Auswirkungen von Laktat- und Kohlenmonoxid-Wechselwirkungen auf Neuroprotektion und Neurokonservierung Teil 2

Fettsäure-Oxidationsweg

Lipide (eingeteilt in fünf Hauptunterkategorien – Fettsäuren, Triglyceride, Sphingolipide, Sterollipide und Phospholipide) sind wichtig für die normale Funktion und Entwicklung des ZNS und dienen als bioaktive Moleküle, Energiesubstrate, als Bausteine ​​oder als Kombination davon.

Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen Entwicklung und Gedächtnis. Im Leben eines Menschen ist die Entwicklung nicht nur für die körperliche Gesundheit, Intelligenz und Persönlichkeitsentwicklung wichtig, sondern auch für das Gedächtnis.

In den ersten Jahren nach der Geburt entwickelt sich das Gehirn des Babys schnell, und dies ist eine besonders wichtige Phase der Gehirnentwicklung. Während dieser Zeit stellen Neuronen im Gehirn Verbindungen her, und diese Verbindungen können die Informationsverarbeitungsfähigkeit des Gehirns verbessern. Deshalb ist frühe Bildung im Säuglings- und Kleinkindalter so wichtig.

Gleichzeitig ist auch das Gedächtnis von dieser Zeit betroffen. Zu diesem Zeitpunkt verfügt das Gehirn von Kindern über eine starke Fähigkeit, externe Informationen aufzunehmen, sodass sie sich viele Dinge leicht merken können. Viele Menschen haben klare und detaillierte Kindheitserinnerungen, was auf den Einfluss der Gehirnentwicklungsphase in dieser Zeit zurückzuführen ist.

Im zukünftigen Wachstumsprozess ist die Beibehaltung guter Lebensgewohnheiten und eines regelmäßigen Lebens förderlich für die körperliche Gesundheit und Entwicklung und ist auch eine wichtige Möglichkeit, das Gedächtnis zu verbessern. Zum Beispiel regelmäßige Bewegung, ausreichend Schlaf und gesunde Ernährungsgewohnheiten. Diese guten Gewohnheiten können dazu beitragen, dass Menschen gesund bleiben und ihre Intelligenz und ihr Gedächtnis verbessern.

Kurz gesagt, Entwicklung und Gedächtnis sind untrennbar miteinander verbunden. Frühe Bildung und der Wachstumsprozess haben einen wichtigen Einfluss auf die Gehirnentwicklung. Die Aufrechterhaltung eines gesunden Lebensstils kann dazu beitragen, dass Menschen eine gute körperliche Verfassung bewahren und ihr Gedächtnis verbessern. Solange wir stets auf Entwicklung und Gesundheit achten und hart daran arbeiten, unseren Körper zu trainieren und zu erhalten, können wir uns ein erfülltes, glückliches und gesundes Leben schaffen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit des Gehirns zu schützen Nervensystem. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

Klicken Sie auf 10 Möglichkeiten, das Gedächtnis zu verbessern

Fatty acid imbalance affects CNS development and function. Fatty acids are the essential component of all lipids and consist of a carbon chain that ends in a carboxylic acid functional group (subclassified as short-chain fatty acids (2–4 carbons), medium-chain fatty acids (6–12 carbons), long-chain fatty acids (14–18 carbons), and very long-chain fatty acids with 18+ carbons.) If saturated, all of the carbons have hydrogen atoms and single bonds only exist between carbons whereas unsaturated fatty acids have carbon chains where a double bond has been introduced (mono- versus polyunsaturated defines whether there is more than one double bond.) Fatty acid β-oxidation results in the formation of acetyl-CoA as noted in the equation: β-oxidation of fatty acids->->->->->- >->->Acetyl-CoA (Abbildung 1).

Die mitochondriale Oxidation von Fettsäuren führt zu Energie – einer sich wiederholenden Abfolge von vier Reaktionen, die durch Acyl-CoAdehydrogenase, Enoyl-CoA-Thiolase, Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase und Ketoacyl-CoA-Thiolase katalysiert werden.

Acetyl-CoA führt zu einem um zwei Kohlenstoffe kürzeren Fettacylmolekül – der Reaktionszyklus wiederholt sich (Abbildung 1). Mit einer ungeraden Anzahl an Kohlenstoffatomen ist Propionyl-CoA das Endprodukt. Das Acetyl-CoA gelangt in den Tricarbonsäurezyklus und es können Pyruvat und möglicherweise Laktat entstehen. Propionyl-CoA wird in Succinyl-CoA (Substrat für die Gluconeogenese über Oxalacetatbildung) umgewandelt.

