Auswirkungen von L-Arginin und -adrenergen Rezeptoren auf die Regulierung der Nierenfunktionen

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ZUSAMMENFASSUNG: Die Niere ist eines der wichtigsten Organe des Körpers. Sowohl bei der Ausscheidung als auch bei den endokrinen Funktionen spielt es eine wichtige Rolle bei der Regulierung des normalen physiologischen Zustands. Als Vorläufer der Stickoxid(NO)-Synthese in Zit ist L-Arginin an der intrazellulären und interzellulären Signalübertragung über NO beteiligt, ein vasoaktiver Faktor spielt somit eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der normalen physiologischen Funktionen der Niere. Alpha-adrenerge Rezeptoren ( ,-AR) vermitteln sympathische Nerven, um das Herz, die Blutgefäße und das Nervensystem des Körpers zu regulieren. Das in der glatten Gefäßmuskulatur verteilte q-AR vermittelt hauptsächlich die Vasokonstriktion. Die Reaktionsfähigkeit von &bgr;-AR auf adrenerge Agonisten nimmt in Rattenmodellen von Nierenversagen, Diabetes, Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie ab, was den hämodynamischen Zustand und den Gefäßtonus der Niere beeinflusst. Hier analysieren wir die Wege, über die

L-Arginin verbessert die Reaktionsfähigkeit von y-AR auf seine Agonisten, indem es den Wirkungsmodus f NO/ ;-AR und ihre Wirkungen auf die Nierenfunktionen aufklärt.

Schlüsselwörter: L-Arginin; Stickstoffmonoxid; -adrenerger Rezeptor; Niere

Als Land mit der größten Bevölkerung der Welt wird mit der Alterung der Bevölkerung die Prävalenz chronischer Krankheiten immer höher, darunter auchchronisches Nierenleidenhat 10,8 Prozent erreicht, was einer der „unsichtbaren Killer“ ist, die die öffentliche Gesundheit ernsthaft bedrohen. In den letzten Jahren wurde geforschtNierenfunktionhat viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen, besonders die Forschung zur Vorbeugung und Behandlung von Nierenerkrankungen, und die Verbesserung der Nierenfunktion ist besonders wichtig. L-Arginin ist der am häufigsten vorkommende Stickstoffträger in Körpergewebeproteinen und der Vorläufer für die Synthese von Polyaminen und Stickstoffmonoxid (Stickstoffmonoxid, NO) und anderen hochaktiven Molekülen im Körper. NO ist ein wichtiges körpereigenes Gassignalmolekül, das von Neuronen freigesetzt und auch von Gewebezellen von Organen wie Herz, Gehirn,Leber, Niere und Magen-Darm-Trakt. Es ist beteiligt an derHerz-Kreislauf, nervös undImmunsystemevom Körper. Es spielt eine wichtige Rolle bei einer Vielzahl von physiologischen und pathologischen Prozessen. Studien haben gezeigt, dass NO essentiell für die Regulierung der Nierenfunktion ist. , Adrenerge Rezeptoren ( -adrenerge Rezeptoren, , -AR) sind in verschiedenen Gewebezellen des Körpers weit verbreitet und an der Regulation von Glykogenolyse, Vasokonstriktion, Herzinotropie und anderen physiologischen Wirkungen beteiligt. Studien haben gezeigt, dass das Auftreten von Bluthochdruck, linksventrikulärer Hypertrophie (LVH) und Nierenerkrankungen mit dem Mangel an NO im Körper zusammenhängt und exogenes L-Arginin sich positiv auf die Besserung dieser Erkrankungen auswirkt. Die Ansprechbarkeit von β-AR auf adrenerge Agonisten war bei Ratten mit Nierenversagen und LVH im Vergleich zu gesunden Ratten signifikant verringert. Kürzlich haben Ahmad et al. haben gezeigt, dass exogene NO-Vorläufer den endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS)/NO/cyclisches Guanosin-Momophosphat (cGMP)-Weg in LVH-Ratten und die ,-AR-Reaktivität hochregulieren können, was zum ersten Mal zeigt, dass es eine Wechselwirkung zwischen gibt q;-AR- und NO-Vorläufer, aber die Wirkungsweise zwischen den beiden und ihre Auswirkungen auf die Regulierung der Nierenfunktion sind noch nicht klar. Daher gibt dieser Artikel einen Überblick über die Rolle von L-Arginin und ;-AR bei der Regulierung der Nierenfunktion mit dem Ziel, Referenzmaterialien für die klinische Praxis bereitzustellen.

