetS plus RAS) untersucht, wobei MetS plus RAS 4 Wochen zuvor mit PTRA behandelt wurden(Perkutane transluminale renale Angioplastie), und Lean- und MetS-Sham-Kontrollen. Der Einzelnieren-Nierenblutfluss (RBF) und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) wurden in-vivo mit Multi-Detektor-CT und die Struktur und Funktion der renalen tubulären Mitochondrien sowie die Nierenschädigung ex-vivo beurteilt.
Ergebnisse: PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)erfolgreich die Durchgängigkeit der Nierenarterie wiederhergestellt, aber der mittlere arterielle Druck blieb unverändert. RBF und GFR der stenotischen Niere, die in MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) im Vergleich zu MetS abfielen, stiegen nach PTRA an(Perkutane transluminale renale Angioplastie). PTRA abgeschwächte MetS plus RAS (Nierenarterienstenose)-induzierte mitochondriale strukturelle Anomalien in tubulären Zellen und peritubulären Kapillarendothelzellen verringerten die mitochondriale H202-Produktion und erhöhten die renale Cytochrom-c-Oxidase-TV-Aktivität und ATP-Produktion. PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)auch verbesserte kortikale mikrovaskuläre und peritubulare Kapillardichte und verbesserte tubuläre Verletzung und tubulointerstitielle Fibrose in derpoststenotische Niere. Wichtig ist, dass renale mitochondriale Schäden mit poststenotischen Verletzungen und Funktionsstörungen korrelierten.
Schlussfolgerung: Die renale Revaskularisierung schwächte die mitochondriale Schädigung ab und verbesserte die renale Hämodynamik und Funktion bei Schweinenpoststenotische Nieren. Diese Studie legt einen neuen Mechanismus nahe, durch den PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)könnte bei der Linderung von mitochondrialen Schäden und der Verbesserung der Nierenfunktion bei gleichzeitig bestehender MetS und RAS (Nierenarterienstenose) relativ wirksam sein.
Schlüsselwörter: Renovaskuläre Erkrankung; Nierenarterienstenose; Metabolisches Syndrom; Mitochondrien; Hypertonie; Revaskularisierung
Einführung
Renovaskuläre Erkrankung (RVD) aufgrund einer atherosklerotischen Nierenarterienstenose (RAS) ist eine häufige Ursache für sekundäre Hypertonie, die häufiger bei älteren Menschen auftritt und bis zu 6,8 Prozent der Personen über 65 Jahre betreffen kann (Hansen et al.. 2002).RVD (renovaskuläre Erkrankung) ist für eine beträchtliche Anzahl neuer Patienten verantwortlich, die in den USA an Dialyseprogrammen teilnehmen, und wird mit mehreren lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen in Verbindung gebracht (Textor & Lerman, 2015).
Mehrere klinische Studien, einschließlich der CORAL-Studie (Cardiovascular Outcomes for Renal Artery Lesions) (Cooper et al. 2014), fanden heraus, dass die Wiederherstellung des renalen Blutflusses (RBF) durchperkutane transluminale renale Angioplastie(PTRA) bei RVD (renovaskuläre Erkrankung) bietet keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber einer konventionellen medizinischen Therapie in Bezug auf die Prävention klinischer kardiovaskulärer Ereignisse. Prospektive Studien haben jedoch gezeigt, dass PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)kann wichtige klinische und potenzielle Mortalitätsvorteile bei Hochrisikopatienten haben (Ritchie et al., 2014) und bleibt eine optionale therapeutische Intervention für ausgewählte Patienten mit RVD (renovaskuläre Erkrankung).
Das Metabolische Syndrom (MetS) ist eine Ansammlung von Risikofaktoren im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die häufig mit RAS (Nierenarterienstenose) einhergehen und mit schlechten Nierenergebnissen nach renaler Behandlung in Verbindung gebracht werden
Revaskularisierung (Davies et al, 2010). Mets können mehr als 50 Prozent der Patienten ausmachen, die sich für eine Nierenintervention vorstellen, und sind mit einem deutlich reduzierten klinischen Nutzen für die Niere und einem verstärkten Fortschreiten der Hämodialyse nach PTRA verbunden(Perkutane transluminale renale Angioplastie)(Davies et al., 2010). Die Auswirkungen von PT(Perkutane transluminale renale Angioplastie)) zu den primär zugrunde liegenden biologischen Mechanismen, die für das Fortschreiten der Krankheit bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) verantwortlich sind, müssen noch aufgeklärt werden.