Pyruvat und möglicherweise Laktat können entstehen.46-50Zytoplasmatisches Fettacyl-CoA wird durch Carnitin-Acyltransferase I, ein Enzym der inneren Blättchenhülle der äußeren Mitochondrienmembran, in Fettacylcarnitin umgewandelt. Fetthaltiges Acylcarnitin wird dann von einem Antiport im Austausch gegen freies Carnitin zur inneren Oberfläche der inneren Mitochondrienmembran transportiert.

Die Carnitin-Acyltransferase II kehrt den Prozess um und produziert Fettacyl-CoA und Carnitin. Dieser Shuttle-Mechanismus ist nur für längerkettige Fettsäuren wie folgt erforderlich:

Mittel- und kurzkettige Fettsäuren sind Carnitin-unabhängig. Sie passieren die Mitochondrienmembranen und werden im Mitochondrium aktiviert. In den Mitochondrien und im Zytosol von Astrozyten und Neuronen umfassen die vier Schritte der Oxidation die Dehydrierung des Fettacyl-CoA, um eine trans-Doppelbindung zwischen Kohlenstoff und Kohlenstoff herzustellen (erfordert kurz-, mittel- und langkettige Acyl-CoA-Dehydrogenasen, wobei das entfernte Elektron auf Flavinadenindinukleotid übertragen wird). , Hydratisierung der Doppelbindung, Dehydrierung der -Hydroxylgruppe zu einem Keton (elektronenentzogen auf NAD+ übertragen), Acylierung (Addition von CoA und Produktion von Acetyl-CoA.

Harnstoffzyklus

While the urea cycle and the tricarboxylic acid cycle (TCA) are independent cycles, they are linked. Fumarate that is produced in the cycle is an intermediate in the TCA cycle, metabolized to malate, and then to pyruvate and lactate (Figure 2). Urea cycle - Citrulline->->->argininosuccinate->->- >arginine and fumarate TCA cycle - Fumarate->->->Malat.51-54

Pentosephosphatweg

Der im Zytosol stattfindende Pentosephosphatweg ist eher anabol als katabol, erzeugt Reduktionsäquivalente, produziert Ribose-5-phosphat (erforderlich für die Synthese von Nukleotiden und Nukleinsäuren) und Erythrose-4-phosphat (erforderlich für die Synthese von Nukleotiden und Nukleinsäuren). Synthese aromatischer Aminosäuren) und ist mit der Glykolyse verbunden. Während der oxidativen Phase (irreversibel) wird Glucose 6-phosphat zu Ribulose 5-phosphat verstoffwechselt. Letzteres kann während der nichtoxidativen Phase (reversibel) zu Fruktose-6-phosphat verstoffwechselt werden.

Oxidative Phosphorylierung

Die Zellatmung hängt von der Glykolyse (Cytosol) ab, die zu Pyruvat, der Umwandlung von Pyruvat in AcetylCoA (Mitochondrien), dem Zitronensäurezyklus (Acetyl-CoA wird in den Mitochondrien zur Produktion von Energievorläufern modifiziert) und dem oxidativen Phosphorylierungsprozess (oder Elektronentransport-gebundenen Phosphorylierung) – Prozess führt Dabei führt der Elektronentransport von den Energievorläufern aus dem Zitronensäurezyklus zur Phosphorylierung von Adenosindiphosphat, wodurch ATP entsteht (findet in den Mitochondrien statt).

Die Entkopplung zwischen Glykolyse und oxidativer Phosphorylierung beinhaltet die Aufteilung zwischen Pyruvat (dem Hauptsubstrat für die glukosegesteuerte oxidative Phosphorylierung) und Laktat. In den Mitochondrien wird Succinat durch Komplex II zu Fumarat reduziert.

Letzteres tritt in den Krebszyklus ein und Pyruvat (und dann Laktat über Laktatdehydrogenase (LDH)) kann produziert werden.58-60 Die Stickoxidproduktion hemmt auch die mitochondriale Atmungskette an der Cytochrom-Coxidase in Astrozyten und der Großteil der verbrauchten Glukose wird als Laktat freigesetzt. 61

Zitronensäurezyklus

Die Oxidation von Acetyl-CoA zu CO2 durch den Zitronensäurezyklus ist der zentrale Prozess bei der Energieerzeugung. Der Prozess führt auch zur Bildung von Zwischenprodukten, die hauptsächlich in Fettsäuren, Glucosederivate, Aminobuttersäure (GABA), Glutamat, Glutamin und Aspartat umgewandelt werden können.