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Generierung von NO und Regulierung der Nierenfunktion

Die Produktion von L-Arginin und NO Die bedingt essentielle Aminosäure L-Arginin ist die synthetische Vorstufe verschiedener biologisch aktiver Substanzen im Körper. Der Körper verwendet L-Arginin als Rohstoff und vervollständigt die Synthese von körpereigenem NO unter Beteiligung von Sauerstoff, Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) und einer geringen Menge an reduziertem Coenzym II (NADPH). Gegenwärtig sind drei Subtypen von NOS bekannt: endothelial, neuronal und induzierbar. Als endothelialer Relaxationsfaktor synthetisieren und sezernieren Endothelzellen nicht nur kontinuierlich NO im Grundzustand, sondern setzen auch NO an die glatte Gefäßmuskulatur frei, wenn sie durch Acetylcholin, Bradykinin, aggregierte Blutplättchen und Veränderungen des Blutflussstresses stimuliert werden. Eine Reihe von Aktionen üben vasodilatatorische Wirkungen aus. Es gibt zwei Hauptwirkungsweisen von NO. Einer ist der cGMP-abhängige Weg. Von Endothelzellen produziertes NO diffundiert zu glatten Gefäßmuskelzellen und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase (sGC), die die Guanosincyclase katalysiert. Triphosphat wird in cGMP umgewandelt, und Proteinkinase G wird unter der Stimulation von cGMP aktiviert und wirkt auf verschiedene Zielproteine ​​zur Phosphorylierung, wodurch sie an der Vasodilatation und Neutrophilenaktivierung usw. beteiligt ist. Der andere ist der cGMP-unabhängige Weg, d. h. NO fügt durch S-Nitrosylierung direkt eine Nitrosogruppe an den Cysteinrest des Zielproteins an, um die Funktion des Zielproteins zu regulieren.

Die Wirkung von NO auf die Regulierung der Nierenfunktion Als wichtiger gefäßerweiternder Faktor im Körper kann NO die Gefäßspannung und den Blutfluss regulieren, indem es die glatte Gefäßmuskulatur entspannt, die Proliferation glatter Muskelzellen hemmt, die Blutplättchenaggregation hemmt und die Aktivierung von Leukozyten beeinflusst, was die Gefäße beeinflusst Umbau und Vasodilatation. Die Wirkung von NO auf die Regulation der Nierenfunktion ist sehr wichtig. Zum Beispiel kann NO die Funktion des proximalen gewundenen Tubulus der Niere regulieren, die Reabsorption von Na* und Wasser beeinflussen und das Gleichgewicht von Wasser und Salz aufrechterhalten. Podozyten sind der Hauptzelltyp, der die viszerale Schicht der Nierenkapsel bildet, und ein wichtiger Teil der glomerulären Filtrationsbarriere. Das durch eNOS katalysierte NO hat eine gewisse Schutzwirkung auf die glomerulären Podozyten. Bachmannet al. untersuchten die Expression von eNOS in der Niere durch Immunhistochemie und andere experimentelle Methoden und fanden heraus, dass eNOS-Protein hauptsächlich in Endothelzellen von afferenten und efferenten Arteriolen, glomerulären Kapillaren, intrarenalen Arterien und medullären geraden kleinen Gefäßen verteilt war, sein eigenes und produziertes NO verbessern kann den Widerstand der Nierenblutgefäße, beteiligen sich an der Regulation des renalen Blutflusses und der Durchblutung des Nierenmarks, beeinflussen die glomeruläre Filtrationsrate, regulieren die Aktivität des renalen Sympathikus und hemmen die Blutplättchenadhäsion und -aggregation während einer Entzündung. Ein NO-Mangel ist bei Nierenerkrankungen üblich, da ein NO-Mangel die renale Natriumausscheidung, die Elastizität der Nierengefäße und die renale Reabsorption und Ausscheidung beeinträchtigen kann. Darüber hinaus führt der Umbau der Nierenmatrix schließlich zu Nierenschäden. Die Produktion von Matrix und ihre Akkumulation in der Niere hängen mit dem Mangel an NO in vivo zusammen. NO ist auch am pathologischen Prozess der Glomerulosklerose beteiligt.

