Ätherische Öle als potenzielles neuroprotektives Heilmittel für altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen: Eine ÜbersichtⅡ

4. Diskussion

EOs enthalten die Essenz verschiedener Düfte und die Eigenschaften ihrer Ursprungspflanzen. Diese ätherischen Öle zeigen verschiedene biologische Aktivitäten [154]. Sie werden hauptsächlich in der Getränke-, Frucht-, Kosmetik- und Duftstoffindustrie eingesetzt [155]. Aus dem Dampfdestillationsprozess gewonnene EOs werden hauptsächlich in pharmakologischen Aktivitäten und Lebensmittelprodukten verwendet, während die Extrakte aus lipophilen Lösungsmitteln in der Duftstoffindustrie verwendet werden [156]. Mehrere EOs sind seit Hunderten von Jahren für ihre Verwendung in Duft- und Geschmacksstoffen bekannt. Die Verwendung von EO in der Duftstoffindustrie ist hauptsächlich auf seinen attraktiven Geruch zurückzuführen. Die umfangreichen Vorteile, die EOs bieten, zeigen die kontinuierliche Nachfrage, die als stetig steigend zu sehen ist.

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4.1. Die Quelle der EOs

Wie bereits erwähnt, können EOs aus verschiedenen Pflanzenteilen extrahiert und gewonnen werden. Das EO der Gewürznelke, das aus den aromatischen Blütenknospen des Syzygium aromaticum-Baums mit Ursprung auf Maluku, Indonesien, gewonnen wird, enthält den starken Duft, der in gewürzten Lebensmitteln verwendet wird [154,155]. Eukalyptus-Globulus-Öl ist minzartig, mit Eigenschaften wie abschwellendes, schmerzstillendes, antimikrobielles Mittel, Immunstimulans, Grippe- und Erkältungs-/Hustenbehandlung sowie für geistige Klarheit in der Aromatherapie [157,158]. Einer der einflussreichsten EO stammt von Lavandula angustifolia, die auch als englischer Lavendel bekannt ist. Lavendelöl besitzt starke antioxidative, entzündungshemmende, antibakterielle und antimikrobielle Eigenschaften und kann zur Behandlung verschiedener Hautkrankheiten (z. B. Ekzeme, Tinea, Akne), zur Verbesserung des Verdauungssystems, zur Minimierung von Muskelschwellungen und zur Linderung von Schmerzen verwendet werden [157,158]. Zitrus-Limonen-EOs werden als antimikrobielle und antimykotische Mittel, Schmerzmittel zur Gewichtsabnahme und zur Verringerung extremer Übelkeit sowie zur Verwendung als Seifen, Haarshampoo, Möbelpolituren und Lufterfrischer verwendet [157,158].

Oregano (Origanum vulgare) EOs werden oft zur Hautpflege, Menstruationsbeschwerden, Magenproblemen und zur Kontrolle von Grippe- und Erkältungsinfektionen verwendet [157,158]. Rosemary's EO stammt vom immergrünen Strauch Rosmarinus officinalis mit den Eigenschaften eines frischen holzigen, kräuterigen und balsamischen Geruchs, ähnlich dem Kampfer. Die Verwendung von Rosmarinöl reicht von verschiedenen Behandlungen zur Hautpflege, Schuppen und Kopfhautgesundheit bis hin zur Erkältungsprävention und Stärkung des Immunsystems [157,158]. EO aus Mentha piperita wird Pfefferminzöl genannt, das hauptsächlich zur Vorbeugung von Grippe und Erkältungen verwendet wird, Kopfschmerzen lindert und auch Muskel- und Gelenkschmerzen lindert [157,158]. Abgesehen von der allgemeinen Verwendung von EOs wurden auch ihre umfangreichen Vorteile in Bezug auf altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen festgestellt und berichtet. Basierend auf verfügbaren Studien wurden EOs als wirksamer Ansatz zur Vorbeugung und Behandlung von Anti-Aging- und neurodegenerativen Erkrankungen vorgeschlagen. Daher haben wir versucht, die verschiedenen EOs und die Wirksamkeit ihrer Komponenten in Bezug auf die vier häufigen neurodegenerativen Erkrankungen (AD, PD, HD und ALS), wie oben erwähnt, zu beschreiben und hervorzuheben.

