Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban-Tosylat-Hydrat 15 mg bei der Prävention von venösen Thromboembolien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nach orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Abstrakt

Hintergrund:Obwohl in den USA nicht angezeigt, wird Edoxabantosylathydrat 15 mg zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) nach orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten in Japan angewendet. Seine Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden jedoch noch nicht vollständig untersucht. Unser Ziel war es, die Wirksamkeit der Intervention bei diesen Patienten zu untersuchen.

Methoden:Von 2018 bis 2020 wurden Patienten untersucht, die sich einer Hüfttotalendoprothetik, einer Knietotalendoprothetik, einer Hüftfrakturoperation oder einer Kniearthroplastik mit Einzelkornersatz unterzogen und eine Nierenfunktionsstörung aufwiesen. Die Sicherheit wurde anhand des Auftretens von Blutungen während der Behandlung mit Edoxaban und der Leberfunktionsendpunkte bewertet. Die Patienten wurden in die oralen Gruppen 15- und 30- mg eingeteilt, darunter 23 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. 209 mit normaler Nierenfunktion.

Ergebnisse:Die VTE-Inzidenz in den {{0}}- und 30-mg-Gruppen betrug 8,7 % bzw. 8,6 %; der Unterschied zwischen den Gruppen war unbedeutend (Odds Ratio [OR] 0,99; 95-Prozent-Konfidenzintervall [KI] 0,22–4,56; p=1,00). Die Blutung trat in der 15--mg-Gruppe nicht auf und wurde bei 9 Patienten in der 30--mg-Gruppe während der Behandlung mit Edoxaban festgestellt; der Unterschied zwischen den Gruppen war unbedeutend (p=1.00). Der Anstieg der Aspartat-Aminotransferase- und Alanin-Aminotransferase-Spiegel betrug 30 Prozent in der 15--mg-Gruppe und 19 Prozent in der 30--mg-Gruppe, ohne Unterschied zwischen den Gruppen (p=0.27). . Die multivariate Analyse zeigte, dass die Edoxaban-Dosis kein signifikanter Faktor im Zusammenhang mit der Inzidenz von VTE war (angepasstes OR 2,31; 95-Prozent-KI 0,39–13,8; p=0,36).

Schlussfolgerungen:Edoxaban 15 mg kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion genauso wirksam sein wie Edoxaban 30 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Allerdings war die Anzahl der in diese Studie eingeschlossenen Fälle klein und die Aussagekraft unzureichend; Daher ist eine Studie mit einer größeren Stichprobengröße wünschenswert.

Schlüsselwörter:Edoxaban-Tosylat, Heparin, tiefe Venenthrombose, Arthroplastik, Lungenthromboembolie

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Hintergrund

Eine tiefe Venenthrombose (TVT) ist eine schwerwiegende Komplikation, die sich nach einem orthopädischen Eingriff entwickeln kann und in seltenen Fällen zu einer tödlichen Lungenthromboembolie (PTE) führen kann. Daher ist die TVT-Prävention sehr wichtig. In der Orthopädie nehmen die Fälle von totaler Hüftendoprothetik (THA), totaler Knieendoprothetik (TKA), einteiliger Knieendoprothetik (UKA) und proximaler Hüftfrakturoperation (HFS) zur Behandlung von Osteoporose mit der Alterung der Bevölkerung zu. Alle diese Operationen werden als Eingriffe mit hohem Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) eingestuft [1].

Herkömmlicherweise wurden niedermolekulares Heparin und unfraktioniertes Heparin als Standardmedikamente zur VTE-Prophylaxe nach orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten verwendet. Die Verabreichung dieser Medikamente ist jedoch kompliziert, da sie injizierbar sind. In Japan sind Dabigatran, Apixaban und Rivaroxaban nicht zur Prävention von VTE nach orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten indiziert. Edoxaban-Tosylathydrat (Edoxaban) wurde 2011 auf den Markt gebracht und ist das einzige direkte orale Antikoagulans, das für die VTE-Prophylaxe nach orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten in Japan erhältlich ist. Obwohl Edoxaban 30 mg/Tag normalerweise zur VTE-Prophylaxe nach orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten angewendet wird, heißt es in der Packungsbeilage in Japan: „Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (Ccr) von 30 ml/min oder mehr, aber weniger als 50 ml/min sollte die Dosis auf 15 mg einmal täglich reduziert werden, nachdem das Risiko jedes Patienten für die Entwicklung venöser Thromboembolien und Blutungen bewertet wurde.“ In den Studien STARS-JV und STARS-E3 [2, 3], Phase-III-Studien zu Edoxaban bei Patienten, bei denen eine THA bzw. TKA geplant war, war Edoxaban 15 mg jedoch nicht sinnvoll und seine klinische Wirksamkeit konnte nicht bestätigt werden.