Expression von -AR und Regulation der Nierenfunktion

Struktur und Verteilung von -AR -AR ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor mit 7 Transmembranstrukturen, bestehend aus 3 intrazellulären und 3 extrazellulären Schleifenstrukturen, sein N-Terminus befindet sich extrazellulär und sein C-Terminus befindet sich intrazellulär. Der C-Terminus der Peptidkette und die zweite und dritte intrazelluläre Schleife haben Bindungsstellen für das G-Protein (Guanylat-Bindungsprotein), das durch Kopplung mit dem G-Protein eine Signaltransduktion erzeugen kann. 1985 klassifizierte die International Union of Pharmacology die -ARs aufgrund von Unterschieden in den pharmakologischen Eigenschaften. -AR-, u-AR- und up-AR 3-Subtypen. ;-AR ist in Körpergeweben und Organen weit verbreitet, von denen x-AR hauptsächlich im Gehirn, in den Blutgefäßen, im Herzen, in der Leber, in der Nebenniere und in den Samenleitern und ein kleiner Teil in der Prostata und den Nieren verteilt ist; Im Vergleich zu anderen Geweben ist u-AR in Gehirn und Herz höher verteilt, während up-AR nur im Gehirn reichlich vorhanden war. Feng et al. untersuchte Rattenniere ;-AR und stellte fest, dass es am reichlichsten in der Nierenrinde verteilt ist und seine Dichte von der Nierenrinde zur Nierenpapille abnahm; die Dichten von u-AR und u-AR in der Niere waren in Cortex und Medulla fast gleich. In ähnlicher Weise waren die drei Subtypen von -AR, ug-AR und up-AR fast gleichmäßig im proximalen gewundenen Tubulus verteilt.

Rolle und Modus von -AR -AR kann an der funktionellen Regulierung von Geweben und Zellen über verschiedene Wege beteiligt sein. Als ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor kann -AR durch das Second-Messenger-System wirken, das heißt, Phospholipase C auf der Plasmamembran wird durch das Gq/11-Protein aktiviert, um das Phospholipid-Molekül Phosphatidylinositol-Diphosphat zu den ersten beiden Messenger-Molekülen Inositol-Triphosphat und zu hydrolysieren Diacylglycerin. Inositoltriphosphat kann Calciumionenkanäle auf dem endoplasmatischen Retikulum oder der Tonoplastenmembran binden und öffnen, um interne Calciumionen freizusetzen; Diacylglycerol kann Proteinkinase C binden und aktivieren, um eine Reihe von Wirkungen hervorzurufen. -AR aktiviert auch viele andere Effektoren, einschließlich des Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalwegs, des zyklischen Adenosinmonophosphat-Stoffwechsels usw. Außerdem aktiviert ,-AR Mitochondrien und reguliert Zellproliferation und -wachstum.

Regulierung der Nierenfunktion durch -AR Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass NO eine regulierende Wirkung auf die Nierenfunktion hat. Es gibt jedoch nur wenige Studien, die sich auf die Regulation von ,-AR auf die Nierenfunktion konzentrieren. Studien haben gezeigt, dass eine abnormale Aktivierung von β-AR die Expression des Nuklearfaktors kB stimuliert, um eine Entzündung zu induzieren, was zu einer Ablagerung der extrazellulären Matrix, einer tubulointerstitiellen Nierenfibrose und einem weiteren Umbau der Nierenmatrix und schließlich zu einer Nierenschädigung führt. In-vitro- und in-vivo-Experimente haben gezeigt, dass u und -AR eine signifikante Rolle bei der Epinephrin-vermittelten Vasokonstriktion sowohl in normalen als auch in erkrankten Zuständen spielen und p-AR synergistisch mit α, -AR zusammenwirken kann, um eine renale Vasokonstriktion zu vermitteln. und hypertensive Ratten induzierten Nierenversagen, um die Funktion von un-AR zu erhöhen. ,-AR-vermittelte renale Vasokonstriktion kann die renale Durchblutung, hämodynamische Regulation usw. beeinträchtigen und ist entscheidend für die Aufrechterhaltung einer normalen Nierenfunktion. Bei Krankheitszuständen wie Nierenversagen und diabetischer Hypertonie ist die Ansprechbarkeit von &bgr;-AR auf Agonisten signifikant abgeschwächt, was auf die Bedeutung von &bgr;-AR bei der Regulierung der Nierenfunktion hindeutet.

L-Arginin und der -AR-Weg

Leeet al. zeigten, dass eine exogene Zufuhr von L-Arginin die lokale kardiale Noradrenalin-Hyperaktivität bei spontan hypertensiven Ratten korrigieren konnte, indem der NOS/sGC/cGMP-Weg hochreguliert wurde. Studien haben gezeigt, dass ein erhöhter renaler oxidativer Stress und eine Herunterregulierung von eNOS die renale u-AR-Reaktionsfähigkeit bei LVH-Ratten abschwächen. Die Verringerung der basalen renalen kortikalen Perfusion und der -AR-Vasokonstriktor-Antwort bei LVH-Ratten ist mit der Herunterregulierung des eNOS/NO-Signalwegs verbunden. Die Studie von Ahmad et al. zeigten, dass die Wechselwirkung zwischen exogenem NO-Vorläufer und &bgr;-AR anzeigte, dass der NO-Vorläufer den eNOS/NO/cGMP-Weg in der Niere von LVH-Ratten hochregulieren und u-AR, u-AR und p-AR dazu bringen könnte, mit ihnen zu interagieren gegenseitig. Erhöhte Reaktionsfähigkeit auf adrenerge Agonisten.

