Teil 1: Emotionale Modulation des Lernens und pharmakologische Implikationen des Gedächtnisses

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Ryan T. LaLumiere, James L. McGaugh und Christa K. McIntyre

Abteilung für Psychologie und Neurowissenschaften und interdisziplinäres Neurowissenschaftsprogramm, University of Iowa, Iowa City, Iowa (RTL);

Abteilung für Neurobiologie und Verhalten, University of California, Irvine, Kalifornien (JLM); und Schule für Verhalten und Gehirn

Naturwissenschaften, University of Texas-Dallas, Richardson, Texas (CKM)Abstrakt

ErinnerungKonsolidierung beinhaltet den Prozess, durch den neu erworbene Informationen dauerhaft gespeichert werden. In den letzten Jahrzehnten gesammelte Beweise, insbesondere aus Studien zur Verabreichung von Medikamenten nach dem Training, weisen darauf hin, dass die emotionale Erregung während der Konsolidierungsphase die Stärke des Muskels beeinflusst und verstärktErinnerungund dass mehrere verschiedene chemische Signalsysteme an diesem Prozess beteiligt sind. Die Mechanismen, die den emotionalen Einflüssen auf das Gedächtnis zugrunde liegen, umfassen die Freisetzung von Stresshormonen und die Aktivierung der basolater-alamygdala, die bei der Modulation zusammenarbeitenErinnerungKonsolidierung. Darüber hinaus deutet die Arbeit darauf hin, dass dies auf der Amygdala basiertErinnerungModulation tritt bei zahlreichen Arten des Lernens auf und beinhaltet Interaktionen mit vielen verschiedenen Gehirnregionen, um die Konsolidierung zu verändern. Darüber hinaus deuten Studien darauf hin, dass insbesondere emotionale Erregung und Amygdala-Aktivität die synaptische Plastizität und damit verbundene Proteine ​​​​in nachgeschalteten Gehirnregionen beeinflussen. Diese Überprüfung berücksichtigt das historische Verständnis vonErinnerungModulation und Zellkonsolidierung und untersucht mehrere Forschungsbereiche, die derzeit dieses grundlegende Wissen nutzen, um therapeutische Behandlungen zu entwickeln.

I. Verständnis der Systeme und zellulären Prozesse der Gedächtniskonsolidierung

Erinnerungdefiniert uns als Individuen; Unsere persönlichen Vorlieben, Fähigkeiten und Weisheiten sind in langfristigen Erinnerungen verwurzelt. Wir greifen auf unsere Erinnerungen zurück, um der Gegenwart einen Sinn zu geben, und unsere Erinnerungen helfen, unser zukünftiges Verhalten zu lenken. Obwohl wir alle viel darüber wissenErinnerungaus unseren persönlichen Erfahrungen, die Untersuchung der zugrunde liegenden neuronalen ProzesseErinnerungist nicht so einfach, wie es scheinen mag. Wir können die Erinnerung nicht direkt beobachten; Das menschliche Gedächtnis wird ebenso wie das tierische Gedächtnis aus erfahrungsinduzierten Verhaltensänderungen abgeleitet. Und es ist natürlich wichtig, die Verhaltensänderungen, die das Gedächtnis widerspiegeln, von denen zu unterscheiden, die durch die vielen anderen Bedingungen hervorgerufen werden, die das Verhalten direkt beeinflussen können. Daher sind experimentelle Behandlungen, die das Gedächtnis modulieren, ohne das Verhalten zur Bewertung des Gedächtnisses direkt zu beeinflussen, entscheidend für das Verständnis der Gehirnprozesse, die dem Gedächtnis zugrunde liegen.