Die verschiedenen Parameter, die üblicherweise für die Bewertung jeder Krankheit verwendet werden, werden entsprechend erläutert. Auf der Grundlage von Tabelle 1 wurden in Studien, die zwischen 2010 und 2020 durchgeführt wurden, insgesamt neunundsechzig Arten von EOs aus verschiedenen Pflanzengattungen auf ihre Wirksamkeit gegen neurodegenerative Erkrankungen untersucht. Bei der gesamten zusammengestellten Literatur haben wir festgestellt, dass die IC50-Ergebnisse in präsentiert wurden mehrere Formate, insbesondere zu den Maßeinheiten. Unter den angegebenen Einheiten waren mg Gallussäureäquivalente/g [64,76], der Prozentsatz [65,74], mg/ml oder mg/l [26,67,68,73,75], µm [69] und µg/ml [18,70–72]. Diese Vielfalt wurde jedoch als störend empfunden, da ein direkter Vergleich zwischen Studien mit unterschiedlichen Maßeinheiten ohne Umrechnung nicht möglich ist.

4.2. Major ComBestandteil von EOs

Die chemischen Strukturen mehrerer Hauptbestandteile, die üblicherweise in EOs gefunden werden, von denen berichtet wurde, dass sie anti-neurodegenerative Eigenschaften haben, sind in Abbildung 3 dargestellt. Basierend auf unserer Überprüfung wurde 1, 8- Cineol als einer der gefundenen Hauptbestandteile identifiziert in verschiedenen Arten von EOs. Die Verbindung 1, 8- Cineol, ist ein gesättigtes Monoterpen, das aus mehreren Pflanzenarten stammen kann (z. B. Eukalyptus, Rosmarinus und Salvia), wobei Eukalyptusblätter als Hauptquelle anerkannt sind [159]. Aufgrund seiner natürlichen Quelle manchmal Eukalyptol genannt, sollte 1,8-Cineol nicht mit Eukalyptusöl verwechselt werden, einer Kombination aus vielen anderen Bestandteilen [160]. Aufgrund seines hervorragenden Aromas und Geschmacks wird 1,8-Cineole hauptsächlich in Früchten, Düften und Kosmetika verwendet.

Darüber hinaus wird reines Monoterpen 1,8-cineol als alternatives Sinusitis-Mittel bei Atemwegsinfektionen wie Erkältung oder Bronchitis eingesetzt [161]. Es wurde als einer der wirksamsten Radikalfänger angegeben, der die Anticholinesterase-Aktivität beeinflussen kann, basierend auf einer Studie, über die El Euch und Kollegen berichteten [88]. Die antioxidative Aktivität wurde unter Verwendung des freien Radikals 1,1-diphenyl{{6 }}Picrylhydrazyl (DPPH)-Test. Die Konzentration des ätherischen Öls, die eine 50-prozentige Hemmung (IC50) der anfänglichen DPPH-Konzentration bereitstellte, wurde unter Verwendung der linearen Beziehung zwischen der Konzentration der Verbindung und dem Prozentsatz der DPPH-Hemmung berechnet. Ascorbinsäure wurde als Standard verwendet. In der Studie von Abuhamdah et al. [66] zeigte EO, das aus den Blättern von Aloysia citrodora Palau extrahiert wurde, eine neuroprotektive Aktivität, und eine höhere Anwesenheit von 1,8-cineol wurde berichtet (23,66 %).

In einer anderen von Cutillas und seinem Team durchgeführten Studie [97] über EO aus Thymus masti china L. wurde behauptet, dass unter allen vier Verbindungen ( -pinen, -pinen, Limonen und 1,8-cineol) 1 ,8-Cineol war der beste AChE-Inhibitor mit einem IC50 von 35,2 ± 1,5 µg/mL. Sie testeten die antioxidative Aktivität mit fünf verschiedenen Methoden wie dem Oxygen Radical Absorbance Capacity (ORAC) Assay, dem 2,20 -azino-bis (3-ethylbenzothiazoline-6-sulphonic acid) (ABTS) Antioxidans-Methode, die 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH)-Methode, die Thiobarbitursäure-Reaktionssubstanzen (TBARS)-Methode und die Chelatisierungskraft (ChP)-Methode. Alle Methoden zeigten, dass 1,8-Cineol eine der Verbindungen mit der höchsten antioxidativen Kapazität war. Dieser Befund ähnelte mehreren anderen Arten von Forschung, die die Wirksamkeit von 1,{8-Cineol als dominierendem Anticholinesterase-Wirkstoff aus EOs verschiedener Quellen nahe legten [8,21,25,152].