Mehrere Studien haben die Wirksamkeit von Edoxaban 15 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion untersucht [4, 5]. Unseres Wissens hat jedoch keine Studie die Wirksamkeit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Daher untersuchten wir in dieser Studie die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban 15 mg zur Prävention von VTE nach orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

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Methoden

Zielpatienten

Es wurden Patienten berücksichtigt, die sich zwischen dem 1. Januar 2018 und dem 31. Dezember 2020 in der Abteilung für Orthopädie des Kariya Toyota General Hospital (im Folgenden als „unser Krankenhaus“ bezeichnet) einer THA, TKA, HFS oder UKA unterzogen. Von diesen Patienten waren diejenigen mit 30 ml/min kleiner oder gleich Ccr< 50="" ml/min="" and="" who="" received="" edoxaban="" 15="" mg,="" and="" those="" with="" 50="" ml/min="" ≤="" ccr="" and="" who="" received="" edoxaban="" 30="" mg="" for="" vte="" prophylaxis="" were="" included="" in="" the="" study.="" patients="" with="" ccr="" <="" 30="" ml/min="" or="" who="" did="" not="" use="" edoxaban="" with="" preoperative="" dvt="" or="" with="" unknown="" dvt="" were="">

Untersuchungsmethode

Diese retrospektive Studie wurde unter Verwendung elektronischer Patientenakten durchgeführt. Es wurden Daten zu folgenden Hintergrundmerkmalen erhoben: Alter, Geschlecht, Gewicht, Body-Mass-Index, Nierenfunktion, Krankengeschichte und Begleitmedikation. Car wurde unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung berechnet: Ccr (ml/min) {{0}} (140–Alter) × Gewicht/ (72 × Serumkreatininwert); für Patientinnen wurde der Wert mit 0,85 multipliziert. Darüber hinaus wurde eine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen, Schlaganfällen, gastrointestinalen Blutungen, VTE und Malignität untersucht.

Zu den Begleitmedikationen, die eingenommen wurden, gehörten P-Glykoprotein-Hemmer (Chinidinsulfathydrat, Verapamilhydrochlorid, Erythromycin, Cyclosporin, Azithromycin, Clarithromycin, Itraconazol, Diltiazem, Amiodaronhydrochlorid und HIV-Proteasehemmer), Thrombozytenaggregationshemmer (niedrig dosiertes Aspirin, Ticlopidinhydrochlorid). , Clopidogrel, Prasugrelhydrochlorid, Ticagrelor und Cilostazol), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, niedrig dosierte Östrogenpräparate, selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (Raloxifenhydrochlorid und -acetat), Kortikosteroide, Tranexamsäure, Antidepressiva (serotoninnoradrenerge Wiederaufnahmehemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahme). Hemmer, noradrenerge und spezifische serotonerge Antidepressiva, trizyklische Antidepressiva, tetrazyklische Antidepressiva und Lithiumcarbonat) und Antipsychotika (Phenothiazine, Butyrophenone, Benzamide, Serotonin-Dopamin-Antagonisten, mehrfach wirkende rezeptorgerichtete Antipsychotika und Aripiprazol).

Die Wirksamkeit wurde anhand der Inzidenz neuer VTE am 7. postoperativen Tag basierend auf einer Ultraschalluntersuchung der unteren Extremitäten beurteilt. Die Sicherheit wurde basierend auf dem Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Blutungen während der Behandlung mit Edoxaban und den Endpunkten der Leberfunktion bewertet. Bezüglich der Inzidenz hämorrhagischer Ereignisse wurden Einträge im Zusammenhang mit Blutungen aus der elektronischen Patientenakte extrahiert.