Aus unserer persönlichen Wahrnehmung mag es scheinen, dass Informationen über ein Ereignis erfasst und sofort in unserem Gehirn gespeichert werden. Dauerhafte Erinnerungen werden jedoch nicht sofort zum Zeitpunkt einer Erfahrung gebildet. Da wir außerdem keine dauerhaften Erinnerungen an jedes Detail oder sogar jedes Ereignis haben, muss es einen oder mehrere Prozesse geben, durch die Informationen für die Aufbewahrung ausgewählt werden. Durch logische Erweiterung ist der Zeitraum zwischen Ausdruck kurz- und langfristigErinnerungmuss eine sein, in der das Gedächtnis für diese Informationen nicht in einem permanenten Zustand ist, sondern labil bleibt. Die Labilität von Gedächtnisprozessen, die nach dem Lernen auftreten, ermöglicht neuronale Einflüsse nach dem Lernen, um die resultierende Gedächtnisstärke zu regulieren. Das Verständnis der neuronalen Systeme und Prozesse, die an der endogenen Modulation der Gedächtniskonsolidierung beteiligt sind, kann entscheidende Einblicke in die Mechanismen und Substrate für Arzneimittelwirkungen auf das Gedächtnis liefern.

Die Untersuchung emotional beeinflusster Erinnerungen ist besonders vorteilhaft, um diese Probleme anzugehen, da solche Erinnerungen nach einem einmaligen Erlebnis eher langfristig gespeichert werden als Erinnerungen an emotional neutrale Ereignisse. Dies bietet ein zeitliches Gelegenheitsfenster für die Untersuchung der neuralen Basis vonErinnerung. Darüber hinaus ein Verständnis der Auswirkungen emotionaler Erregung aufErinnerungKonsolidierung kann wichtige Erkenntnisse für die Entwicklung von Behandlungen für gedächtnisbasierte Störungen und Probleme liefern. Dieser Review untersucht das derzeitige Verständnis der neuronalen Prozesse, die der Konsolidierung langlebiger Erinnerungen modulieren und zugrunde liegen.

II. Geschichte der Gedächtnismodulation und -konsolidierung

Erinnerungdefiniert uns als Individuen; Unsere persönlichen Vorlieben, Fähigkeiten und Weisheiten sind in langfristigen Erinnerungen verwurzelt. Wir greifen auf unsere Erinnerungen zurück, um der Gegenwart einen Sinn zu geben, und unsere Erinnerungen helfen, unser zukünftiges Verhalten zu lenken. Obwohl wir alle aus unseren persönlichen Erfahrungen viel über das Gedächtnis wissen, ist die Untersuchung der neuronalen Prozesse, die dem Gedächtnis zugrunde liegen, nicht so einfach, wie es scheinen mag. Wir können die Erinnerung nicht direkt beobachten; Das menschliche Gedächtnis wird ebenso wie das tierische Gedächtnis aus erfahrungsinduzierten Verhaltensänderungen abgeleitet. Und es ist natürlich wichtig, die Verhaltensänderungen, die das Gedächtnis widerspiegeln, von denen zu unterscheiden, die durch die vielen anderen Bedingungen hervorgerufen werden, die das Verhalten direkt beeinflussen können. Daher sind experimentelle Behandlungen, die das Gedächtnis modulieren, ohne das Verhalten zur Bewertung des Gedächtnisses direkt zu beeinflussen, entscheidend für das Verständnis der Gehirnprozesse, die dem Gedächtnis zugrunde liegen.

Aus unserer persönlichen Wahrnehmung mag es scheinen, dass Informationen über ein Ereignis erfasst und sofort in unserem Gehirn gespeichert werden. Dauerhafte Erinnerungen werden jedoch nicht sofort zum Zeitpunkt einer Erfahrung gebildet. Da wir außerdem keine bleibenden Erinnerungen an jedes Detail oder sogar jedes Ereignis haben, muss es einen oder mehrere Prozesse geben, durch die Informationen zur Aufbewahrung ausgewählt werden. Durch logische Erweiterung ist der Zeitraum zwischen Ausdruck kurz- und langfristigErinnerungmuss eine sein, in der das Gedächtnis für diese Informationen nicht in einem permanenten Zustand ist, sondern labil bleibt. Die Labilität von Gedächtnisprozessen, die nach dem Lernen auftreten, ermöglicht neuronale Einflüsse nach dem Lernen, um die resultierende Gedächtnisstärke zu regulieren. Das Verständnis der neuronalen Systeme und Prozesse, die an der endogenen Modulation der Gedächtniskonsolidierung beteiligt sind, kann entscheidende Einblicke in die Mechanismen und Substrate für Arzneimittelwirkungen auf das Gedächtnis liefern.