4.3. Cholinesterase-Aktivität in EOs

Das am häufigsten verwendete Kriterium zur Bestimmung von AD bezieht sich auf die Anti-Cholinesterase-Aktivität. Cholinesterasen (ChEs) sind spezialisierte Carbonsäureesterhydrolasen, die die Hydrolyse von Cholinestern katalysieren. Zwei Arten von ChE-Aktivität wurden in Blut und Geweben von Säugetieren identifiziert, die gemäß ihrer Substratspezifität und Empfindlichkeit gegenüber selektiven Inhibitoren unterschieden werden. Die erste ist die Acetylcholinesterase (AChE), die systematisch als Acetylcholinacetylhydrolase bekannt ist [172]. Die zweite ist die Butyrylcholinesterase (BChE), die systematisch als Acetylcholinacylhydrolase bezeichnet wird [173–176]. Das bevorzugte Substrat für AChE ist Acetylcholin (ACh), während Butyrylcholin (BCh) und Propionylcholin (PCh) ideal für BChE sind [175–177]. Es ist bekannt, dass die AChE-Aktivität durch mehrere Verbindungen gehemmt wird, wobei Toxine und Medikamente die wichtigsten Inhibitoren sind [178].

Die AChE-Aktivität wird zur Überprüfung von Behandlungseffekten verwendet, insbesondere bei AD [177]. Sowohl AChE als auch BChE besitzen aktive Stellen am Boden von 20 Å tiefen Schluchten mit 50 Prozent identischer Aminosäuresequenz, während der Schluchteingang an der peripheren Stelle lokalisiert ist [179]. Das aktive Zentrum für beide Enzyme umfasst eine katalytische Triade, eine Acyl-Bindungstasche und eine Cholin-Bindungsstelle [180]. Im aktiven Zentrum von AChE befinden sich insgesamt 14 aromatische Aminosäuren, während bei BChE sechs davon durch aliphatische Aminosäuren ersetzt sind [181]. Die Bindungs- und Hydrolyseprozesse von voluminösen Liganden sind bei AChE aufgrund des Vorhandenseins von Phenylalaninresten in der Acylbindungstasche eingeschränkt. Im Gegensatz dazu werden diese Reste durch zwei flexible Aminosäuren ersetzt, die selektiv für BChE sind und die Bindung voluminöserer Liganden ermöglichen [182]. Die verschiedenen Mechanismen, die an der Relevanz für die für jedes Enzym spezifische aktive Schluchtstelle beteiligt sind, wurden durch Molekularmodellierung, strukturbasiertes virtuelles Screening oder sogar kristallographische Studien untersucht [181–184].

Im Allgemeinen wird der traditionelle Ellman-Assay mit einigen Modifikationen zur Bestimmung von Anti-Cholinesterase-Aktivitäten verwendet [185,186]. Diese Technik ist eine einfache, genaue und schnelle Methode zur Messung der ChE-Aktivität, die auf der Reaktion zwischen Thiocholin mit der Sulfhydrylgruppe eines Chromogens wie 5, 50 - Dithiobis-(2- Nitrobenzoesäure basiert ) (DTNB oder Ellmans Reagenz). Die Verschiebung von Elektronen zu Schwefelatomen ergibt eine gelbe Substanz namens 5-Thio-2-nitrobenzoesäure (TNB), die durch Überwachung der Extinktion bei 410 nm gemessen wird [187–190]. DTNB ist eine wasserlösliche Verbindung und ist wegen seiner schnellen Reaktion mit Thiocholin und geringen Nebenwirkungen bei neutralem pH nützlich [185,187–191]. Diese Technik unterliegt jedoch auch bestimmten Beschränkungen; es beschränkt sich auf das Testen von Antidots gegen phosphororganische AChE-Inhibitoren oder das Messen der AChE-Aktivität in Proben solcher behandelter Personen [190]. Neben dem Ellman-Assay kann auch die elektrometrische Methode von Michel [192] zur Messung von ChE-Aktivitäten eingesetzt werden. Diese Technik wird basierend auf pH-Änderungen angewendet, die aus der H plus -Synthese über Cholinesterase-Hydrolyse entstehen [175,176,193].