Das Gleichgewicht zwischen den beiden biochemischen Prozessen im Zusammenhang mit dem Zyklus (Anaplerose und Kataplerose) ist für die normale ZNS-Physiologie von wesentlicher Bedeutung.62 Die Pyruvatcarboxylierung ist wichtig für die Nettosynthese von Glutamat, GABA und Aspartat (Anaplerose) und ist mit der Gehirnaktivität verbunden – der Fluss durch Pyruvatcarboxylase ist es höher im Wachzustand als bei tiefer Phenobarbital-Anästhesie.63

Das Gehirn kann die Kohlenstoffmoleküle 4- und 5- jedoch nicht vollständig verstoffwechseln – sie müssen durch Kataplerose entfernt werden, ein Prozess, der möglicherweise mit biosynthetischen Prozessen verbunden ist, die zur Synthese von Fettsäuren und Aminosäuren sowie zur Gluconeogenese führen.

Glutamat scheint das Molekül zu sein, das Anaplerose und Kataplerose im Krebszyklus verbindet.

Zytosolisches Äpfelsäureenzym und Phosphoenolpyruvatcarboxykinase in Astrozyten wandeln Malat und Oxalacetat in Laktat um, das das Gehirn (Blut oder periventrikuläres System) verlässt. Der Ausfluss von Laktat ermöglicht eine kontinuierliche Pyruvatcarboxylierung.64-66

Bewegung von Laktat im GehirnLaktat-Shuttles

Die Laktat-Shuttle-Hypothese beschreibt die Bewegung von Laktat innerhalb und zwischen Zellen und basiert auf der Beobachtung, dass Laktat in verschiedenen Zellen sowohl unter anaeroben als auch unter aeroben Bedingungen kontinuierlich gebildet und genutzt wird.

Die gegenseitige Umwandlung von Laktat und Pyruvat erfolgt über Laktatdehydrogenase und wird an Standorten mit hohen Glykolyse- und Glykogenolyseraten produziert. Laktat spielt eine wichtige Rolle als Shuttle und kann zu benachbarten oder entfernten Standorten transportiert und als glukoneogener Vorläufer oder Substrat für die Oxidation verwendet werden.

Die Hypothese befasst sich auch mit der Rolle von Laktat bei der lipolytischen Kontrolle, der Redoxsignalisierung und der Genexpression und bestätigt die Rolle von Laktat bei der Zellsignalisierung, der endokrinen/autokrinen/parakrinen Verbindung zwischen oxidativem und glykolytischem Metabolismus und der Abgabe von glukoneogenen und oxidativen Substraten – L-Laktat wird berücksichtigt Verbindung zwischen aeroben und glykolytischen Wegen (Substrat für die mitochondriale Atmung und ein Produkt der Glykolyse).

Glykolytische Laktatproduzentenzellen stellen Laktat bereit, das vom Blut und dem mitochondrialen Retikulum (oxidative Laktatverbraucherzellen) aufgenommen wird.67,68 Das Anion ist unter aeroben Bedingungen metabolisch verfügbar und spielt in einer komplizierten Rückkopplungsschleife eine wichtige Rolle – die Laktatproduktion wird mit einem verringerten ATP-Spiegel gefördert, was zur Folge hat auf die Fähigkeit der Zellen, die ATP-Homöostase zu fördern.

Es ist bekannt, dass Redoxzustand, Konzentrationsgradient und/oder pH-Gradient diese Shuttles antreiben.6 Zell-zu-Zelllaktat-Wechselwirkungen sind wichtig für die ZNS-Funktion. Es gibt eine normale physiologische Funktion und die Beziehung zwischen Astrozyten und Neuronen – das Astrozyten-Neuron-Laktat-Shuttle.

Eine Erhöhung der synaptischen Aktivität oder niedrige Glukosebedingungen führen zur Übertragung von Laktat von Astrozyten auf Neuronen, was den neuronalen oxidativen Stoffwechsel aufrechterhält.

Astrozyten exprimieren MCT4 (einen Laktattransporter mit niedriger Affinität, was darauf hindeutet, dass durch Glykolyse produziertes Laktat exportiert wird). Neuronen exprimieren MCT2 (einen Laktattransporter mit hoher Affinität).