Die Untersuchung emotional beeinflusster Erinnerungen ist besonders vorteilhaft, um diese Probleme anzugehen, da solche Erinnerungen nach einem einmaligen Erlebnis eher langfristig gespeichert werden als Erinnerungen an emotional neutrale Ereignisse. Dies bietet ein zeitliches Gelegenheitsfenster für die Untersuchung der neuralen Basis vonErinnerung. Darüber hinaus ein Verständnis der Auswirkungen emotionaler Erregung aufErinnerungKonsolidierung kann wichtige Erkenntnisse für die Entwicklung von Behandlungen für gedächtnisbasierte Störungen und Probleme liefern. Dieser Review untersucht das derzeitige Verständnis der neuronalen Prozesse, die der Konsolidierung langlebiger Erinnerungen modulieren und zugrunde liegen.

Die Befunde von Müller und Pilzecker (1900) lieferten erstmals Belege für die sogenannte Perseverationskonsolidierungshypothese. Aber die Hypothese und die sie stützenden Beweise wurden bis in die 1940er Jahre weitgehend vernachlässigt, als Elektroschockbehandlungen erstmals zur Behandlung von psychischen Störungen eingesetzt wurden. In einer klassischen Studie berichtete Duncan (1949), dass Elektroschocks, die Ratten unmittelbar nach dem Training verabreicht wurden, die Leistungsfähigkeit beeinträchtigtenErinnerungder Ausbildung. Wichtig ist jedoch, dass der Grad der Amnesie abnahm, wenn das Intervall zwischen Training und Elektroschockbehandlung verlängert wurde. Diese Ergebnisse, die in vielen nachfolgenden Studien ausgiebig repliziert und erweitert wurden, zeigten deutlich, dass die Speicherung von Erinnerungen zeitabhängig ist (McGaugh, 1966; McGaugh und Herz, 1972).

Der Nachweis einer experimentell induzierten retrograden Amnesie hatte klare Implikationen für das Verständnis von MedikamenteneinflüssenErinnerung. In einer frühen Studie berichtete Lashley (1917), dass Strychnin, das Ratten vor dem täglichen Training verabreicht wurde, ihre Lernleistung verbesserte. Nachfolgende Befunde lieferten zusätzliche Beweise für eine medikamenteninduzierte Lernverbesserung (McGaugh und Petrinovich, 1959). Diese Ergebnisse legten die Möglichkeit nahe, dass Strychnin neuronale Prozesse beeinflusst, die dem Lernen zugrunde liegen. Die Ergebnisse dieser Studien sowie aller Studien mit Medikamentengabe vor dem Training geben jedoch nur Hinweise darauf, ob die Leistung beeinflusst wird. Das Problem solcher Studien besteht darin, zu bestimmen, ob die Arzneimittelwirkung auf verbessertes Lernen oder auf einen anderen Einfluss auf die Leistung zurückzuführen ist. Beispielsweise kann die Verabreichung von Medikamenten die Schmerzempfindung verändern und somit Auswirkungen auf den Erwerb von fußstoßbasiertem Lernen haben oder die Pupillen erweitern, was zu potenziellen Erwerbsdefiziten für visuelle Lernaufgaben führt. Obwohl Retentionstests zweifellos Unterschiede zwischen Drogen- und Kontrollgruppen anzeigen würden, wäre es in jedem Fall unmöglich, diese Unterschiede Wirkungen auf zugrunde liegende Prozesse zuzuschreibenErinnerung.