Nieren sind Organe mit hohem Energiebedarf, die eine große Anzahl von Mitochondrien benötigen, Doppelmembranorganellen, die Adenosintriphosphat (ATP) produzieren und andere wichtige Zellfunktionen wie Überleben, Proliferation, Apoptose und die Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) regulieren (McFarland , Taylor & Turnbull, 2007). In den letzten zehn Jahren häuften sich experimentelle Beweise, die eine mitochondriale Schädigung mit der Pathogenese von MetS und RAS (Nierenarterienstenose) in Verbindung brachten. Wir haben zuvor gezeigt, dass Schweine mit RAS (Nierenarterienstenose) und MetS signifikante strukturelle Anomalien und Funktionsstörungen der Nierenmitochondrien aufweisen (Eirin et al., 2014; Eirin et al., 2017). Wir haben auch kürzlich herausgefunden, dass die Koexistenz von RAS (Nierenarterienstenose) und MetS synergistisch strukturelle Schäden und Funktionsstörungen der Mitochondrien verschlimmern und zu strukturellen Verletzungen und Funktionsstörungen in den Mitochondrien beitragenpoststenotische Niere(Nargesi, Zhang, et al., 2019). Ob MetS plus RAS (Nierenarterienstenose)-induzierte renale Mitochondrienschäden jedoch durch PTRA rückgängig gemacht werden können(Perkutane transluminale renale Angioplastie)bleibt ungewiss. Daher testete die aktuelle Studie die Hypothese, dass PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)dämpftpoststenotische Nieremitochondriale Schädigung bei Schweinen mit koexistierendem MetS und RAS (Nierenarterienstenose).
Ergebnisse
Sechs Wochen nach Induktion von RAS (Nierenarterienstenose) und unmittelbar vor PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie), unbehandelte MetS-plus-RAS-Schweine und MetS-plus-RAS-Schweine, die PTRA zugewiesen wurden, erreichten eine hämodynamisch signifikante Stenose (79,2 Prozent 4,7 Prozent vs. 73,3 Prozent 5,6 Prozent, p=0.44 ANOVA) und ihr Blutdruck war im Vergleich zu Lean erhöht Schweine (s<0.05 in="" all).="" table="" i="" summarizes="" the="" baseline="" characteristics="" and="" renal="" function="" in="" lean,="" mets,="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis),="" and="" mets+ras+ptra="" groups="" 4="" weeks="" later.="" bodyweight="" was="" elevated="" in="" all="" mets="" groups="" compared="" to="" lean,="" as="" were="" systolic,="" diastolic,="" and="" mean="" arterial="" pressure.="" circulating="" isoprostane="" levels="" were="" higher="" in="" mets="" compared="" to="" lean,="" and="" further="" and="" similarly="" increased="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" and="" mets+ras+ptra="" groups.="" contrarily,="" serum="" creatinine="" levels="" that="" were="" higher="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" compared="" to="" lean="" and="" mets,="" decreased="" in="">(Perkutane transluminale renale Angioplastie). Einzelnierenvolumen, RBF und GFR waren bei MetS höher als bei mageren Schweinen, bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) verringert, aber bei PTRA-behandelten Schweinen erhöht.
PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie) verbesserte renale Mitochondriendichte und -struktur
Die Immunreaktivität des mitochondrialen Markers TOM-20 erschien als körnige, dichte Ansammlungen innerhalb des Zytoplasmas von renalen Tubuluszellen und war bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) im Vergleich zu mageren und MetS-Schweinen geringer, verbesserte sich jedoch bei PTRA-behandelten Schweinen , was auf eine verbesserte renale Mitochondriendichte hinweist. Die mitochondriale Fläche und der Umfang der renalen tubulären Zellen waren höher bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) im Vergleich zu Lean und MetS, nahmen jedoch bei MetS plus RAS plus PTRA ab(Perkutane transluminale renale Angioplastie), wohingegen die mitochondriale Matrixdichte der tubulären Nierenzellen, die bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) im Vergleich zu Lean und MetS abnahm, bei PTRA-behandelten Schweinen zunahm. Die mitochondriale Fläche und der Umfang der Podozyten waren in den MetS- und MetS plus RAS-Gruppen im Vergleich zu Lean geringer und blieben nach PTRA unverändert(Perkutane transluminale renale Angioplastie). Im Gegensatz dazu nahm die mitochondriale Matrixdichte der Podozyten bei MetS im Vergleich zu Lean leicht ab und nahm weiter und in ähnlicher Weise bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) und MetS plus RAS plus PTRA ab(Perkutane transluminale renale Angioplastie)Schweine. Die mitochondriale Fläche und der Perimeter von PTCEC waren höher als MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) im Vergleich zu Lean und MetS, nahmen jedoch bei MetS plus RAS plus PTRA ab, während die mitochondriale Matrixdichte von PTCEC bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) im Vergleich zu Lean und MetS abnahm , erhöht bei PTRA-behandelten Schweinen.
