Östrogen und Östrogenrezeptoren bei Nierenerkrankungen Teil 1

ABSTRAKT

Akute Nierenverletzungen (AKI) und chronische Nierenerkrankungen (CKD) stellen in diesem Jahrhundert eine große Bedrohung für die globale Gesundheit dar. Studien haben gezeigt, dass Östrogen und Östrogenrezeptoren (ERs) bei vielen physiologischen Prozessen in der Niere eine wichtige Rolle spielen. Beispielsweise sind sie entscheidend für die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Homöostase und die Modulation des Endothelin-1 (ET-1)-Systems in der Niere. Östrogen ist über seine Rezeptoren an der Reparatur und Regeneration der Niere beteiligt. Östrogen ist über seine Rezeptoren im proximalen Tubulus auch an der Regulation der Phosphorhomöostase beteiligt. Die ERa-Polymorphismen wurden mit der Anfälligkeit und den Folgen mehrerer Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht. Infolgedessen können die veränderten oder fehlregulierten Östrogen/ERs-Signalwege zu einer Vielzahl von Nierenerkrankungen beitragen, darunter verschiedene ursacheninduzierte AKI, diabetische Nierenerkrankung (DKD), Lupusnephritis (LN), IgA-Nephropathie (IgAN), CKD-Komplikationen usw. Experimentelle und klinische Studien haben gezeigt, dass das Targeting von Östrogen/ERs-Signalwegen Schutzwirkungen gegen bestimmte Nierenerkrankungen haben könnte. Es gibt jedoch noch viele ungelöste Probleme im Wissen über die Rolle von Östrogen und ERs bei verschiedenen Nierenerkrankungen. Weitere Forschung ist erforderlich, um Licht in dieses Gebiet zu bringen und die Entdeckung von Signalweg-spezifischen Therapien für Nierenerkrankungen zu ermöglichen.

ARTIKEL GESCHICHTE

Eingegangen am 18. Dezember 2020 Überarbeitet am 3. März 2021 Akzeptiert am 6. März 2021

SCHLÜSSELWÖRTER

Östrogen; Östrogenrezeptoren (ERs); Nierenerkrankungen; akute Nierenschädigung (AKI); Chronische Nierenerkrankung (CKD)

Einführung

Obwohl Östrogen klassischerweise als Fortpflanzungshormon bei Säugetierarten angesehen wird, spielt es auch eine wichtige Rolle bei vielen anderen physiologischen Prozessen (z. B. Zellwachstum, -entwicklung und -differenzierung, Lipid- und Glukosehomöostase, renale endokrine Funktion, Immunfunktion usw.) [ 1–5]. Die Wirkungen von Östrogen unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen werden durch zwei verschiedene strukturelle Rezeptorklassen vermittelt, nämlich den Östrogenrezeptor (ER) a/b und den G-Protein-gekoppelten Östrogenrezeptor (GPER) [6]. Östrogen und seine Rezeptoren sind an der Entstehung und dem Fortschreiten verschiedener Krankheiten beteiligt, darunter Krebs, Osteoporose, Endometriose, neurodegenerative Erkrankungen sowie Herz-Kreislauf-, Stoffwechsel- und Autoimmunerkrankungen [7–12].

Akute Nierenschädigung (AKI) und chronische Nierenerkrankung (CKD) stellen eine erhebliche Bedrohung für die globale Gesundheit dar. Die interdependente Beziehung zwischen AKI und CKD erhöht die Komplexität des klinischen Bildes zusätzlich [13]. Jüngste experimentelle und klinische Studien haben gezeigt, dass Östrogen und ERs eine pathophysiologische Rolle bei Nierenerkrankungen spielen, einschließlich AKI, diabetischer Nierenerkrankung, Lupusnephritis, IgA-Nephropathie, Komplikationen von CKD usw. Diese Übersichtsarbeit untersucht hauptsächlich die Rolle von Östrogen und seinen Rezeptoren bei bestimmten Nierenerkrankungen. Wir diskutieren auch die Strukturen, Funktionen, Mechanismen und Modulation von ERs, die die Grundlage für mögliche therapeutische Interventionen bilden.