Die Hypothese ist, dass Astrozyten Laktat produzieren, das dann von Neuronen aufgenommen und zur Energiegewinnung oxidiert wird.69-71 Es gibt auch andere Laktat-Shuttles von Zelle zu Zelle im ZNS, und dazu gehören Mikroglia und ihre bevorzugte Nutzung von Laktat unter pathologischen Bedingungen, die Aktivität von Laktat-Shuttles bei traumatischen Hirnverletzungen und neurodegenerativen Erkrankungen sowie der Astrozyten-Mikroglia-Laktat-Shuttle.6,15,72,73.

Zelle-zu-Zelle ermöglichen, wenn sie an intrazelluläre Laktat-Shuttles gekoppelt sind, das gleichzeitige Vorhandensein von glykolytischen (d. h. Glucose zu Laktat) und oxidativen (d. h. Laktat zu Pyruvat zu Acetyl-CoA) Signalwegen. Es wird angenommen, dass dieser intrazelluläre Laktatweg – Laktataustausch und Umwandlung in Pyruvat, das Redoxgleichgewicht im Zytosol und den Mitochondrien aufrechterhält – zwischen Zytosol und Mitochondrien sowie zwischen Zytosol und Peroxisomen existiert.15,74

Glymphatisches System

Etwa 60–68 % des gesamten Wassergehalts des Gehirns befinden sich im intrazellulären Raum und 32–40 % im extrazellulären Raum (12–20 % in der interstitiellen Flüssigkeit (ISF), 10 % in der Liquor cerebrospinalis (CSF), 10 % im Blut.) Der Liquor, der von den Plexus choroideus (kein BHS) gebildet wird, hängt von der osmotischen und hydrostatischen Bewegung von Flüssigkeit, Kristalloiden und Kolloiden vom Plasma in das Stroma ab.

Das glymphatische System ist ein integraler Bestandteil des ZNS-Flüssigkeitshaushalts und der Beseitigung von Abfällen. Es verfügt über gliaabhängige perivaskuläre Kanäle, die von Astrogliazellen gebildet werden, ist abhängig von Aquaporin (AQP), 4 Wasserkanäle an den Endfüßen der Astrozyten, verfügt über eine perivenöse Clearance und periarterielle Zuflusswege und ist damit verbunden das Lymphsystem, das mit der Dura, den Hirnnerven und den Gefäßen verbunden ist, die sich an den Schädelausgängen befinden, und ermöglicht die kontinuierliche Entfernung potenziell schädlicher molekularer Produkte durch ISF und CSF.

Die Aktivität nimmt während der Vollnarkose und im Schlaf zu und nimmt bei Schlaganfall, Diabetes mellitus, Alzheimer-Krankheit und Alterung ab.75-82 ZNS-Laktat (im Wachzustand höher als im Schlaf und mit einer Verringerung der zerebralen Glykolyse verbunden), ein Biomarker des Schlaf-Wach-Zyklus wird vom glymphatischen System als Laktat exportiert – die Laktatkonzentration im Gehirn korreliert umgekehrt mit der glymphatisch-lymphatischen Clearance und dem daraus resultierenden Laktat/Pyruvat-Verhältnis (und dem NADH/NAD-Redoxpotential) – und nimmt mit Beginn des Schlafs schnell ab.

Die Eliminierung von Laktat im Schlaf führt in Kombination mit der fehlenden Elimination im Wachzustand zu einem Anstieg des Redoxstatus im Wachzustand (relativ zum Schlaf).83-85

BESEITIGUNG VON LAKTAT AUS DEM ZENTRALNERVENSYSTEM

Die Aufrechterhaltung eines normalen Laktatspiegels im ZNS hängt von seiner Nutzung im Vergleich zu seiner Akkumulation ab. Während das ruhende Gehirn Laktat freisetzt (die Freisetzung aus verschiedenen Gehirnstrukturen ist je nach Grundbedingungen unterschiedlich), nimmt diese mit der Aktivierung des Gehirns schrittweise zu.86

Die gesamte Laktat-Clearance wird durch den Metabolismus im ZNS, die Ausscheidung über Kapillaren oder die Ausscheidung über den Liquor bestimmt. Clearance-Systeme können über Liquor, ISF im ZNS und Blut erfolgen.86-88 Es wurden drei Hauptmodelle der Laktatelimination über Gehirnflüssigkeiten angenommen :1) meningeale Lymphgefäße,89 das glymphatische System83,90 und das intramurale periarterielle System.91,92Das Lymphsystem ist ein Teil des Gefäßsystems.

Peripher wird Plasma durch das Gefäßendothel der Kapillaren im extrazellulären Raum gefiltert, wobei über 80 % wieder in venöse Gefäße und der Rest in der extrazellulären Flüssigkeit oder ISF resorbiert werden.