PTRA (Perkutane transluminale renale Angioplastie) verbesserte die mitochondriale Funktion der Niere
Die Produktion von H202 in isolierten Mitochondrien war bei MetS erhöht und bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) weiter erhöht, aber bei MetS plus RAS plus PTRA-behandelten Schweinen verringert. Die mitochondriale COX-IV-Aktivität und ATP-Erzeugung nahm bei MetS im Vergleich zu Lean ab und nahm bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) weiter ab, verbesserte sich bei PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)-behandelte Schweine.
PTRA (perkutane transluminale renale Angioplastie) verbesserte die Mikrovaskulatur der Niere
Die räumliche Dichte der kortikalen Mikrogefäße verringerte sich bei MetS und nahm weiter ab bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose), verbesserte sich jedoch bei MetS plus RAS plus PTRA. Die mikrovaskuläre Tortuosität (die auf Unreife hinweist) war bei MetS höher als bei Lean und nahm bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) weiter zu, normalisierte sich jedoch bei PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)-behandelten Schweinen, wohingegen die peritubulare Kapillardichte bei MetS abnahm und bei MetS weiter abnahm, plus RAS verbesserte sich bei PTRA-behandelten Schweinen.
PTRA (perkutane transluminale renale Angioplastie) verbesserte tubuläre Verletzungen und Fibrose
Die renale Superoxidproduktion stieg bei MetS im Vergleich zu Lean und weiter und ähnlich bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) und MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) plus PTRA-Gruppen. Die tubuläre Verletzung war jedoch bei MetS höher als bei Lean, weiter erhöht bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose), aber verringert bei PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)-behandelten Schweinen, ebenso wie die tubulointerstitielle Fibrose. Im Gegensatz dazu stieg der glomeruläre Score bei MetS plus RAS und MetS plus RAS plus PTRA im Vergleich zu Lean und MetS in ähnlicher Weise an.
Mitochondriale Schädigung der Niere korreliert mit poststenotischer Verletzung
Die mitochondriale Gesamtdichte der Niere korrelierte direkt mit der GFR der stenotischen Niere, während die Dichte der renalen tubulären Zellmatrix umgekehrt mit der poststenotischen tubulären Verletzung korrelierte. Es wurde auch eine umgekehrte Korrelation zwischen der mitochondrialen PTCEC-Fläche und der Anzahl der peritubulären Kapillaren in der ischämischen Niere gefunden. Darüber hinaus korrelierte die mitochondriale ATP-Erzeugung umgekehrt mit der tubulointerstitiellen Fibrose.
Diskussion
Die aktuelle Studie zeigt, dass die renale Revaskularisierung in der Lage ist, die mitochondriale Schädigung abzuschwächenpoststenotische Nierevon Schweinen mit koexistierendem MetS und RAS (Nierenarterienstenose). Wir fanden heraus, dass PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie), die die Durchgängigkeit der Nierenarterie erfolgreich wiederherstellte und RBF und GFR 4 Wochen später verbesserte, schwächte auch MetS plus RAS (Nierenarterienstenose)-induzierte mitochondriale strukturelle Anomalien und ROS-Produktion ab und verbesserte die Bioenergetik. Die renale Revaskularisierung verbesserte auch die kortikale mikrovaskuläre und peritubulare Kapillardichte und verbesserte die tubuläre Verletzung und die tubulointerstitielle Fibrose in derpoststenotische Niere. Wichtig ist, dass die mitochondriale Schädigung der Niere mit poststenotischer Verletzung und Dysfunktion korrelierte, was die Rolle der mitochondrialen Schädigung bei der Genese der Nierenschädigung bei MetS plus RAS unterstreicht. Daher deuten diese Beobachtungen auf ein wichtiges therapeutisches Potenzial für PTRA hin (Perkutane transluminale renale Angioplastie) bei der Linderung von mitochondrialen Schäden und der Verbesserung der Nierenfunktion bei chronischem experimentellem MetS plus RAS (Nierenarterienstenose).