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Strukturen und Funktionen von ERs

Als Mitglieder der Familie der nukleären Rezeptoren kommen ER hauptsächlich im Zellkern, aber auch im Zytoplasma und in den Mitochondrien vor [14]. Die klassische ER-Unterfamilie besteht hauptsächlich aus ERa und ERb [15]. Beide bestehen aus sechs funktionellen Domänen A–F. Die NH2--terminale A/B-Domäne enthält eine Liganden-unabhängige Transaktivierungsfunktion-1 (AF-1). Es ist bemerkenswert, dass die Transaktivierungsstärke von AF-1 in einer liganden-, zelltyp- und promotorspezifischen Weise variiert [3]. Die C-Domäne (DNA-Bindungsdomäne) bindet an DNA-Motive, die Östrogen-Response-Elemente (EREs) genannt werden. Es spielt auch in geringem Maße eine Rolle bei der Stabilität der ER-Dimerisierung [3]. Die D-Domäne ist eine Scharnierregion zwischen den C- und E-Domänen. Es ist an ER-Konformationsänderungen, Wechselwirkungen mit anderen Transkriptionsfaktoren, Kerntranslokation und posttranslationalen Modifikationen beteiligt [16–18]. Die E-Domäne wird als Ligandenbindungsdomäne (LBD) und Hauptdimerisierungsschnittstelle des Rezeptors identifiziert, die eine Liganden-abhängige Aktivierungsfunktion AF-2 enthält [19,20]. Die F-Domäne ist die am wenigsten konservierte Region mit hoher Variabilität, und viele Kernrezeptoren enthalten keine solche Region [3]. ERa und ERb teilen einen hohen Grad an Konservierung in ihren C- und E-Domänen, während die anderen Domänen divergenter sind [21]. Die synergistische Wirkung von AF1 und AF2 ist bei der Transkriptionsregulation erforderlich, die durch beide Rezeptoren vermittelt wird [22,23]. Es ist jedoch noch unklar, wie AF-1- und AF-2-Aktivitäten kooperativ durch Liganden reguliert werden. Neuere Studien haben gezeigt, dass AF-2 ein AF-1-Unterdrückungsfunktionselement enthält und dass AF-1 in einer AF-2--abhängigen Weise reguliert wird [24,25].

Epoche

Beim Menschen wird ERa durch das Gen ESR1 codiert, das sich auf Chromosom 6, Locus 6q25.1 befindet [26]. ERa wird hauptsächlich in Geschlechtsorganen (Brust, Uterus und Eierstöcken, Hoden, Nebenhoden, Prostatastroma), Knochen, Leber, Fettgewebe, Herz-Kreislauf und Zentralnervensystem (ZNS) exprimiert [27,28]. Das klassische 67-kDa-ERa in voller Länge umfasst eine DNA-bindende Domäne, eine Liganden-bindende Domäne und zwei transkriptionelle Aktivierungsfunktionen (AF-1 und AF-2) [3]. Außerdem wurden zwei kürzere Isoformen (46 kDa ERa46 und 36 kDa ERa36) identifiziert. ERa46 fehlt die N-terminale Region, die AF-1 beherbergt, wohingegen ERa36 sowohl AF-1 als auch AF-2 fehlt und eine einzigartige 29-Aminosäuresequenz kodiert [29,30].

Die funktionelle Rolle von ERa wurde erstmals in einer klinischen Situation entdeckt, in der ein Mann mit einer Mutation im ERa-Gen ein vorzeitiges und schweres metabolisches Syndrom entwickelte [31]. Es ist jetzt anerkannt, dass ERa ein Schlüsselregulator der Energiehomöostase und des Glukosestoffwechsels ist und dass der ERa-Weg ein potenzielles therapeutisches Ziel für die Prävention oder Behandlung von Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes mellitus und nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen darstellen könnte [16 ,32]. Andererseits ist ERa mit einer Vielzahl von Krebsarten und Metastasen verbunden, darunter Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Lungenkarzinom und Prostatakrebs [33–36].

ERb

Beim Menschen wird ERb durch das Gen ESR2 kodiert, das sich auf Chromosom 14 (14q23–24) befindet und fünf Isoformen (ERb1-5) aufweist [37]. Diese fünf Isoformen existieren als Ergebnis des alternativen Spleißens des letzten codierenden Exons (Exon 8). Es ist bemerkenswert, dass ERb1 die einzige Vollfunktions-Isoform mit der nativen LBD ist und dass die anderen Isoformen keine angeborenen Aktivitäten in ihren homodimeren Formen haben, aber mit ERb1 heterodimerisieren und die ERb1--induzierte Transaktivierung in einer Liganden-abhängigen Form verstärken können Weise [38,39]. ERb und seine Isoformen haben eine breitere Gewebeverteilung als ERa und werden hauptsächlich während der Embryonalentwicklung und im Prostataepithel, der Blase, den Eierstöcken, dem Dickdarm, der Lunge, dem Fettgewebe, dem Immunsystem, dem Herz-Kreislauf-System und dem ZNS exprimiert [27,40,41] .