ISF wird dann zurück in die Lymphgefäße gefiltert, die es in das Venensystem zurückführen. Im ZNS ist das Volumen der Gehirnflüssigkeit festgelegt, es gibt eine Einschränkung der Flüssigkeitsfiltration vom Plasma in das Gehirn durch die BHS und es besteht kein allgemeiner Konsens über die ISF-Bildung im Gehirn.

Zu den drei vorgeschlagenen Modellen der ISF-Bildung gehören die Produktion durch den Hirnstoffwechsel, die zerebrale Kapillarsekretion gelöster Stoffe und ISF ist ein Bruchteil des recycelten Liquor (der vom Plexus choroideus in den Subarachnoidalraum und dann in den perivaskulären Raum fließt, wo Liquor mit ISF verschmilzt, der durch das Gehirn erzeugt wurde). Kapillaren) – Die lymphatische Kommunikation mit Gehirnflüssigkeiten beeinflusst die Clearance von Laktat sowie von Abfallprodukten, Bakterien, Viren, Toxinen usw.93-95

Das ausgedehnte Netzwerk der meningealen Lymphgefäße, das bei der makromolekularen Clearance und dem Transport von Immunzellen im ZNS hilft, kommuniziert auch mit dem glymphatischen System, einem System, das die ZNS-Perfusion durch ISF und CSF ermöglicht und die intramurale, periarterielle Clearance ergänzt.96-98

ÜBERSCHÜSSIGER ODER ZU WENIGER LAKTAT

Die Aufrechterhaltung des Laktatspiegels ist für die normale Gesundheit und das Wohlbefinden notwendig – ein Überschuss oder ein relativ geringer Laktatspiegel kann zu Veränderungen im Körperstoffwechsel führen. Schwankungen sind normalerweise nicht auf niedrige Sauerstoffwerte zurückzuführen, da bei normaler Gewebedurchblutung/-sauerstoffversorgung eine Hyperlaktatämie und bei schlechter Gewebedurchblutung/-sauerstoffversorgung eine relative Hypolaktatämie auftreten kann.

Obwohl die Laktatproduktion (der wichtigste glukoneogene Vorläufer, ein Signalmolekül und eine wichtige Energiequelle) im Ruhezustand normal erfolgt, ist sie bei Sepsis, Pankreatitis, Trauma, Herzinsuffizienz usw. erhöht.68,99-102 Die resultierende Laktatazidose, Überproduktion oder eine unzureichende Nutzung von Milchsäure, wodurch der Körper nicht in der Lage ist, sich an diese Veränderungen anzupassen, ist mit einer Säureansammlung und einem Ungleichgewicht des pH-Werts des Körpers verbunden.

Erhöhte Werte werden als Biomarker für Risiko und Therapie verwendet und hohe Werte werden mit einem erhöhten Todesrisiko unabhängig von Organversagen und Schock in Verbindung gebracht.103-105 Es kommt zu einer Neuprogrammierung des Zellstoffwechsels, einer Inflexibilität des Stoffwechsels und einer Abnahme der Zellproliferation.106-111 Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System können zu einer verminderten Reaktion des Gefäßsystems auf Vasopressoren und einer verminderten Kontraktilität des Herzens führen. Das NAD+/NADH-Verhältnis, die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, die Regulierung von Genen, die Freisetzung von vaskulärem endothelialen Wachstumsfaktor/Interleukin-1/transformierendem Wachstumsfaktor- und die Aktivierung von Sirtuinen werden beeinflusst.101,109-112 Schwere Milchsäure Azidose wurde als Voraussetzung für einen Hirninfarkt aufgrund einer vollständigen Ischämie vermutet.

Dies kann auf einen erhöhten Glukosestoffwechsel im Gehirn zu Laktat und seine Wirkung auf Astrozyten zurückzuführen sein, da übermäßiges Laktat als schädlich für das ZNS angesehen wird und die Genesung nach einem Hirntrauma, Anoxie, Epilepsie und Ischämie beeinträchtigen kann.102 Ob Laktat jedoch verschwendet wird, hängt vom Stoffwechsel und den zellulären Wechselwirkungen ab Produkt oder ein nützliches Substrat.

Während akute und chronische Pathologien den Gehirnstoffwechsel verändern und zu Veränderungen der Laktatkonzentration führen, ist Laktat ein bevorzugter Brennstoff gegenüber Glukose in Gehirnpräparaten.32,112,113 Wenn es bei trainierenden Menschen zu einem Anstieg des Laktatspiegels im Blut kommt (oder wenn exogenes Laktat zugeführt wird), ist Laktat der wichtigste glukoneogene Vorläufer und Ersatz dafür Glukose als Energiesubstrat – die Laktataufnahme im Gehirn steigt.