RAS (Nierenarterienstenose) trägt nach wie vor maßgeblich zu Nierenerkrankungen im Endstadium bei, die mit beschleunigter Nierenschädigung, sekundärer Hypertonie, Herzinsuffizienz und erhöhter kardiovaskulärer Sterblichkeit einhergehen (Conlon, Little, Pieper & Mark, 2001). Mehrere randomisierte, prospektive klinische Studien, darunter die CORAL-Studie (Cooper et al. 2014), die ASTRAL-Studie (Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions) (Investigators et al., 2009) und die Stent Placement and Blood Pressure and Lipid- Lowering for the Prevention of Progression of Renal Dysfunction Caused by Atherosclerotic Ostial Stenosis of the Renal Artery (STAR)-Studie (Bax et al., 2009) haben gezeigt, dass Nierenarterien-Stenting mit PTRA (Perkutane transluminale renale Angioplastie) führt zu einer begrenzten und uneinheitlichen Wiederherstellung der Nierenfunktion und bietet keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber einer konventionellen medizinischen Therapie (Herrmann, Saad & Textor, 2015). Jüngste Studien legen jedoch nahe, dass PTRA (Perkutane transluminale renale Angioplastie) könnten bei Hochrisikopatienten klinische und potenzielle Mortalitätsvorteile bringen, wie z. Die Mechanismen, die dem potenziellen renalen Nutzen einer Revaskularisierung zugrunde liegen, sind jedoch noch weitgehend unbekannt.
RAS (Nierenarterienstenose) wurde in prominenter Weise mit strukturellen und funktionellen Schäden von Mitochondrien in Verbindung gebracht, die einen wesentlichen Teil des zytoplasmatischen Volumens von renalen Tubuluszellen einnehmen, um Energie für den aktiven Transport bereitzustellen und die zelluläre Homöostase aufrechtzuerhalten (McFarland et al., 2007; Pfaller & Rittinger, 1980).poststenotische Niereweist mitochondriale strukturelle Schäden und Funktionsstörungen auf, die mit renaler Hypoxie, oxidativem Stress, mikrovaskulärem Verlust, Fibrose und Nierenfunktionsstörung einhergehen (Eirin et al., 2014; Eirin, Li, et al., 2012). Darüber hinaus Überlagerung von MetS, was mit schlechten Nierenergebnissen nach PTRA assoziiert ist(Perkutane transluminale renale Angioplastie)(Davies et al., 2010), vergrößert mitochondriale Schäden und Nierenfunktionsstörungen in der stenotischen Schweineniere, was strukturelle und funktionelle Veränderungen der Mitochondrien in der Pathogenese von RVD (renovaskuläre Erkrankung) impliziert (Nargesi, Zhang, et al., 2019).
