Abschätzung der kausalen Wirkung der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln auf die Nierenfunktion bei Personen mit einer Hepatitis-C-Virusinfektion Ⅱ

Ergebnisse

Beschreibende Merkmale zu Studienbeginn für jede Kohorte werden in dargestelltTabelle 1. Beschreibende Merkmale, stratifiziert nach Behandlung mit DAA, werden in dargestelltS5-Tabelle. Kohorte 1 umfasste 1442 geeignete Patienten mitnormale Grundnierenfunktion. In dieser Gruppe betrug das mittlere [IQR]-Alter 49 [35, 57] Jahre betrug die mittlere [IQR] eGFR 105 ml/min/1,73 m2 [98, 114] und 1022 (71 %) waren männlich. Zu Studienbeginn war dies bei 53 % der Patienten der FallHypertonieund 14 % hattenDiabetes. InKohorte 1, 927 (64 %) Patienten begannen während der Nachuntersuchung mit DAAs und von diesen begannen 538 (58 %) innerhalb von 3 Monaten nach Studienbeginn. Von den 927 Patienten, die DAAs einleiteten, hatten 822 (89 %) eineHCV-RNA nach der Behandlunggemessen und 792 von 822 (96 %) erreichten einen SVR, der als nicht nachweisbare HCV-RNA definiert ist.

Tabelle 2. Geschätzter kausaler Effekt von DAA-Initiierungsinterventionen auf die Nierenfunktion, geschichtet nach Nierenfunktion zu Studienbeginn

In Kohorte 1 entwickelten sich 101 (7 %) PersonenCKD im Stadium 3Ereignisse und 13 starben während der Nachbeobachtungszeit von 3.048 Personenjahren. Wie in Tabelle 2 dargestellt, betrug das angepasste geschätzte 2--Jahres-Risiko (95 %-KI), eine CKD im Stadium 3 zu erreichen, 5 % (3 %, 6 %) bzw. 5 % (4 %, 8 %) unter DAA-Initiierung und keine DAA-Initiierung (Risikounterschied -1 % (-3 %, 2 %).

Kohorte 2 umfasste 733 geeignete Patienten mitCKD-Stadium 2–4an der Grundlinie. In dieser Gruppe betrug das mittlere [IQR]-Alter 59 [53, 64] Jahre, die mittlere [IQR] eGFR betrug 76 [64, 83] ml/min/1,73 m2 und 435 (59 %) waren männlich. Zu Studienbeginn hatten 68 % Bluthochdruck und 26 % Diabetes. In Kohorte 2 begannen 514 (70 %) Patienten während der Nachuntersuchung mit DAA, und von diesen begannen 316 (61 %) innerhalb von 3 Monaten nach Studienbeginn mit DAA. Von den 514, die DAA einleiteten, wurde bei 494 (96 %) nach der Behandlung eine HCV-RNA gemessen, und 481 von 494 (97 %) erreichten einen SVR, definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA.

In Kohorte 2 betrug die beobachtete mittlere (Standardabweichung, SD) Veränderung gegenüber dem Ausgangs-eGFR 0 (16) ml/min/1,73 m2. Die angepasste geschätzte mittlere (95 %-KI) Veränderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert betrug 0 (-3, 2) ml/min/1,73 m2 und 3 (-1, 8) ml/min/ 1,73 m2 unter DAA-Initiierung bzw. ohne DAA-Initiierung. Im Vergleich zu keiner DAA-Einleitung betrug der mittlere Unterschied -3 (-8, 2) ml/min/1,73 m2 unter DAA-Einleitung. Während der Nachbeobachtung gab es in Kohorte 2 14 Todesfälle.

Results of subgroup analyses are presented in S6–S8 Tables. Individuals with diabetes, with hypertension, or aged >45-Jährige hatten eine höhere Inzidenz von CKD im Stadium 3 (Kohorte 1) und einen schnelleren eGFR-Abfall (Kohorte 2) 2 Jahre nach Studienbeginn im Vergleich zu ihren Altersgenossen ohne Diabetes, ohne Bluthochdruck oder im Alter von 45 Jahren. Die Effektschätzungen ähnelten denen der Hauptanalyse, allerdings mit geringerer Präzision aufgrund der kleineren Stichprobengrößen. Die Untergruppe der Patienten im Alter von 45 Jahren in Kohorte 2 hatte zu wenige Patienten (N=78), um eine Schätzung zu ermöglichen.

Die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen stimmten mit den Hauptergebnissen für beide Kohorten überein (Abb. S6 und S7). Die Verteilung der von unseren Modellen vorhergesagten zeitlich variierenden Mittelwerte ähnelte den beobachteten Mittelwerten (Abb. S3 und S4).