Eine verbesserte kognitive Funktion bei hirngeschädigten Ratten, denen eine intravenöse Laktattherapie verabreicht wurde, und ein schneller Anstieg der Laktat-MCT-Proteinexpression in Rattengehirnen nach einer traumatischen Hirnverletzung legen nahe, dass der Laktatstoffwechsel beim Menschen nach einer traumatischen Hirnverletzung für die Genesung von Bedeutung ist. Die Rolle von Laktat im normalen Gehirnstoffwechsel und bei ZNS-Pathologien wird neu definiert.

Laktat unterstützt die hepatische und andrenale Glukoneogenese, die für den Hirnstoffwechsel wichtig ist. Die körpereigene Produktion versorgt das verletzte Gehirn indirekt mit Glukose. Isotopenmarkiertes Laktat wird vom verletzten menschlichen Gehirn direkt verbraucht und verwendet. Eine exogene Laktatinfusion erhöht die Substratversorgung des Gehirns, wenn die Glykolyse beeinträchtigt ist.{{ 0}} Laktatveränderungen, die die allgemeine Stoffwechselgesundheit widerspiegeln, werden durch Hämoxygenase (und CO) beeinflusst und wirken sich auf die Gesundheit des ZNS aus.

AUSWIRKUNGEN VON KOHLENMONOXID AUF LAKTAT IM ZENTRALEN NERVENSYSTEM

Die extrazelluläre Laktatkonzentration im ZNS steigt sowohl mit der Neuropathologie als auch mit der ZNS-Aktivierung – beide führen zu einer erheblichen Freisetzung von Laktat.117 Letzteres kann mit Exzitotoxizität einhergehen und zu neuronalen Schäden und zum Tod führen, da Exzitotoxizität ein Hauptbestandteil der ZNS-Pathologie ist.{{2} }L-Lactat (schützt Neuronen vor Exzitotoxizität, einem Regulator und Metaboliten im ZNS, reguliert die Expression von synaptischen Plastizitäts- und Neuroprotektionsgenen in kortikalen Neuronen, fördert Angiogenese/Immunflucht/Zellmigration, dient als glukosesparendes Substrat, reguliert den zerebralen Blutfluss , und spielt eine wichtige Rolle beim Lernen und Gedächtnis)123-127wirkt als Signalmolekül in pathologischen Zuständen,123-125 ist neuroprotektiv und seine Wirkung ist auf die Neurotransmission gerichtet.

Es wurde festgestellt, dass CO den L-Lactat-Spiegel in Astrozyten moduliert, was beweist, dass die neuroprotektiven Systeme Hämoxygenase und L-Lactat interagieren.8 Die Beziehung zwischen L-Lactat im ZNS und dem System Hämoxygenase/CO ist komplex. Die zytoprotektiven Eigenschaften der Hämoxygenasen werden auf die Produktion von CO zurückgeführt.

Die endogene Produktion stammt aus dem Häm-Metabolismus (mindestens 86 %) und Häm-unabhängigen Quellen, zu denen die durch Eisenascorbat katalysierte Lipidperoxidation von mikrosomalen Lipiden und Phospholipiden, die Photooxidation organischer Verbindungen, die auto- und enzymatische Oxidation von Phenolen und die Reduktion gehören von Cytochrom b5.

Häm-Oxygenase-Isozyme katalysieren den ersten und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt beim Abbau von Häm zu CO, Eisen und Biliverdin. Neuroprotektive Wirkungen von CO sind metabolisch (Stoffwechselunterstützung, Regulierung des lokalen Blutflusses, Glykogensynthese/-speicherung, Bildung der Neuroglia). -vaskuläre Einheit und Glia-Gefäß-Schnittstelle), molekular (Regulierung des pH-Werts, Wassertransport/Homöostase, Neurotransmitter-Homöostase, Ionenhomöostase), Organ (Auswirkungen auf das Lymphsystem und die BHS), zellulär/Netzwerk (synaptische Plastizität, Synaptogenese/Erhaltung/ Eliminierung, Neurogenese, neuronale Entwicklung/Führung, Definition der ZNS-Architektur) und systemische Ebenen (beeinflusst den Schlaf, reguliert den Energiehaushalt, wichtig für die Chemowahrnehmung). Wechselwirkungen zwischen ZNS-L-Laktat und den Häm-Oxygenase-/CO-Systemen, die die Neuroprotektion beeinflussen, können auf mehreren Ebenen auftreten.