Regulation durch G-Proteine ​​In Glomeruli ist die Expression von eNOS in Endothelzellen lokalisiert, während neuronale NOS hauptsächlich in Plaques densa exprimiert wird. NO erzeugt auf cGMP-abhängige Weise in einem spezifischen räumlichen Muster eine Vasodilatation, dh NO diffundiert zum Glomerulus und aktiviert SCC in Endothelzellen, um die cGMP-Spiegel zu erhöhen, wodurch die Proteinkinase G weiter aktiviert wird, um durch Phosphorylierung von Zielproteinen zu wirken. Die obigen Ergebnisse legen nahe, dass NO wirkt, indem es den Spiegel des Second Messenger-cGMP in einem G-Protein-Weg hochreguliert. In Anbetracht der Tatsache, dass ,-AR als G-Protein-gekoppelter Rezeptor fungiert, erfolgt seine grundlegende Wirkungsweise über das Second-Messenger-System. . Daher können NO-Vorläufer die &agr;-AR-Reaktionsfähigkeit durch G-Proteine ​​regulieren.

Regulation durch -arrestin -arrestin ist ein Adapterprotein und ein regulatorisches Protein der Signaltransduktion, das bei der G-Protein-gekoppelten rezeptorbezogenen Signaltransduktion essentiell ist. Es gibt derzeit vier Mitglieder der Arrestin-Familie, das visuelle Arrestin (Arrestin 1 und 4) und das nicht-visuelle Arrestin (Arrestin 2 und 3, auch bekannt als -Arrestin 1 und 2). Sie sind strukturell ähnlich, enthalten etwa 400 Aminosäurereste, mit einer stark konservierten räumlichen Struktur, mit zwei antiparallelen Faltblättern, den N-terminalen bzw. C-terminalen Domänen. Nachdem G-Protein-gekoppelte Rezeptoren durch Agonisten aktiviert und phosphoryliert wurden, können sie von -Arrestin erkannt werden und daran binden und die Kopplung zwischen G-Proteinen und Rezeptoren durch Bildung einer sterischen Hinderung hemmen, wodurch die Rezeptor-vermittelten Signalwege beendet oder geschwächt werden. -Arrestin ist nicht nur an der Internalisierung, Desensibilisierung und dem Abbau von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren beteiligt, sondern fungiert auch als Signalmolekül zur Vermittlung der -AR-Signaltransduktion. Kürzlich haben Hayashi et al. zeigten eine Verbindung zwischen -Arrestin und ,-AR, wobei die Nitrosylierung einer neuen Stelle von -Arrestin selektiv -Arrestin selbst als Signalmolekül-vermittelten Weg hemmt, was einen allgemeinen Mechanismus für die -Arrestin-verzerrte Signaltransduktion durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vorschlägt . Gleichzeitig haben Ozawa et al. zeigten auch die Verbindung zwischen NO, -Arrestin und ;-AR, d. h. -Arrestin interagiert mit einem einzelnen Cystein über eNOS und wird nitrosyliert, und seine dynamische S-Nitrosylierung und Denitrierung modulieren stimulusinduzierte G-Protein-Wege. Wie bei der cGMP-unabhängigen Wirkungsweise von NO reguliert NO die Reaktion von -AR auf Agonisten durch Nitrosylierung von -Arrestin.

Zusammenfassend ist die Niere nicht nur das Ausscheidungsorgan des Körpers, sondern auch ein wichtiges endokrines Organ, das eine wichtige Rolle bei der normalen physiologischen Regulation des Körpers spielt. In den letzten Jahren hat die Forschung zur Vorbeugung und Behandlung von Nierenerkrankungen und zur Verbesserung der Nierenfunktion viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Als gefäßerweiternder Faktor ist NO für die Aufrechterhaltung einer normalen Nierenfunktion unerlässlich, während β-AR an der Regulation der renalen Vasokonstriktion beteiligt ist und die Verringerung seiner Reaktionsfähigkeit direkt oder indirekt die Nierenfunktion beeinflusst. In diesem Artikel wurden durch Erörterung der Funktion und Wirkungsweise von NO und -AR die Rolle und Regulation von L-Arginin und -AR bei der Regulation der Nierenfunktion analysiert, und es wurde klargestellt, dass NO-Vorläufer die Nieren hochregulieren NO/cGMP-Stoffwechselweg und Nierenfunktion Der Weg der verstärkten &bgr;-AR-Reaktionsfähigkeit liefert Anhaltspunkte für die Untersuchung des Mechanismus des Fortschreitens einer chronischen Nierenerkrankung und liefert eine theoretische Grundlage für die Untersuchung neuer zielgerichteter Arzneimittel.