Ähnlich wie ERa ist ERb an der Zelldifferenzierung, der mitochondrialen Bioenergetik, dem Lipid- und Glukosestoffwechsel, dem Energieverbrauch usw. beteiligt [42–44]. Es wird allgemein angenommen, dass ERb ein Tumorsuppressorgen ist und seine Expression bei verschiedenen Krebsarten fehlreguliert ist [45–47]. Es gibt ein zunehmendes Bewusstsein dafür, dass ein selektives Targeting von ERb-Signalwegen bei der Behandlung mehrerer entzündlicher und proliferativer Erkrankungen nützlich sein könnte [48,49]. Studien unterstützen die Idee, dass ERb-Agonisten vernünftigerweise in der Hormonersatztherapie, Prostata- und Dickdarmkrebs im Frühstadium, Unterdrückung des Immunsystems ohne negative Auswirkungen auf die Knochen und Neuroprotektion eingesetzt werden können [50].

GPER

In den letzten Jahrzehnten haben Studien darauf hingewiesen, dass neben den klassischen Steroidrezeptoren ERa und ERb auch der G-Protein-gekoppelte Östrogenrezeptor (GPER, früher bekannt als GPR30) die Wirkung von Östrogen in einem schnellen Signalweg vermittelt [51–53] . Als Mitglied der Superfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren ist GPER in den meisten Zelltypen überwiegend innerhalb intrazellulärer Membranen lokalisiert [54]. Es wird in zahlreichen Geweben und Organen exprimiert, einschließlich der Gefäße, der Skelettmuskulatur, des Gehirns, des Herzens, der Niere, der Bauchspeicheldrüse und der Fortpflanzungsorgane [55,56]. Studien haben gezeigt, dass GPER an vielen physiologischen Reaktionen beteiligt ist, einschließlich der Aufrechterhaltung des Gefäßtonus und des Blutdrucks, der Reproduktion, des Lipid- und Glukosestoffwechsels, der Immun- und Entzündungsreaktionen usw. [57–60]. Zum Beispiel zeigten Mäuse ohne GPER metabolische Syndrome wie Fettleibigkeit, beeinträchtigte Glukosetoleranz oder Dyslipidämie [59,61]. Die pharmakologische Modulation von GPER könnte das Überleben von Pankreaszellen fördern und die Glukosetoleranz verbessern [62,63]. Die Wirkungen von GPER werden über mehrere Signalwege vermittelt, darunter die Aktivierung von Adenylylcyclase (AC)/Proteinkinase A (PKA), epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), PI3-Kinasen sowie extrazellulärer signalregulierter Kinase (ERK) Signalwege und G-Protein-gekoppelte Signalwege [64].

Mechanismen der Östrogenwirkung

Die Mechanismen der Östrogenwirkung werden in klassische (genomische) und schnelle (nicht-genomische) Mechanismen eingeteilt. Beim klassischen Weg bindet Östrogen an die ERs im Zytoplasma, was zur ER-Dimerisierung und Translokation in den Zellkern führt, wo der Östrogen-ER-Komplex mit ERE-Sequenzen in Zielgenen interagiert [16]. Dieser Prozess erfolgt typischerweise innerhalb von Stunden [65]. In den letzten Jahrzehnten wurde jedoch über schnelle oder „nicht-genomische“ Wirkungen von Östrogen (auch als nicht-nukleäre oder membraninitiierte Steroidsignalisierung bezeichnet) berichtet [66]. Dies geschieht durch das ER, das sich in oder neben der Plasmamembran befindet, oder durch andere Nicht-ER-Plasmamembran-assoziierte Östrogen-bindende Proteine, was normalerweise Sekunden oder Minuten dauert [67]. GPER wurde als einer der wichtigsten östrogensensitiven Rezeptoren identifiziert, der für die schnelle nicht-genomische Wirkung von Östrogen verantwortlich ist [68]. Die klassischen (genomischen) und nicht-genomischen Östrogen-Signalwege sind in Abbildung 1 dargestellt [22,69].