Stoffwechsel

Stoffwechselunterstützung

Der Energiestoffwechsel unterstützt die Gehirnfunktion, hat von Moment zu Moment dynamische Bereiche, beinhaltet wesentliche funktionelle und metabolische Wechselwirkungen zwischen Neuronen und Astrozyten und ist kompartimentiert.

Neuronen und Astrozyten sind für die Stoffwechselunterstützung des ZNS voneinander abhängig. Die Bildung von Laktat durch Astrozyten ist eine Reaktion auf neuronale Stimulation – Laktat ergänzt die Energieversorgung des ZNS während einer Euglykämie, kann zu einer Erhöhung der ATP-Reserven beitragen (das Gehirn priorisiert die Regulierung seiner eigenen ATP-Konzentration) und ist ein primäres Substrat des Tricarbonsäurezyklus.

Die Geschwindigkeit des oxidativen Stoffwechsels in Astrozyten kann ebenso stark ansteigen wie die Geschwindigkeit des neuronalen Stoffwechsels als Reaktion auf sensorische Stimulation. In diesem Milieu existiert ein stehender Laktatgradient mit einer höheren Laktatkonzentration in Astrozyten als in Neuronen, und Neuronallaktat kann zu benachbarten Neuronen mit niedrigeren Laktatkonzentrationen extrudiert werden oder der extrazelluläre Raum.

Die astrozytische K+-Aufnahme, nicht jedoch die astrozytische Na+--gekoppelte Glutamataufnahme, ist wichtig für die Etablierung einer Neuronen-Astrozyten-Stoffwechselpartnerschaft. Eine Abnahme des Sauerstoff-Glukose-Index – begleitet von einer Stimulierung der Pyruvatbildung (und damit der Laktatbildung) und der Astrozytenatmung – wird auch bei neuronaler Aktivierung beobachtet.3,60,65,128,129Astrozyten sind Ziele für die Behandlung neurologischer Störungen, da Neuronen in der Überzahl sind -Neuronale Zellen (d. h. Astrozyten) und Astrozyten enthalten Glykogen, das in L-Laktat umgewandelt werden kann (siehe oben).

Erhöhte lokale CO-Werte können die Bildung von Astrozyten-L-Laktat erhöhen und daher die Ausprägung neurologischer Erkrankungen beeinflussen.8 Es sind Studien erforderlich, um die Auswirkungen von CO auf die Bildung von Astrozyten-Laktat (und auf die Stoffwechselunterstützung) und das Zusammenspiel zwischen CO, Bildung von Astrozyten-Laktat, Stoffwechselunterstützung und neurologische Erkrankungen.

Regulierung des lokalen Blutflusses

Die neurovaskuläre Kopplung führt zu einer lokalen Erhöhung des Blutflusses, um den Energiebedarf zu decken, und tritt physiologisch und bei Krankheiten auf Kapillar- und Arteriolenebene auf (mechanisch unterschiedlich).

Auf Kapillarebene hängt dies von der Kalziumsignalisierung ab (die Kalziumkonzentration ändert sich als Reaktion auf neuronale Aktivität). Die Arteriolendilatation hängt von der Aktivierung des Nmethyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptors und der Stickoxidsynthese ab.130 CO und Laktat beeinflussen die Kalziumsignalisierung und NMDA-Rezeptoren und Daher kann der lokale Blutfluss im ZNS möglicherweise von der CO-Konzentration abhängen.

CO ist bekanntermaßen ein endogener Gefäßmodulator, der sowohl als Vasokonstriktor als auch als Vasodilatator wirkt und das Gefäßsystem stark schützt. Die vasokonstriktorische Wirkung ist möglicherweise mit der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies verbunden.131Im ZNS erweitert der Gasotransmitter die Arteriolen des Gehirns. Vasodilatatorische Reize (Anfälle, Hypoxie, Adenosindiphosphat, glutamaterge Stimulation) führen zu einem Anstieg von CO. CO bindet an den Ca2+-aktivierten K+-Kanal BKCa)kanalgebundenes Häm der glatten Muskelzelle, was zu einem Anstieg von Ca{{4 führt }} löst eine An-BKCa-Kopplung aus (bindet auch an verschiedenen Stellen direkt an den BKCa-Kanal), was zu einer Vasodilatation führt. Die Hemmung der Hämoxygenase beeinflusst die Erweiterung des Gefäßsystems für diese Reize.