In der aktuellen Studie nutzten wir ein großes Tiermodell mit gleichzeitig vorhandenem MetS und RAS (Nierenarterienstenose) (Eirin et al., 2015), um die Auswirkungen der renalen Revaskularisierung auf zu untersuchenpoststenotische NiereMitochondrien. Wir spekulierten, dass die Durchgängigkeit der Nierenarterien mit PTRA gesichert wird(Perkutane transluminale renale Angioplastie)könnte eine wirksame Strategie sein, um die mitochondriale Struktur und Bioenergetik zu erhalten und parenchymale Verletzungen und Dysfunktionen in der stenotischen Niere abzuschwächen. Wir fanden heraus, dass die Revaskularisierung den mitochondrialen Inhalt der Niere (TOM-20-Immunreaktivität) erhöhte und die mitochondriale Schwellung der renalen tubulären Zellen und der PTCEC (verringerte mitochondriale Fläche und Umfang) und die Cristae-Umgestaltung (erhöhte Matrixdichte) abschwächte, wenn auch nicht normalisierte. Podozyten-Mitochondrienfläche und -umfang waren in allen MetS-Gruppen gleichermaßen reduziert, was gegen einen größeren zusätzlichen Einfluss von RAS (Nierenarterienstenose) auf die Podozyten-Mitochondrienform spricht, und die Podozyten-Mitochondrien-Matrixdichte konnte sich bei MetS plus RAS plus PTRA nicht verbessern(Perkutane transluminale renale Angioplastie)Schweine. Trotzdem PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)erhöhte COX-IV-Aktivität und ATP-Produktion in isolierten renalen Mitochondrien. Angesichts der Tatsache, dass Mitochondrien die Hauptquelle von ATP in renalen Tubuluszellen sind, ist es wahrscheinlich, dass eine erhöhte mitochondriale Dichte und eine Abschwächung der mitochondrialen Strukturschädigung renaler tubulärer Zellen zur Verbesserung der mitochondrialen Bioenergetik bei PTRA-behandelten Schweinen beigetragen haben könnte. Alternativ könnte eine Verbesserung der renalen mitochondrialen H202-Produktion, die mehrere mitochondriale Strukturkomponenten schädigt und die ATP-Synthese beeinträchtigt (Bao et al., 2009), teilweise zur Verbesserung der mitochondrialen Bioenergetik bei MetS-plus-RAS-plus-PTRA-Schweinen beigetragen haben.
Interessanterweise, trotz Abschwächung der H202-Produktion, PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)konnte den oxidativen Stress der Niere nicht verbessern, was sich in einer erhöhten In-situ-Produktion von Superoxid-Anionen widerspiegelt. Renaler oxidativer Stress wirkt sich auf vielen Ebenen direkt auf die stenotische Nierenzirkulation aus, von den Hauptästen der Nierenarterie bis zu kleinen peritubulären Kapillaren (Chade, 2013). ROS kann als direkte Vasokonstriktoren wirken und vasoaktive und fibrogene Faktoren produzieren, wodurch die Verfügbarkeit von Stickstoffmonoxid verringert wird begünstigt das Vorherrschen von Vasokonstriktoren wie Endothelin-1 oder Angiotensin-II (Zhu et al.2004a). Nichtsdestotrotz verbesserte sich die mikrovaskuläre Dichte, die bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) abnahm, bei PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)-behandelten Schweinen, ebenso wie die Gefäßreifung (wiedergegeben in einer verringerten Gefäßtortuosität), was darauf hindeutet, dass die Wiederherstellung der Durchgängigkeit der Nierenarterie die mikrovaskuläre Architektur in den Schweinen verbessertepoststenotische Niere. Darüber hinaus nahm die Anzahl der peritubulären Kapillaren, die bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) im Vergleich zu Lean und MetS abnahmen, nach PTRA zu(Perkutane transluminale renale Angioplastie), möglicherweise aufgrund der Erhaltung der mitochondrialen Morphologie von PTCEC. Tatsächlich korrelierte der mitochondriale PTCEC-Bereich umgekehrt mit der Anzahl der peritubulären Kapillaren in der ischämischen Niere, was die Vorstellung stützt, dass die Erhaltung der PTCEC-Mitochondrien zur Verbesserung der durch RVD (renovaskuläre Erkrankung) verursachten Nierengefäßschäden beitragen könnte. Diese Ergebnisse stimmen mit unseren vorherigen überein Beobachtungen bei Schweine-RAS (Nierenarterienstenose), dass Behandlungsstrategien, wie die Supplementierung mit dem Monozyten-chemoattraktiven Protein-I-Inhibitor-Binder, in der Lage sind, die Nierenmikrovaskulatur und die Nierenfunktion trotz Bluthochdruck und vaskulärem oxidativem Stress zu erhalten (Zhu et al., 2009).
PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)auch abgeschwächte tubuläre Verletzung und verringerte tubulointerstitielle Fibrose, möglicherweise teilweise, weil die Revaskularisierung die mitochondriale Morphologie und Funktion der renalen tubulären Zellen bewahrte. Dies stimmt mit unserer Beobachtung überein, dass die mitochondriale Matrixdichte der renalen tubulären Zellen und die ATP-Erzeugung umgekehrt mit poststenotischer tubulärer Verletzung bzw. tubulointerstitieller Fibrose korrelierten. Die Anzahl sklerotischer Glomeruli in der stenotischen Niere war jedoch ähnlich höher bei Schweinen mit MetS plus RAS und MetS plus RAS plus PTRA, was wahrscheinlich teilweise darauf zurückzuführen ist, dass die renale Revaskularisierung die mitochondriale Morphologie der Podozyten nicht verbessern konnte.