Die Befunde der experimentell induzierten retrograden Amnesie (Duncan, 1949) legten nahe, dass Strychnin verstärktErinnerungProzesse, sollte es möglich sein, das Lernen zu verbessern, indem das Medikament nach dem Training verabreicht wird. Da die Tiere sowohl während des Trainings als auch während der anschließenden Tests drogenfrei wären, könnten direkte Einflüsse des Medikaments auf die Leistung ausgeschlossen werden. Nachfolgende Experimente mit der Verabreichung von Strychnin und anderen Stimulanzien nach dem Training lieferten umfangreiche Beweise, die diese Implikation stützen (McGaugh, 1966; 1973; McGaugh und Herz, 1972). Studien mit medikamentösen Behandlungen, die vor dem Training oder Test verabreicht werden, können natürlich wichtige Informationen über die Wirkung von Medikamenten liefern. Allerdings müssen Studien zum Drogeneinfluss auf das Lernen Lerneffekte von Leistungseffekten trennen. Die Verabreichung von Arzneimitteln nach dem Training ermöglicht die Untersuchung von Arzneimittelwirkungen auf die Gedächtniskonsolidierung, ohne auf mögliche Leistungseffekte kontrollieren zu müssen, und ist daher zur Standardmethode zur Untersuchung von Arzneimitteleinflüssen auf Lernen und Gedächtnis geworden.

Gleichzeitig mit der Entwicklung der Idee, dass Erinnerungen im Laufe der Zeit konsolidiert werden, begannen andere Erkenntnisse, ein Verständnis dafür zu liefern, wo die Gedächtniskonsolidierung im Gehirn stattfindet. Scoville und Milner (1957) berichteten über die bemerkenswerten Ergebnisse, die bei Patienten erzielt wurden, deren medialer Temporallappen chirurgisch entfernt wurden, um hirnbasierte Störungen zu behandeln. Nach der Genesung zeigten die Patienten unterschiedliche Grade vonErinnerungBeeinträchtigungen. Diese Studie führte vor allem zu einer jahrzehntelangen Forschung mit einem Patienten, Henry Molaison (als HM bezeichnet). Die Ergebnisse zeigten, dass die Schädigung des medialen Temporallappens eine signifikante anterograde Amnesie verursachte, während Erinnerungen an Ereignisse, die signifikant vor der Operation stattfanden, weitgehend intakt blieben. Wichtig ist, dass das Ausmaß der Gedächtnisprobleme mit dem Ausmaß der bilateralen Schädigung des medialen Temporallappens zusammenhängt, insbesondere wenn sich die Läsionen in den Hippocampus und Hippocampusgyrus ausdehnten. Patienten mit geringerer Schädigung des Hippocampus-Komplexes oder nur einseitiger Schädigung zeigten weniger schwere Gedächtnisdefizite oder gar keine bleibenden Defizite. Diese Ergebnisse legten nahe, dass die Bildung und das Speichern/Abrufen von Erinnerungen unterschiedliche Prozesse sind, an denen verschiedene Regionen des Gehirns beteiligt sind, und dass der mediale Temporallappen und insbesondere die Hippocampusbildung von besonderer Bedeutung für die Bildung, aber nicht für die langfristige Speicherung oder den Abruf sind , von Erinnerungen.

Während dieser Zeit untersuchten eine Reihe von Studien auch die Rolle der Amygdala bei der Gehirnfunktion. Frühe Arbeiten stellten die Amygdala in das limbische System, das als der wichtigste emotionale Verarbeitungskreislauf gilt (MacLean, 1949; 1952). In einer wegweisenden Studie berichteten Kluver und Bucy (1937), dass Läsionen des Schläfenlappens bei Affen große Defizite in der emotionalen Verarbeitung hervorriefen, und Weiskrantz (1956) zeigte später, dass diese emotionalen Defizite hauptsächlich auf den Verlust der Amygdala zurückzuführen waren. Nach dieser Arbeit, die die Amygdala als Teil eines emotionalen Verarbeitungssystems identifizierte, stellten Gold et al. (1975) schlugen vor, dass die Amygdala an der Konsolidierung emotionaler Erinnerungen beteiligt ist. Bemerkenswerterweise fanden sie heraus, dass eine starke elektrische Stimulation der Amygdala nach dem Training die Gedächtniskonsolidierung störte, während eine schwache Stimulation das Gedächtnis verbesserte. Dieser Befund legte nahe, dass die Amygdala dabei eine Rolle spielteErinnerungKonsolidierung und dass insbesondere Veränderungen in der Amygdala-Aktivität nach dem Training das Gedächtnis modulieren (entweder verbessern oder beeinträchtigen) können. Die Beteiligung der Amygdala an der Modulation der Gedächtniskonsolidierung (McGaugh und Gold, 1976) wird weiter unten angesprochen.