Diskussion

Wir haben den kausalen Effekt der Einleitung bzw. Nichteinleitung einer DAA-Behandlung auf die Nierenfunktion in zwei Kohorten von Patienten mit HCV-Infektion geschätzt: eine mit normaler Nierenfunktion (Kohorte 1) und eine mit AusgangswertCKD-Stadium 2–4(Kohorte 2). Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion zu Studienbeginn beobachteten wir keinen Unterschied im Risiko, CKD im Stadium 3 zu erreichen, wenn alle Patienten eine DAA-Therapie begonnen hatten, im Vergleich zu denen, bei denen alle Patienten keine DAA-Therapie begonnen hatten. Ebenso für diejenigen mitCKD-Stadium 2–4Zu Studienbeginn beobachteten wir keinen Unterschied in der Veränderung der eGFR 2-Jahre nach Studienbeginn, nachdem alle Patienten im Vergleich zu keinem Patienten eine DAA begonnen hatten. Diese Ergebnisse waren robust gegenüber mehreren Sensitivitätsanalysen, die analytische Entscheidungen und Modellspezifikationen variierten. Darüber hinaus haben wir in unserer Sekundäranalyse Patientenuntergruppen untersucht, die besonders von der Behandlung profitieren könnten, und keine Auswirkungen von DAAs auf die Nierenfunktion festgestellt. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Behandlung mit DAA bei einer HCV-Infektion die Nierenfunktion über einen Zeitraum von 2- Jahren weder beeinträchtigt noch verbessert.

Frühere Beobachtungsstudien schätzten den Zusammenhang zwischen DAA-Behandlung und eGFR-Trends. Insbesondere Driedger et al. berichteten über keine nennenswerte Veränderung der Nierenfunktion vor und nach DAA-Einleitung [17]. In einer anderen Studie haben Medeiros et al. fanden keinen Zusammenhang zwischen Sofosbuvir-basierten DAA-Therapien und eGFR bei einer Gruppe von Patienten mit AusgangswerteneGFR<45 ml/min/1.73m2 but observed improvements in renal function among those with eGFR>45 ml/min/1.73m2 [18]. An observational study by Sise et al. compared eGFR slope one year before and one year after DAA initiation and found no difference among those with baseline eGFR>60 ml/min/1,73 m2, berichtete jedoch über Verbesserungen bei Patienten mit eGFR-Ausgangswert<60 ml/min/1.73m2 [16]. In addition, in a retrospective cohort study of patients treated with ledipasvir/sofosbuvir for HCV genotype 1b, Okubo et al. reported no changes in eGFR from pre-treatment to 12 weeks post-treatment among those withCKD-Stadium 3[10]. Schließlich fand eine prospektive Beobachtungsstudie mit halbjährlichen eGFR-Messungen keinen signifikanten Unterschied in der eGFR-Entwicklung zwischen DAA-behandelten Personen, die eine SVR erreichten und nicht erreichten [19]. Alle diese Studien verglichen die Nierenfunktion vor und nach der DAA-Behandlung und analysierten daher nur Patienten, die eine DAA-Behandlung erhielten. Während dieser Ansatz die Kontrolle von Störfaktoren zu Studienbeginn ermöglicht, wobei die Patienten als ihre eigenen Kontrollen fungieren, könnten diese Schätzungen verzerrt sein, wenn Patienten, die eine DAA-Behandlung erhielten, eine schlechtere (oder bessere) Nierenfunktion hatten als diejenigen, die dies nicht taten [9, 40, 41] . Im Gegensatz dazu haben wir unsere Studie so konzipiert, dass sie alle Patienten umfasst, die für eine DAA-Behandlung in Frage kommen, und wir haben mögliche Störfaktoren berücksichtigt. Trotz eines unterschiedlichen Studiendesigns stimmen unsere Ergebnisse nicht nur mit dem Fehlen eines klaren Zusammenhangs zwischen ihnen übereinBehandlung mit DAAsUndNierenfunktionin der Literatur beschrieben, sind aber auch auf alle Patienten übertragbar, die für den Erhalt von DAAs in Frage kommen.