Bemerkenswerterweise erhöhte die renale Revaskularisierung das stenotische Nierenvolumen, RBF und GFR und verringerte die Serumkreatininspiegel. Mehrere Mechanismen könnten für die Verbesserung von RBF und GFR trotz anhaltender renovaskulärer Hypertonie und ähnlichem Grad an Stenose in unserer Studie verantwortlich gewesen sein, wie z. Dimeloe et al. 2019) und Erhaltung der mikrovaskulären Dichte der Nierenrinde, eine wichtige Determinante der Nierenfunktion in derpoststenotische Niere(Chade, 2013). Interessanterweise fanden wir heraus, dass die mitochondriale Dichte direkt mit der GFR der stenotischen Niere korrelierte, was darauf hindeutet, dass die Erhaltung des mitochondrialen Inhalts der Niere bis zu einem gewissen Grad zur Verbesserung der Nierenfunktion über die stenotische Läsion hinaus beigetragen haben könnte. Allerdings war der Blutdruck in den Gruppen mit MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) ähnlich erhöht, möglicherweise aufgrund der Rekrutierung zusätzlicher Druckmechanismen, wie z. B. zirkulierender Isoprostane. Systemische Isoprostane sind Oxidationsprodukte, die sowohl in vivo als auch in vitro direkt anormale Gefäßreaktionen hervorrufen können. Die Infusion von Isoprostanen bei Schweinen mit Hypercholesterinämie erhöht den arteriellen Druck und den oxidativen Stress (Wilson et al., 1999). Diese starken Vasokonstriktoren wurden auch mit der Aufrechterhaltung einer chronischen renovaskulären Hypertonie in Verbindung gebracht (Lerman et al., 2001). Ähnlich wie bei der Gewebe-ROS-Produktion ist PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)verringerte den Isoprostanspiegel nicht. Daher gelang es PTRA nicht, die direkten Wirkungen der erhöhten Empfindlichkeit gegenüber vasokonstriktorischen Isoprostanen abzuschwächen, um die Hypertonie bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) aufrechtzuerhalten.
Insgesamt legt die aktuelle Studie einen neuartigen Mechanismus nahe, durch den PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)möglicherweise relativ wirksam bei Koexistenz von MetS und RAS (Nierenarterienstenose). Wir haben zuvor bei atherosklerotischer RAS (Nierenarterienstenose) gezeigt, dass PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)konnte weder die Mitochondrien- noch die Nierenfunktion verbessern (Eirin et al., 2014). Die Beobachtung, dass PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)scheint bei MetS plus RAS kurzfristig wirksamer zu sein als bei atherosklerotischer RAS (Nierenarterienstenose) ist interessant. Im Gegensatz zu RAS (Nierenarterienstenose) sind MetS durch ein erhöhtes Nierenvolumen, RBF und GFR im Vergleich zu mageren Schweinen gekennzeichnet, wahrscheinlich aufgrund ihres höheren Körpergewichts und ihrer Hyperfiltration (Einin et al., 2017; Pawar et al., 2015). Möglicherweise könnte die MetS-induzierte Hyperfiltration in diesem Modell die hämodynamischen Auswirkungen von RAS auf die mitochondriale Struktur und Funktion der stenotischen Niere maskiert haben, was paradoxerweise ihre Reaktion auf die renale Revaskularisierung begünstigt. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)verbessert, aber nicht normalisiert, weder Nieren- noch Mitochondrienfunktion. Möglicherweise könnten adjuvante mitoprotektive Therapien zusätzliche Vorteile haben, um die mitochondriale Integrität und Funktion in der ischämischen Niere zu erhalten und die Nierenergebnisse nach PTRA weiter zu verbessern oder wiederherzustellen(Perkutane transluminale renale Angioplastie). Das Scheitern der Wiederherstellung der Nierenfunktion impliziert auch, dass die Modulation zusätzlicher pathogener Mechanismen (z. B. Nierenentzündung, Gefäßumbau usw.) bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) erforderlich sein könnte, um die stenotische Nierenfunktion wiederherzustellen.