Gleichzeitig haben Arbeiten in den zellulären und molekularen Domänen unser Verständnis der Prozesse, die der Gedächtniskonsolidierung zugrunde liegen, weiter vorangebracht. Hebb (1949) schlug die Dual-Trace-Theorie der Gedächtnisbildung vor, die darauf hindeutet, dass Kurzzeit- und Langzeitgedächtnis unterschiedliche Prozesse beinhalten. Er schlug vor, dass die Nachhallaktivität von Zellen ein dauerhaftes Gedächtnis schafft, indem sie strukturelle Veränderungen in Synapsen induziert. Nachfolgende Studien legten nahe, dass solche synaptischen Veränderungen die Synthese neuer Proteine ​​beinhalten. Zur Unterstützung dieser Implikation schlagen Flexner et al. (1963) fanden heraus, dass intrazerebrale Injektionen des Proteinsynthesehemmers Puromycin das Gedächtnis bei Mäusen beeinträchtigten, und Agranoff und Klinger (1964) berichteten, dass bei Goldfischen intrakranielle Injektionen des Puromycins unmittelbar nach dem Training die Gedächtnisleistung beeinträchtigten. Puromycin-Injektionen, die unmittelbar vor den Lernversuchen verabreicht wurden, hatten keinen Einfluss auf den Erwerb oder kurzfristigErinnerungaber beeinträchtigte Langzeitretention (Agranoff et al., 1965). Injektionen, die nach dem Training verabreicht wurden, beeinträchtigten auch die Retention, und der Grad der Beeinträchtigung variierte mit dem Intervall zwischen Training und anschließender Puromycin-Injektion (Agranoff et al., 1965). Zusammen lieferten diese Studien wichtige Ergebnisse, die darauf hindeuten, dass 1) die Synthese neuer Proteine ​​für die Schaffung langfristiger Proteine ​​unerlässlich istErinnerung, 2) eine solche Synthese findet innerhalb eines begrenzten Zeitfensters nach dem Lernen statt, und 3) das Kurzzeitgedächtnis hängt nicht von der Proteinsynthese ab. Die Schlussfolgerungen aus diesen frühen Studien waren wegweisend für die nachfolgende Untersuchung der molekularen Grundlagen der Langzeitgedächtnisbildung (Davis und Squire, 1984).

Proteinsynthesehemmer haben jedoch viele unspezifische Wirkungen, die stören könnenErinnerung. Flexner und Goodman (1975) schlugen vor, dass Gedächtnisstörungen auf Nebenwirkungen von Proteinsynthese-Inhibitoren auf die Katecholamin-Aktivität zurückzuführen sein könnten. Zur Unterstützung dieser Ansicht berichteten Canal und Gold (2007) über einen sofortigen und starken Anstieg von extrazellulärem Noradrenalin, Dopamin und Serotonin in der Nähe der Stelle einer Infusion des Proteinsynthesehemmers Anisomycin in die Amygdala sowie über eine begleitende Beeinträchtigung des Gedächtnisses. Die Autoren fanden heraus, dass die Vorbehandlung mit Infusionen des b-adrenergen Rezeptorantagonisten Propranolol in die Amygdala die gedächtnisbeeinträchtigende Wirkung von Anisomycin abschwächte, was darauf hindeutet, dass die Veränderungen der Katecholaminspiegel ausreichen könnten, um Gedächtnisstörungen im Zusammenhang mit Proteinsynthesehemmern hervorzurufen. Zusätzlich zu diesem Rauschen, das durch die künstlich provozierte Freisetzung von Neurotransmittern (Gold, 2006) erzeugt wird, können Proteinsynthesehemmer auch Gedächtnisprozesse beeinflussen, indem sie eine Superinduktion oder schnelle und superphysiologische Expression von unmittelbar frühen Genen erzeugen (Radulovic und Tronson, 2008) . Daher ist bei der Zuordnung der Mechanismen für die bei Proteinsynthesehemmern beobachteten Gedächtnisstörungen Vorsicht geboten.