4.4. Extrazelluläre Plaqueablagerungen

Extrazelluläre Plaqueablagerungen des A-Peptids und flammenförmige neurofibrilläre Knäuel des Mikrotubuli-bindenden Proteins Tau sind die beiden typischen Pathologien, die für AD-Patienten erforderlich sind. Familiäre frühe Formen von AD sind mit Mutationen entweder im Vorläuferprotein für A (APP) oder in Presenilin-1 (PS1) oder Presenilin-2 (PS2) assoziiert. Peptiderzeugungswege synthetisieren -Secretase mit entweder PS1 oder PS2 als katalytischer Untereinheit. APP wird sequentiell gespalten, wobei -secretase zuerst APP spaltet, um ein großes, sekretiertes Derivat, sAPP, freizusetzen, gefolgt von -secretase, die ein Fragment von 99 Aminosäuren (CTF) spaltet, um A zu erzeugen. Der Prozess der -Sekretase-Spaltung kann ungenau sein, was zu einer C-terminalen Heterogenität der resultierenden Peptidpopulation führt, die zahlreiche A-Spezies erzeugt, wobei A 1–40 die höchste Häufigkeit aufweist, gefolgt von A 42. Die etwas längeren Formen von A , insbesondere A 1–42, sind die hauptsächlich im Gehirn abgelagerten Spezies, die hydrophober und fibrillogener sind [193].

Angesichts ihrer entscheidenden Rolle bei der A-Synthese gelten sowohl die - als auch die -Sekretase als Schlüsselkomponenten in der pharmazeutischen Entwicklung von Anti-AD [193,194]. Normale pathologische Tests beziehen sich auf die Dichte von neuritischen Amyloid-Plaques und neurofibrillären Tangles von Tau-Protein in den betroffenen Gehirnregionen. Die AD-Diagnose beinhaltet das Vorhandensein großer neuritischer Plaqueanteile, die aus hochgradig unlöslichem A im Gehirnparenchym bestehen. Es gibt auch Ablagerungen von Tau-Protein, obwohl sie bei weniger häufigen neurodegenerativen Erkrankungen auftreten, insbesondere wenn keine neuritischen Plaques vorhanden sind. Es gibt einige charakteristische morphologische Merkmale der neurofibrillären Bündel bei verschiedenen Erkrankungen und können eine unterschiedliche Zusammensetzung von Tau-Isoformen aufweisen, die von AD abweichen [195].

Es sind nicht nur Menschen, die Beta-Amyloid haben; nichtmenschliche Primaten (NHPs) haben die gleichen A-Sequenzen wie Menschen, eine fast identische APP-Sequenz, und sie überschneiden sich in vielen Aspekten mit verwandten menschlichen biochemischen Signalwegen, jedoch entwickeln sie überraschenderweise mit zunehmendem Alter relativ wenige AD-ähnliche Neuropathologien. Ältere Hunde entwickeln auch eine schwere Amyloidablagerung; Eckzähne neigen dazu, ab einem Alter von etwa zehn Jahren eine ausgedehnte Amyloidablagerung zu zeigen, anders als bei älteren NHPs, wo es mehrere Jahrzehnte dauern kann [196]. Die Amyloidablagerung bei Hunden steht auch mit altersbedingter kognitiver Dysfunktion in Zusammenhang [197], obwohl nur ein geringer neuronaler Verlust festgestellt wird. Aufgrund eines schlechten Verständnisses von AD und der Komplexität des menschlichen Gehirns wurde gefolgert, dass es kein natürliches Tiermodell der Krankheit gibt [198]. In den letzten 25 Jahren wurden pharmakologische und genetische AD-Modelle sowie verschiedene Tierspezies (Primaten, Hunde, Nagetiere usw.) in AD-Forschungsaktivitäten verwendet [199,200]. Das Wiederaufleben des Interesses an Ratten als geeignetes Tiermodell für AD führte zur Verwendung verschiedener Arten von Rattenmodellen. In der gegenwärtigen Praxis wurden transgene Mäuse ausgiebig in Studien zu AD verwendet. In allen ausgewählten Modellen benötigen alle die Einführung einer kombinierten familiären AD-Mutation in APP oder PS1 oder sogar in beide [200].