Modulation von ERs

Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) sind Antiöstrogene, die entwickelt wurden, um mit Östrogen zu konkurrieren und die ER-Aktivität auf gewebespezifische Weise zu modulieren [70,71]. Beispielsweise kann Tamoxifen eine antagonistische Wirkung auf Brustgewebe zeigen, während es auf andere Gewebe wie Uterus, Knochen und Herz agonistische Wirkungen haben kann [72]. Raloxifen wirkt als Östrogenagonist im Knochen und als Östrogenantagonist im Uterus- und Brustgewebe [73]. Ähnlich wirkt Bazedoxifen als reiner Antagonist in der Brust und als Agonist im Knochen [74]. Da ERs nukleare Transkriptionsfaktoren sind, die an der Regulation einer Vielzahl von physiologischen und pathologischen Prozessen beim Menschen beteiligt sind, könnte die Modulation der Rezeptoren entweder durch SERMs oder durch Agonisten/Antagonisten für die Prävention und Behandlung verschiedener Krankheiten von Vorteil sein [27].

Östrogen und ERs bei Nierenerkrankungen

Akute Nierenschädigung (AKI)

Geschlechtsspezifische Unterschiede in der AKI-Epidemiologie

Die Inzidenz von AKI nimmt stetig zu, insbesondere bei älteren Krankenhauspatienten [75]. Epidemiologische Studien deuteten darauf hin, dass die Sterblichkeitsraten von AKI-Patienten in Krankenhäusern (einschließlich Intensivstationen) zwischen 17,5 Prozent und 64,7 Prozent lagen [75,76]. Als breites klinisches Syndrom mit unterschiedlichen Ätiologien ist AKI durch einen abrupten Abfall der glomerulären Filtrationsrate gekennzeichnet, der mit einer hohen Morbidität und Mortalität einhergeht [77]. Verschiedene Ätiologien umfassen prärenale Azotämie, akute tubuläre Nekrose, akute glomeruläre/interstitielle Nephritis, akute vaskulitische Nierenerkrankungen, akute postrenale obstruktive Nephropathie und Mischformen [78].

Klinische Studien haben gezeigt, dass geschlechtsspezifische Unterschiede die Anfälligkeit, Progression und das therapeutische Ansprechen auf AKI beeinflussen können [79–81] und dass das weibliche Geschlecht einen protektiven Effekt auf die Entwicklung von AKI haben könnte [79,82]. Obwohl eine kürzlich durchgeführte retrospektive Kohortenstudie zu AKI, die einen akuten Myokardinfarkt-bedingten kardiogenen Schock erschwert, darauf hindeutete, dass das weibliche Geschlecht unabhängig mit einer höheren Krankenhaussterblichkeit assoziiert war, erwähnte sie, dass Frauen mit AKI älter waren (74 ± 12 Jahre), was dies hervorhob mögliche Rolle von Östrogen bei AKI [83]. Ein weiteres interessantes Phänomen ist, dass Männer im Vergleich zu Frauen mit einer geringeren mitochondrialen Atmungskapazität und einem schlechten antioxidativen Abwehrsystem ausgestattet waren und fragmentierte und kleinere Mitochondrien aufwiesen [84,85]. Angesichts der Tatsache, dass eine gestörte mitochondriale Homöostase eine herausragende Rolle bei der Pathogenese von AKI spielt [86], könnte dies teilweise die geschlechtsspezifischen Unterschiede bei AKI erklären. Geschlechtsdimorphismus wurde auch in Tierexperimenten beobachtet, bei denen männliche Mäuse/Ratten durch verschiedene Mechanismen schwerere AKI-Manifestationen zeigten als ihre weiblichen Gegenstücke [87–91].

Die Rolle von Silent Mating Type Information Regulator 2 Homolog 1 (SIRT1) bei der Vermittlung der renoprotektiven Wirkungen von Östrogen auf AKI wurde kürzlich systematisch überprüft [92]. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass SIRT1 eine schützende Wirkung gegen AKI ausübt, indem es oxidativen Stress, mitochondriale Biogenese, Energiestoffwechsel, Entzündung und Apoptose reguliert [93–97]. Die funktionelle Wechselwirkung zwischen Östrogen/ER und SIRT1 wurde in verschiedenen Krankheitsmodellen untersucht. Östrogen übt über den ERa/SIRT1-Signalweg Schutzwirkungen gegen Entzündungen und mitochondriale Dysfunktionen aus [98,99]. SIRT1 fungiert als ERa-Co-Aktivator und wird für die Modulation von ERa-Signalwegen benötigt [100]. In diesem Zusammenhang wird vorgeschlagen, dass Östrogen durch SIRT1 vor AKI schützen könnte [92].