III. Stresshormone: Epinephrin und Glukokortikoide

Weshalb sollteErinnerungKonsolidierung anfällig für modulierende Einflüsse sein, wie diese frühe Arbeit nahelegt? Der größte Teil unseres Lebens ist voll von weltlichen oder trivialen Ereignissen, mit bedeutenden Ereignissen, die überall eingestreut sind. Daher wäre ein System, das eine relativ selektive Erinnerung an die wichtigeren Ereignisse erlaubt, sehr vorteilhaft. Da signifikante Ereignisse dazu neigen, emotional erregend zu sein, scheint emotionale Erregung ein guter Kandidat zu sein, um ein solches System anzutreiben. Und da emotionale Erregung die Freisetzung von Nebennieren-Stresshormonen beinhaltet, scheinen Stresshormone selbst hervorragende Kandidatenmechanismen für die endogene Modulation der Gedächtniskonsolidierung zu sein.

In den ersten Studien zu diesem Thema fanden Gold und van Buskirk (1975, 1976), dass die systemische Verabreichung von Epinephrin oder adrenocorticotropem Hormon (ACTH) verstärkteErinnerungwenn es Ratten nach dem Training für eine inhibitorische Vermeidungsaufgabe verabreicht wird. In ihrer Studie über ACTH (Gold und Van Buskirk, 1976) stellten sie fest, dass sich ACTH verstärkteErinnerungwenn die Tiere mit niedriger Fußschockintensität und beeinträchtigtem Gedächtnis trainiert wurden wenn das Training mit hoher Fußschockintensität verbunden war. Diese Ergebnisse legten nahe, dass die Gedächtnismodulation durch ACTH einer invertierten U-Kurve folgt, wie in 1 dargestellt. Somit schien die Verabreichung von ACTH bei hohen Fußschockspiegeln, wenn endogenes ACTH vermutlich hoch ist, den Spiegel über den Spitzenwert der Dosis hinaus zu erhöhen -Antwortkurve und führen zu Gedächtnisstörungen. Nachfolgende Studien haben umfangreiche Beweise dafür geliefert, dass die systemische Verabreichung der Stresshormone Epinephrin oder Corticosteron nach dem Training das Gedächtnis bei einer Vielzahl von Lern- und Gedächtnisaufgaben moduliert (Gold und Van Buskirk, 1975; Flood et al., 1978; Sandi und Rose, 1994; Roozendaal und McGaugh, 1996). Von besonderer Bedeutung ist, dass diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass die exogene Verabreichung von Wirkstoffen wie Epinephrin und Glukokortikoiden (GCs) wirksam ist, weil sie auf ein endogenes System wirken, das dem Zweck dient, wichtige Erinnerungen zu verbessern. Sie heben jedoch auch eine Komplikation in der medikamentösen Therapie zur Gedächtnismodulation hervor: Eine gegebene Dosis eines Medikaments kann das Gedächtnis verbessern oder beeinträchtigen, abhängig vom Erregungszustand des Individuums (siehe Abb. 1B für eine Darstellung dieses Problems) (McGaugh und Roozendaal , 2009).

IV. Amygdala Modulation des Gedächtnisses

Viel Forschung hat auf eine entscheidende Rolle der Amygdala bei der Vermittlung der Wirkungen von peripheren Stresshormonen hingewiesenErinnerungKonsolidierung. Gold und van Buskirk (1978) finden diesen stressigen Fußschock