Blutungen wurden unterteilt in schwere Blutungen, klinisch relevante nicht schwere (CRNM) Blutungen und leichte Blutungen, wobei schwere Blutungen nach den Kriterien der International Society on Thrombosis and Hemostasis ermittelt wurden [6]. CRNM-Blutungen wurden als Blutungen definiert, die die Kriterien für eine schwere Blutung nicht erfüllten, aber mit einem Hämatom (mindestens 5 cm lang), Nasenbluten oder Zahnfleischbluten (für mindestens 5 Minuten), gastrointestinalen Blutungen oder grober Hämaturie einhergingen ( persistierend nach 24 h) oder als klinisch signifikant beurteilte Blutung. Bezüglich leichter Blutungen wurden alle anderen Blutungsereignisse, einschließlich mikroskopischer Hämaturie, die nicht als schwere oder CRNM-Blutungen kategorisiert wurden, berücksichtigt. Leberfunktionsendpunkte wurden durch Bestimmung der Aspartataminotransferase (AST)- und Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel durch Blutentnahme am 10. postoperativen Tag untersucht, um zu überprüfen, ob sie das 1,5-- oder Dreifache des institutionellen Standards überschritten.

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Stichprobengröße

Um einen 17-prozentigen Unterschied in der Inzidenz von VTE zwischen den Edoxaban-15-- und 30--mg-Gruppen zu erkennen, wurde eine Stichprobengröße von 132 Patienten (66 in jeder Gruppe) geschätzt, um eine statistische Aussagekraft von 8 zu erreichen{ {19}} Prozent, basierend auf den Schätzungen von 3 % bzw. 20 % VTE-Risiko in der Edoxaban-30-- bzw. 15--mg-Gruppe. Die Inzidenz von VTE bei Patienten, die Edoxaban 30 mg erhielten, wurde anhand eines früheren Berichts geschätzt [3]. Die Inzidenz von VTE bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Edoxaban 15 mg erhielten, wurde auf etwa 20 Prozent geschätzt, wobei die gleiche Wirksamkeit erwartet wurde wie die von Edoxaban 30 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, über die in der Vergangenheit berichtet wurde [5 ]. Das VTE-Risiko ohne Thromboseprophylaxe nach einem orthopädischen Eingriff ist sehr unterschiedlich; In einer früheren Studie, die bei asiatischen Patienten durchgeführt wurde, wurde jedoch von 60–70 Prozent berichtet [7]. Der Typ-I-Fehler ( ) war 0,05.

statistische Methoden

Für die statistische Analyse wurde EZR Version 1.54 (Jichi Medical University Saitama Medical Center, Japan) verwendet [8]. Der Mann-Whitney-U-Test und der Student-t-Test wurden zum Vergleich kontinuierlicher Variablen verwendet, nachdem die Normalität und Verteilung der Daten für Zwei-Gruppen-Vergleiche, soweit angemessen, bestätigt worden waren. Fishers exakter Test wurde verwendet, um nominale Variablen zu vergleichen. Die statistische Signifikanz wurde auf p gesetzt<0.05. multivariate="" analysis="" was="" performed="" using="" a="" logistic="" regression="">

Anpassung an Hintergrundmerkmale des Patienten

Jegliche signifikanten Unterschiede in den Hintergrundmerkmalen der Patienten zwischen den beiden Gruppen wurden durch multivariate Analyse korrigiert.

Ethische Überlegungen

Diese Studie wurde gemäß der Deklaration von Helsinki 1964 und den nachfolgenden Überarbeitungen der „Medical Guidelines for Medical and Health Research Involving Human Subjects“ und des „Guide for the Appropriate Handling of Personal Information for Medical and Nursing Care Professionals“ durchgeführt. Die Genehmigung wurde von der Ethikprüfungskommission des Krankenhauses eingeholt, und der Schutz personenbezogener Daten wurde angemessen berücksichtigt (Genehmigung Nr. 577).

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Ergebnisse

Patienteneigenschaften

Das Flussdiagramm zum Einschluss von Patienten in die Studie ist in Abb. 1 dargestellt, und die Hintergrunddaten der Patienten sind in Tabelle 1 dargestellt. Die 15--mg-Gruppe hatte 23 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und die 30--mg-Gruppe orale Gruppe umfasste 209 Patienten mit normaler Nierenfunktion. Te Ccr der 15--mg-Gruppe war signifikant niedriger als die der 30--mg-Gruppe; außerdem waren die Patienten in der 15-mg-Gruppe auch signifikant älter als die in der 30-mg-Gruppe. Unterschiede zwischen den Gruppen bei anderen Hintergrundmerkmalen waren jedoch nicht signifikant.