Östrogen und ERs in AKI-Einstellungen

Renale Ischämie-Reperfusionsverletzung (IRI). Die renale IRI ist gekennzeichnet durch einen vorübergehenden Mangel und die anschließende Wiederherstellung der Blutversorgung und Sauerstoffzufuhr zur Niere, wodurch eine Kaskade schädlicher zellulärer Reaktionen ausgelöst wird, die zur Bildung von ROS, Entzündung und tubulärem Zelltod führen, was zu AKI führt [101,102]. Als eine der Hauptursachen für AKI tritt eine renale IRI häufig bei Nierentransplantationen, postoperativer Hypotonie, traumatischen Blutungen, kardiovaskulären Operationen, Herzstillstand und kardiopulmonaler Reanimation auf [103–108].

Klinische Studien zur Assoziation des Geschlechts mit den Ergebnissen allogener Nierentransplantate haben gemischte Ergebnisse. Während einige klinische Beobachtungen darauf hindeuteten, dass weibliche Empfänger im Allgemeinen eine bessere Transplantatfunktion und ein besseres Überleben hatten als männliche Gegenstücke, deuteten andere darauf hin, dass das Risiko eines Transplantatversagens bei Frauen, stratifiziert nach Alter und Spendergeschlecht, unterschiedlich war [109–112]. Obwohl der Einfluss geschlechtsspezifischer Unterschiede in Bezug auf die Anfälligkeit und Pathogenese von IRI in der transplantierten Niere beim Menschen weniger gut etabliert ist, weist die Mehrheit der experimentellen Studien darauf hin, dass Frauen aufgrund der erhöhten IRI-Toleranz ein besseres Ergebnis der Nierentransplantation hatten als Männer [113]. Diese geschlechtsbezogenen Unterschiede bei IRI-induzierter AKI könnten auf die Depression des renalen sympathischen Nervensystems mit endogenem Östrogen und dem daraus resultierenden reduzierten regionalen Nor-Adrenalinspiegel zurückgeführt werden [89,114,115]. Wie erwartet schützte die Östrogenergänzung vor der Induktion von IRI die Nierenfunktion bei weiblichen Mäusen und kastrierten Männchen. Studien zeigten auch, dass die Verabreichung von Östrogen nach Herzstillstand und Wiederbelebung AKI sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Mäusen verbesserte [116,117]. Im Gegensatz dazu erhöht Testosteron die Anfälligkeit der Niere für IRI, indem es die Aktivierung von Stickstoffmonoxid (NO)-Synthasen und die Akt-Signalgebung hemmt [118]. Bemerkenswerterweise war die renale IRI bei weiblichen ERa-Knockout-Mäusen verstärkt [113].

Es wurde über die Rolle von Östrogen und ERs in den Signalmechanismen von IRI-induzierter AKI berichtet. Östrogen abgeschwächte renale IRI durch die Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors c (PPARc), eines nukleären Rezeptors, der eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der metabolischen Homöostase der Niere spielt [119–121]. Die Überproduktion von renalem Endothelin-1 (ET-1), das durch seine beiden Rezeptoren ETA und ETB eine entscheidende Rolle bei der Initiierung von AKI und dem anschließenden Übergang zu CKD spielt, wurde durch die Verabreichung von Östrogen unterdrückt bei Ratten, die mit IRI herausgefordert wurden [122–125]. Dieser Effekt wurde wahrscheinlich durch ERb und GPER1 in der Niere vermittelt [126,127]. Östrogen reduzierte auch die Entzündung und beschleunigte die Regeneration verletzter tubulärer Zellen bei männlichen Ratten nach IRI-induzierter AKI [128]. In dem uni nephrektomierten Rattenmodell von IRI wurde die renoprotektive Wirkung von Östrogen durch die Aktivierung des PI3K/Akt-Signalwegs vermittelt, gefolgt von einer erhöhten Phosphorylierung der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) in den betroffenen Nieren [129]. Ein weiterer Mechanismus könnte ein Östrogen-vermittelter Antagonismus an N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDAR) sein, die in Nephronen exprimiert wurden [130]. Die Aktivierung von GPER1 schützte auch die Niere vor IRI, indem sie die glomeruläre endotheliale Barrierefunktion verstärkte und den NO-Gehalt in den glatten Muskel- und Endothelzellen der renalen interlobulären Arterie regulierte [131,132]. Die renale Naþ/Kþ-ATPase ist eine anerkannte energieabhängige Natriumpumpe, die hilft, das Elektrolyt- und Flüssigkeitsgleichgewicht aufrechtzuerhalten, indem sie den Transport bestimmter gelöster Stoffe manipuliert [133,134]. Unter den Umständen einer renalen IRI trug die beeinträchtigte Aktivität von Naþ/Kþ-ATPase zu einem abnormalen Hydroelektrolytstatus bei [135,136]. Eine geschlechtsspezifische Ungleichheit in den Veränderungen dieses Enzyms wurde nach Nieren-IRI beobachtet, was die schützende Rolle von Östrogen bei der Stabilität und Modulation von Naξ/Kξ-ATPase bei verschiedenen Niereninsuffizienzen begünstigt [137,138].