Abb. 1. (A) Umgekehrte "U"-Kurve, die die Beziehung zwischen dem Grad der Gehirnstimulation entweder zum Zeitpunkt oder unmittelbar nach einem Lernereignis (Codierung) und der Langzeitstärke des resultierenden Gedächtnisses zeigt. Stimulation bezieht sich auf eine endogene neuronale und hormonelle Aktivität (z. B. die Freisetzung von Stresshormonen) sowie jede potenzielle exogene Stimulation (z. B. Medikamente), die darauf abzielt, die Gedächtniskonsolidierung zu verbessern. Unter normalen Bedingungen könnte das Gedächtnis einer Person verbessert werden, indem das geeignete Maß an exogener Stimulation bereitgestellt wird, die die Stärke des Gedächtnisses auf ihren Höhepunkt bringen würde. Eine übermäßige Stimulation birgt jedoch ein erhebliches Risiko, dass nicht nur die Stärke des resultierenden Gedächtnisses nicht verbessert, sondern sogar die Merkfähigkeit beeinträchtigt wird. (B) Ähnliches Diagramm wie (A), aber zeigt eine Person unter stark emotional erregenden Bedingungen. Hinweise aus Tierversuchen deuten darauf hin, dass in Zeiten bereits hoher emotionaler Erregung eine weitere exogene Verabreichung von Stresshormonen oder andere nicht natürliche Methoden zur Aktivierung des gedächtnismodulierenden Systems keinen gedächtnisfördernden Nutzen bringen und sogar das Gedächtnis beeinträchtigen können. Infolgedessen birgt die Verabreichung von exogenen Mitteln, die normalerweise das Gedächtnis verbessern, das Risiko einer Beeinträchtigung des Gedächtnisses, wenn das gedächtnismodulierende System bereits seine Spitzenfähigkeit zur Stärkung von Erinnerungen erreicht hat.

Die Stimulation sowie die Verabreichung von Epinephrin erhöhen den Norepinephrinspiegel im Gehirn, was darauf hindeutet, dass die noradrenerge Aktivierung der Amygdala ein Schlüsselschritt bei den Auswirkungen von Stresshormonen auf die Konsolidierung sein kann. Zur Unterstützung dieser Möglichkeit schlagen Gallagher et al. (1977) berichteten, dass b-noradrenerge Antagonisten, die nach dem Training in die Amygdala verabreicht werden, das Gedächtnis beeinträchtigen. Darüber hinaus ergaben spätere Untersuchungen, dass der in die Amygdala verabreichte b-noradrenerge Antagonist Propranolol die gedächtnisverbessernden Wirkungen von systemisch verabreichtem Epinephrin blockiert (Liang et al., 1986). Zusätzlich und wichtig weisen viele Befunde darauf hin, dass die basolaterale Amygdala (BLA) eine kritische Region ist, die an der Modulation der Gedächtniskonsolidierung beteiligt ist (McIntyre et al., 2003). Norepinephrin, das nach dem Training selektiv in die BLA infundiert wird, verbessert das Gedächtnis, und Läsionen der BLA oder Infusionen von Propranolol in die BLA nach dem Training beeinträchtigen das Gedächtnis (Hatfield und McGaugh, 1999; LaLumiere et al., 2003; Barsegyan et al., 2014). Abbildung 2 zeigt ein schematisches Diagramm, basierend auf den bis zu diesem Punkt und unten zusammengefassten Beweisen, wie die BLA die Gedächtniskonsolidierung moduliert.

Epinephrin passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht frei (Hardebo und Owman, 1980), so dass seine Wirkungen auf das Gedächtnis höchstwahrscheinlich periphere Mechanismen beinhalten. Mehrere Befunde deuten darauf hin, dass der Vagusnerv als Brücke zwischen der peripheren Stressreaktion und der Amygdala-Noradrenalin-Aktivität dient. Peripheres Epinephrin aktiviert den Vagusnerv (Miyashita und Williams, 2006), und die Stimulation des Vagusnervs verbessert das Gedächtnis (Clark et al., 1995, 1998, 1999) und erhöht den Norepinephrinspiegel in der Amygdala (Hassert et al., 2004). Der Vagusnerv projiziert zum Kern des Tractus solitaris, der aufsteigende Projektionen sowohl direkt als auch durch den Bettkern der Stria terminalis zu den zentralen und medialen Kernen der Amygdala sendet (Ricardo und Koh, 1978). Die noradrenerge Reaktion in der Amygdala umfasst jedoch den afferenten Weg vom Nucleus des Solitary Tractus zum Locus coeruleus über den Nucleus Paragigan zum zellulären Is (Ricardo und Koh, 1978; Ennis und Aston-Jones, 1988; Chiang und Aston-Jones , 1993; Garcia-Medina und Miranda, 2013). Wie die Blockade von b-adrenergen Rezeptoren in der Amygdala verhindert die Inaktivierung des Kerns des Solitärtrakts die gedächtnisverbessernden Wirkungen von systemisch verabreichtem Epinephrin (Williams und McGaugh, 1993). Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass Epinephrin die Gedächtniskonsolidierung beeinflusst, indem es indirekt die Freisetzung von Norepinephrin in der BLA stimuliert.