Apoptose und Oxidationsmittel erzeugende Wege werden ebenfalls gehemmt.132,133 Laktat kann als dosisabhängiger Regulator der zerebralen Mikrozirkulation fungieren, indem es die hyperämische Reaktion beeinflusst, was möglicherweise mit einer zytosolischen Redoxstörung zusammenhängt, und die Optimierung des Blutflusses kann mit Stickstoffmonoxid- und Arachidonsäure-Metaboliten interagieren von Neuronen- und Gliazellen während neuronaler Aktivität freigesetzt.109,134,135 Da sowohl CO als auch Laktat Kalziumkanäle und NMDA beeinflussen, sind die Beziehung zueinander, Kalziumkanäle/NMDA und der lokale Blutfluss im ZNS wichtige Fragen, die noch nicht behandelt wurden. Weitere Studien sind erforderlich.

Glykogensynthese und -speicherung

Glykogen, ein Glukosepolymer, ist im ZNS in geringen Konzentrationen im Vergleich zur Leber und der Skelettmuskulatur vorhanden und befindet sich in entwickelten Gehirnen von Säugetieren unter normalen Bedingungen überwiegend in Astrozyten (wurde in embryonalen Neuronen gefunden). Die Synthese erfolgt in mehreren Schritten Der Prozess ist streng reguliert und der Glukosetransport über die BHS ist erforderlich.

Glykogensynthase und die Glykogenverzweigungsenzyme verlängern Glukoseketten und führen Verzweigungspunkte ein. Glykogenarme Astrozyten unterstützen Neuronen nicht so erfolgreich wie solche ohne Glykogenmangel.136-138Der Glykogenstoffwechsel der Astrozyten ist wichtig für die Funktion des ZNS. Die Substanz ist zu groß, um freigesetzt zu werden und zwischen den Zellen zu wandern, aber Studien haben gezeigt, dass Astrozyten Laktat in die Medien abgeben.1,3,7,8,19,22 Neuronale Aktivitätssignale werden durch mehrere Faktoren moduliert und führen zur Freisetzung von überwiegend gebildetem Laktat durch Astrozyten in Astrozyten aus Glukose oder Glykogen und wird von Astrozyten auf Neuronen übertragen, um den neuronalen Energiebedarf zu decken und Signale bereitzustellen, die neuronale Funktionen modulieren und für die Gesundheit und Krankheit des ZNS wichtig sind. CO moduliert den L-Laktat-Spiegel (und damit den Glykogenstoffwechsel) in Astrozyten und wird weiter untersucht.3,8,139,140.

Bildung einer neuro-glialen-vaskulären Einheit und einer glialen-vaskulären Schnittstelle

Die neuro-gliale-vaskuläre Einheit besteht aus Neuronen, Astrozyten, Mikrogliazellen, Endothelzellen, Perizyten, glatten Muskelzellen und zirkulierenden Blutzellen und interagiert, um die synaptische Kommunikation, die BHS-Funktion, die lokale Blutversorgung, die neuronale Entwicklung und die Überwachungs-/Immunfunktion zu steuern.

Modelle (Buxton-Want-Modell der Gefäßdynamik, Hodgkin-Huxley-Formulierung der neuronalen Membranerregbarkeit, biophysikalisches Modell der Stoffwechselwege) der neuro-glialen-vaskulären Einheit beschreiben die neuronale Dynamik und gehen davon aus, dass die Energie im Inneren des Neurons dynamisch ist und von der neuronalen Aktivität – Laktat – abhängt in Astrozyten kann die neuronale Aktivität – und das lokale Gefäßsystem – ankurbeln.

Der Astrozyten-Neuron-Laktat-Shuttle wird durch diese Modelle vorhergesagt – zeitliche Dynamik von Gewebe-Laktat, Gewebe-Glukose und Sauerstoffverbrauch, und BOLD-Signal berichtete, dass inhumane Studien korrekt vorhergesagt wurden, Übertragung von Laktat von Astrozyten zu Neuronen als Reaktion auf Aktivität festgestellt, Dynamik von extrazellulärem Laktat und Sauerstoff Wie in vivo bei Ratten beobachtet und richtig vorhergesagt, erhöhte sich der neuronale oxidative Metabolismus zunächst bei der Aktivierung mit einem anschließenden verzögerten Anstieg der astrozytären Glykolyse.141,142 Dies erfordert MCT.

Es wurde gezeigt, dass Stickstoffmonoxid MCT 1 herunterreguliert. Die Wirkung von CO auf MCTs und damit die Auswirkungen von Laktat auf die neuro-gliale-vaskuläre Einheit wurden nicht untersucht.

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