Behandlungsergebnisse

Tabelle 2 zeigt die Inzidenz von VTE in den beiden Gruppen. Die Inzidenz von VTE in den 15-- und 30--mg-Gruppen betrug 8,7 Prozent (2/23 Patienten) bzw. 8,6 Prozent (18/209 Patienten), und es gab keine signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Darüber hinaus betrafen alle VTE-Fälle Patienten mit distaler TVT (p=1.00). Nach Berücksichtigung signifikanter Unterschiede in den Hintergrundmerkmalen der Patienten zwischen den beiden Gruppen (Alter [kontinuierliche Variable], Nierenfunktion [kontinuierliche Variable] und Edoxaban-Dosis [15 mg oder 30 mg]) stieg die Inzidenz von VTE um 1,{{16 }}fach mit jedem weiteren Lebensjahr (angepasstes OR 1,07; 95-Prozent-KI 1,00–1,15, p= 0,05) und die Edoxaban-Dosis erwies sich als kein signifikanter Faktor im Zusammenhang mit die Inzidenz von VTE (angepasstes OR 2,31; 95-Prozent-KI 0,39–13,8, p= 0,36) (Tabelle 3).

Tabelle 4 zeigt die Daten zum Vorhandensein von Blutungen und AST/ALT-Erhöhungen als Maß für die Sicherheit. Obwohl bei neun Patienten in der 30--mg-Gruppe während der Einnahme von Edoxaban Blutungen auftraten, waren die Blutungen in allen Fällen gering, und der Unterschied zwischen den Gruppen war nicht signifikant. Darüber hinaus gab es zwischen den Gruppen keinen Unterschied im Anstieg der AST- und ALT-Spiegel.

Diskussion

In dieser Studie verglichen wir die Wirksamkeit und Sicherheit der VTE-Prophylaxe nach orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten in zwei Gruppen: der Gruppe mit Edoxaban 15- mg zum Einnehmen mit eingeschränkter Nierenfunktion und der Gruppe mit Edoxaban 30- mg zum Einnehmen normale Nierenfunktion. Der Vergleich basierte auf VTE-Inzidenz, Blutungen und Leberfunktionstestparametern. Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf einen der bewerteten Punkte. Ungefähr 50 Prozent von Edoxaban werden über die Nieren ausgeschieden [9], und es wurde berichtet, dass das Körpergewicht und die Nierenfunktion Faktoren sind, die die Arzneimittelexposition erhöhen [10]. Darüber hinaus ist die Pharmakokinetik des Medikaments linear [9], und die Aktivität von Faktor Xa (FXa), die als Marker für die gerinnungshemmende Wirkung von Blutgerinnungs-FXa-Hemmern angegeben wurde, soll proportional zur Blutkonzentration sein FXa-Hemmer [11, 12].

Frühere Studien [4, 5], die die erforderliche Dosis von Edoxaban zur VTE-Prophylaxe untersuchten, berichteten, dass je höher die Dosis, desto geringer die Inzidenz von VTE. Es wurde auch vermutet, dass die Inzidenz von VTE mit steigender Dosis anderer FXa-Inhibitoren wie Apixaban und Rivaroxaban abnimmt [13–15]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass FXa-Inhibitoren keine gerinnungshemmenden Wirkungen ausüben, es sei denn, es werden ausreichende Blutspiegel erreicht. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die Gabe von 15 mg Edoxaban bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu denselben Blutkonzentrationen führt wie die Gabe von 30 mg Edoxaban bei Patienten mit normaler Nierenfunktion [16, 17]. Beim Einsatz bei Vorhofflimmern ist bei älteren Personen bereits eine Dosis von 15 mg Edoxaban wirksam [18]. In der vorliegenden Studie war die 15--mg-Gruppe älter und hatte eine niedrigere Ccr als die 30--mg-Gruppe, was darauf hindeutet, dass die beiden Gruppen ähnliche Blutspiegel von Edoxaban aufwiesen. Die multivariate Analyse in dieser Studie zeigte, dass das Alter ein signifikanter Risikofaktor für VTE war. Obwohl die 15--mg-Gruppe ein höheres VTE-Risiko hatte als die 30--mg-Gruppe, wurden in beiden Gruppen ähnliche Blutspiegel erhalten, was einer der Gründe für die Ähnlichkeit in der Inzidenz sein könnte VTE.