Im Gegensatz zu peripherem Epinephrin passieren GCs (Corticosteron bei der Ratte; Cortisol beim Menschen) leicht die Blut-Hirn-Schranke und können somit viele Gehirnregionen direkt beeinflussen. Nichtsdestotrotz beinhalten GC-Effekte auf das Gedächtnis, wie Epinephrin, eine Aktivierung der BLA. Selektive Läsionen der BLA oder intra-BLA-Infusionen von noradrenergen Antagonisten blockieren die gedächtnisverbessernden Wirkungen von systemisch verabreichten GC-Agonisten (Roozendaal und McGaugh, 1996; Roozendaal et al., 1996; Quirarte et al., 1997). BLA-Infusionen von GC-Agonisten und -Antagonisten nach dem Training verbessern bzw. beeinträchtigen das Gedächtnis (Roozendaal und McGaugh, 1997b), und wie bei Epinephrin festgestellt wurde, blockieren gleichzeitige BLA-Infusionen von noradrenergen Antagonisten die durch GC-Agonisten induzierte Verstärkung (Roozendaal et al., 2002, 2006).

oder Nucleus accumbens kurz nach dem Training (Roozendaal und McGaugh, 1997a; Quirarte et al., 2009; Wichmann et al., 2012), was darauf hindeutet, dass GCs das Gedächtnis durch andere Mechanismen als eine direkte Wirkung auf die noradrenerge cAMP-Signalgebung innerhalb der BLA verbessern können. Es ist wichtig zu beachten, dass die Wirkungen der Verabreichung in anderen Gehirnregionen durch Läsionen der BLA oder in die BLA infundierte noradrenerge Antagonisten blockiert werden, was darauf hindeutet, dass die BLA eine permissive Rolle spielt und ein Zusammenspiel zwischen der BLA und anderen Gedächtnissystemen erforderlich ist stresshormoninduzierte Gedächtnismodulation.

Abb. 2. Schematisches Diagramm, das veranschaulicht, wie emotional erregende Ereignisse zu einer verbesserten Gedächtniskonsolidierung führen. Ereignisse erzeugen unabhängig vom Grad ihrer emotionalen Erregung Informationen (schwarze Pfeile), die je nach Art des Lernens in einer Reihe verschiedener gedächtnisbezogener Gehirnregionen verarbeitet werden, darunter die Hippocampusformation, das Caudat, der Nucleus accumbens und verschiedene kortikale Regionen. Emotionale Erregung aktiviert jedoch auch Systeme, die die Verarbeitung dieser Erinnerungen beeinflussen, was insbesondere zu einer verbesserten Gedächtniskonsolidierung im Vergleich zu Erinnerungen an emotional neutrale oder weltliche Ereignisse führt. Solche Ereignisse, wie in der unteren linken Ecke gezeigt, aktivieren periphere Stresshormonsysteme, was zu einer Freisetzung von Epinephrin und Cortisol führt. Über indirekten bzw. direkten Weg führen diese Hormone zur Aktivierung der BLA. Darüber hinaus können emotional erregende Ereignisse die BLA auch auf andere Weise aktivieren. Die BLA wiederum hält weit verbreitete Projektionen im gesamten Vorderhirn aufrecht und moduliert durch diese Projektionen (lila Pfeile) die Gedächtnisverarbeitung in diesen anderen Regionen, wodurch die Konsolidierung solcher Erinnerungen verbessert wird. Da Cortisol die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, beeinflusst es außerdem direkt die Gedächtniskonsolidierung in diesen anderen Regionen, wenn auch in Abhängigkeit von der BLA-Aktivität.

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