Schließlich, um die Rolle der renalen Revaskularisation zum Schutz der Nieren weiter zu charakterisierenpoststenotische Niereverglichen wir die Wirkungen von antihypertensiver Therapie, Zytoprotektion und PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)auf Blutdruck, renale Hämodynamik und Verletzungswege in Schweinemodellen (Tabelle 3). Wir haben zuvor gezeigt, dass ein 4--wöchiges Regime einer medizinischen Standardtherapie mit Valsartan oder einer Dreifachtherapie (Reserpin, Hydralazin und Hydrochlorothiazid) nach 10-wöchiger einseitiger RAS (Nierenarterienstenose) beim Schwein den Blutdruck senkte, den oxidativen Stress der Nieren verringerte, und Fibrose und verbesserte die intrarenale Mikrovaskulatur und Angiogenese (Zhang et al., 2013). Jedoch verbesserten weder Valsartan noch die Dreifachtherapie die RBF und GFR der stenotischen Niere, was den Nutzen von PTRA unterstützt(Perkutane transluminale renale Angioplastie)um die Hämodynamik und Funktion der Niere über eine stenotische Läsion hinaus zu verbessern. Wir haben auch zuvor bei Schweinen RAS (Nierenarterienstenose) gezeigt, dass nach 4-wöchiger Behandlung mit Elamipretid (ELAM), einem auf die Mitochondrien gerichteten Peptid, das die mitochondriale Struktur und Funktion erhält,poststenotische NiereAngiogenese, mikrovaskuläre Dichte, RBF und GFR verbesserten sich und die Fibrose nahm ab (Eirin et al., 2014). Diese heilsamen Wirkungen ähnelten denen, die in der aktuellen Studie bei mit MetS plus RAS plus PTRA behandelten Schweinen beobachtet wurden. Daher könnte die Schädigung der Nierenmitochondrien eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Ras-induzierter Nierenschädigung und -funktionsstörung spielen und könnte eine wichtige Determinante für die Nierenergebnisse nach PTRA sein(Perkutane transluminale renale Angioplastie).
Unsere Studie ist durch die kurze Krankheitsdauer und die Verwendung relativ junger Tiere begrenzt, was teilweise die Diskrepanz bei den Nierenergebnissen nach PTRA erklären könnte(Perkutane transluminale renale Angioplastie)im Vergleich zu menschlicher RVD (renovaskuläre Erkrankung). Dennoch ahmt unser Modell die synergistische Wechselwirkung zwischen den RAS- (Nierenarterienstenose) und MetS-Komponenten der menschlichen RVD nach. Obwohl PTRA(Perkutane transluminale renale Angioplastie)abgeschwächte mitochondriale Schädigung und verbesserte renale Hämodynamik und Funktion in derpoststenotische Niere, es gelang nicht, den Blutdruck innerhalb von 4 Wochen zu verbessern, ähnlich der Beobachtung, dass die renale Revaskularisierung beim Menschen den Blutdruck nicht konsequent senkt. Zukünftige Studien sind erforderlich, um die Persistenz der vorteilhaften Wirkungen von PTRA nachzuweisen(Perkutane transluminale renale Angioplastie)auf renale Mitochondrien über längere Zeiträume und beim Menschen.
Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass die renale Revaskularisierung die GFR verbesserte und tubuläre Verletzungen und tubulointerstitielle Fibrose in der stenotischen Niere von Schweinen mit MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) verbesserte. Dies war mit abgeschwächten renalen mitochondrialen strukturellen Anomalien und ROS-Produktion und verbesserter Bioenergetik verbunden. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass der Inhalt, die Morphologie und die Funktion der renalen Mitochondrien wichtige Determinanten für Nierenschäden und -funktionsstörungen nach PTRA sein könnten(Perkutane transluminale renale Angioplastie). Daher deutet unsere Studie auf eine wichtige Rolle der Mitochondrien bei der Aufrechterhaltung der GFR und der Verringerung der Nierenstrukturschäden bei MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) hin und unterstützt die Erforschung mitoprotektiver Strategien zur Erhaltung der Struktur und Funktion derpoststenotische Niere. Weitere Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit von PTRA zu bestätigen(Perkutane transluminale renale Angioplastie)zur Abschwächung der renalen mitochondrialen Schädigung bei experimentellem MetS plus RAS (Nierenarterienstenose) und menschlicher RVD (renovaskuläre Erkrankung).
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