In Bezug auf die Sicherheitsbewertung gab es zwischen den Gruppen keinen signifikanten Unterschied in den AST- und ALT-Spiegeln, die als Marker für Leberschäden verwendet werden. Die durch Heparin verursachte Hepatotoxizität (Heparin wird traditionell zur VTE-Prophylaxe verwendet) gilt als vorübergehend und reversibel [19] und verursacht selten größere Probleme. Edoxaban ist mit einem geringeren Risiko für Hepatotoxizität verbunden als Heparin [20], und in unserem klinischen Behandlungspfad betrug die Behandlungsdauer mit Edoxaban nur 10 Tage. Daher wurde die Wirkung der Hepatotoxizität als gering angesehen. In Bezug auf Blutungen traten in beiden Gruppen keine größeren Blutungen oder CRNM-Blutungen auf. Vier Patienten in der 30--mg-Gruppe zum Einnehmen stellten sich mit leichten Blutungen vor und konnten die Einnahme des Medikaments fortsetzen.

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In der vorliegenden Studie war die 15--mg-Gruppe älter und hatte eine schlechtere Nierenfunktion als die 30--mg-Gruppe. Das Risiko von Antikoagulanzien-induzierten Blutungen ist bei älteren Patienten höher [21], und eine verminderte Nierenfunktion ist mit dem Risiko der Entwicklung von VTE und Blutungen verbunden [22, 23]. Es wurde vermutet, dass hohe Blutspiegel von FXa-Inhibitoren zu vermehrten Blutungen beitragen [24], und eine Verringerung der Edoxaban-Dosis auf 15 mg zur Verhinderung eines übermäßigen Anstiegs der Blutspiegel könnte die Inzidenz von Blutungsereignissen verringert haben. Im Allgemeinen wird Edoxaban für kurze Zeit (10–14 Tage) nach orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten angewendet, und VTE entwickelt sich häufig in der frühen postoperativen Phase [1]. Daher ist es wünschenswert, eine Dosisreduktion von Edoxaban aufgrund einer Gewichtsabnahme, die die Gewichtsabnahmekriterien nicht erfüllt, und einer eingeschränkten Nierenfunktion zu vermeiden. Es wurde jedoch auch darauf hingewiesen, dass eine Überdosierung von Antikoagulanzien das Risiko schwerer Blutungen erhöhen kann [25]. In Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit dürfte Edoxaban 15 mg eine sinnvolle Option zur VTE-Prävention nach orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sein.

Diese Studie hat einige Einschränkungen. In vielen Fällen war eine zulassungskonforme Unterdosierung weit verbreitet, und es konnten nicht genügend Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eingeschlossen werden (unzureichende Stichprobengröße). Darüber hinaus war dies eine retrospektive Beobachtungsstudie, und wir hatten keine detaillierten Informationen wie das Aktivitätsniveau vor der Aufnahme, die Verwendung der Fußpumpe und die Zeit bis zum Beginn der postoperativen Rehabilitation; die Berechnung der Nierenfunktion ohne Korrektur des Serumkreatininspiegels auch bei älteren und untergewichtigen Patienten; und Beurteilung des Thrombus am postoperativen Tag 7 und nicht danach. Weitere Einschränkungen dieser Studie waren, dass in der Zielgruppe kein Placebo verwendet wurde und die Faktor-Xa-Konzentration nicht gemessen wurde, um die Arzneimittelwirkung vorherzusagen.

Obwohl die Kausalität nicht vollständig untersucht wurde, gab es keinen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban-Tosylat 15 mg bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Edoxaban-Tosylat 30 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher kann Edoxaban 15 mg eine Option für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sein und muss in größerem Umfang getestet werden.

Schlussfolgerungen

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Edoxabantosylat 15 mg eine wirksame Option zur Prävention von VTE nach orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist; Dennoch sollten unsere Ergebnisse in einer größeren Studie validiert werden.

Bezug

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