Unsere Studie hat wichtige Stärken. Wir verwendeten Längsschnittdaten eines städtischen Sicherheitsnetzkrankenhauses mit einem bemerkenswerten HCV-Test- und Screeningprogramm, was es uns ermöglichte, eine vielfältige Patientenpopulation einzubeziehen. Wir haben diese reichhaltige Quelle realer Daten mit kausalen Inferenzmethoden analysiert, die sich explizit an zeitlich variierende Störfaktoren und Selektionsverzerrungen anpassen. Zeitabhängige Störfaktoren sind in diesem Studienumfeld von wesentlicher Bedeutung: Erhöhte Leberfunktionstests und das Vorhandensein bestimmter Kovariaten deuten auf einen dringenderen Behandlungsbedarf hin, und die Behandlung verbessert die Leberfunktion [12, 13]. Es liegt auch ein Selektionsbias vor, bei dem bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zu Studienbeginn häufiger eGFR-Messungen nach Studienbeginn durchgeführt werden als bei Personen mit normaler Nierenfunktion [32]. Wir gehen beide methodischen Probleme an, indem wir Variablen berücksichtigen, die mit der Nierenfunktion in Zusammenhang stehen, einschließlich einer expliziten Anpassung der Häufigkeit der Nierenüberwachung. Durch die Stratifizierung der Patienten in Kohorten entsprechend der Ausgangsnierenfunktion wollten wir den Einfluss von Selektionsverzerrungen auf unsere Ergebnisse reduzieren. In unserer Studie wurde explizit abgeschätzt, was passiert wäre, wenn bei allen Patienten eine DAA-Therapie begonnen oder nicht begonnen worden wäre. Dies unterscheidet sich von früheren Studien, in denen die Nierenfunktion vor und nach einer DAA-Therapie verglichen wurde, ergänzt diese jedoch. Da es unethisch wäre, eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) durchzuführen, bei der einige Patienten einer solchen Studie zugeordnet werdenHCV-Behandlungund andere nicht, unsere Studie ist methodisch so nah wie möglich an einer RCT und ermöglicht es uns insbesondere, Kommentare zur Ursache und nicht nur zum Zusammenhang abzugeben.

Unsere Studie weist auch mehrere Einschränkungen auf. Erstens basieren unsere Methoden auf der Annahme, dass es keine Restverwirrung gibt, dennoch haben wir möglicherweise nicht alle verwirrenden Merkmale erfasst. Wir haben jedoch zwei Kohorten mit unterschiedlicher Ausgangsnierenfunktion sowie unterschiedlichen klinischen und demografischen Merkmalen getrennt analysiert und hatten daher wahrscheinlich auch unterschiedliche Störstrukturen. Wir fanden in beiden Kohorten den Nulleffekt, was unsere Schlussfolgerungen bestätigte. Zweitens ist die retrospektive Verwendung von EHRs mit Fehlern behaftet: Möglicherweise haben wir Todesfälle, HCV-Behandlungen usw. übersehen

Labormessungen außerhalb des Krankenhaussystems. Drittens verwendeten wir Rezepte, um den Beginn der DAA-Behandlung zu ermitteln, hatten jedoch keine Aufzeichnungen über die Einhaltung der Medikamente. Bei HCV-infizierten Patienten wurden Behandlungsabschlussraten für DAAs von nur 68 % berichtet [11]. Allerdings ergab eine kürzlich durchgeführte Studie in einer sich überschneidenden Teilpopulation am Boston Medical Center durch den Vergleich der in Diagrammen überprüften DAA-Einhaltung mit den EHR-Verschreibungsaufzeichnungen, dass nur 7 % der Personen, denen DAAs verschrieben wurden, nie mit der Behandlung begannen [42]. Viertens haben wir aufgrund der relativ hohen eGFR in unserer Stichprobe einen Basis-eGFR-Grenzwert von 90 ml/min/1,73 m2 verwendet. Der Grenzwert für klinisch signifikante CKD liegt bei 60 ml/min/1,73 m2. Daher sollten zukünftige Studien mit größeren Stichproben und/oder mehr Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion diese Forschung mit dem strengeren Grenzwert wiederholen [21]. Schließlich erhielt die Mehrheit der Personen, die mit der DAA-Behandlung begonnen hatten, Sofosbu-Vir-haltige Therapien, entsprechend der DAA-Behandlung in den Vereinigten Staaten während des Studienzeitraums. Eine zukünftige Studie mit einer größeren Datenbank, die möglicherweise Daten über mehrere medizinische Zentren hinweg bündelt, könnte die Wirkung spezifischer DAA-Kombinationen auf die Nierenfunktion untersuchen [20].

Trotz dieser Einschränkungen haben unsere Ergebnisse wichtige Auswirkungen auf die Nierenüberwachung bei mit DAA behandelten Patienten. Die Häufigkeit der Nierenüberwachung sollte nach der Behandlung mit DAA bei Patienten mit und ohne Nierenfunktionsstörung gleich bleiben wie zuvor. Gemäß den Richtlinien von Kidney Disease: Improving Global Outcomes bedeutet dies eine mindestens jährliche eGFR-Überwachung für Patienten mit normaler Nierenfunktion und 1 bis 4+ Mal pro Jahr für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, je nach Schweregrad [21]. Unsere Studie legt nahe, dass DAAs möglicherweise nicht nephrotoxisch sind und dass die HCV-Clearance die Nierenfunktion möglicherweise nicht wiederherstellt. Zukünftige Forschungen sollten jedoch weiterhin daran arbeiten, diese Zusammenhänge aufzuklären. Zusammenfassend haben wir eine robuste Methodik in Kombination mit einer umfangreichen Datenquelle verwendet und keine kausale Wirkung von DAA festgestelltBehandlung der Nierenfunktion.

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