Zusammen zeigen diese Ergebnisse, dass bei IRI-induzierter AKI ein Geschlechtsdimorphismus existiert. Die Diskrepanz zwischen klinischen Beobachtungen und experimentellen Befunden in Bezug auf diesen Aspekt muss jedoch noch untersucht werden. Östrogen und ERs könnten potenzielle therapeutische Implikationen bei der Behandlung von renaler IRI haben, aber neuere Studien haben darauf hingewiesen, dass die renoprotektive Wirkung von exogenem Östrogen nur dann offensichtlich wird, wenn es in einer Dosis verabreicht wird, die über dem physiologischen Niveau liegt [139]. Es wurde auch bezweifelt, ob die Folgen der renalen IRI (dh spätere Nierenfibrose) durch Östrogen zum Stillstand gebracht werden könnten. Daher muss die therapeutische Wirkung von Östrogen und seinen Analoga, die aus den bestehenden Tierstudien abgeleitet wurde, bei der Anwendung bei menschlichen Patienten mit Vorsicht interpretiert werden.

Septisches AKI.Sepsis-induzierte AKI ist die Hauptursache für AKI auf der Intensivstation (ICU) und macht fast die Hälfte aller AKI-Ereignisse aus, was mit erhöhter Mortalität und Morbidität verbunden ist [106,140]. Eine multizentrische prospektive Studie mit 1177 Intensivpatienten mit Sepsis in 24 europäischen Ländern berichtete über eine AKI-Inzidenz von 51,2 Prozent mit einer Sterblichkeitsrate von 41,2 Prozent [141]. Eine multizentrische retrospektive Studie von [146,148]. Chinesische hospitalisierte Erwachsene fanden AKI in 47,1 Prozent der Sepsisfälle [142].

Studien zur Rolle von Östrogen bei septischer AKI haben widersprüchliche Ergebnisse. Feng et al. fanden heraus, dass die Östrogenspiegel im Serum mit der Schwere der Nierenfunktionsstörung korrelierten und dass erhöhte Östrogenspiegel die Entwicklung einer neu auftretenden AKI innerhalb eines Monats vorhersagten [143]. Eine kürzlich durchgeführte Post-hoc-Analyse von Patienten mit Sepsis aus der Randomized Evaluation of Normal versus Augmented Level Renal Replacement Therapy (RENAL)-Studie legte nahe, dass das weibliche Geschlecht mit einem verbesserten Überleben bei septischen Patienten mit schwerer AKI assoziiert war [82]. Trentzschet al. fanden heraus, dass weibliche Patienten nach einer traumatischen Verletzung und einem hämorrhagischen Schock weniger häufig an Sepsis und Nierenversagen litten als Männer [144]. Tierversuche zeigten auch, dass Östrogen und sein selektiver Modulator Raloxifen durch die Aktivierung der Autophagie bei ovarektomierten Ratten mit Sepsis schützende Wirkungen auf die Nierenfunktion hatten [145,146]. Mehrere präklinische Studien zeigten, dass die Aktivierung von ERs (hauptsächlich ERa und ERb) Entzündungsreaktionen regulieren und eine sepsisinduzierte Multiorgandysfunktion kontrollieren könnte [147–149].

Die genauen Mechanismen, die für die Rolle von Östrogen und ERs bei septischer AKI verantwortlich sind, müssen noch aufgeklärt werden. Weitere Studien sind erforderlich, um die potenzielle Rolle von Östrogen und ERs bei der Vermittlung der geschlechtsspezifischen Unterschiede bei septischer AKI aufzudecken. Obwohl die meisten experimentellen Studien die heilsamen Wirkungen von Östrogen und ER-Agonisten auf das Ergebnis von Sepsis-induziertem Multiorganversagen, einschließlich AKI, gezeigt haben, haben klinische Untersuchungen diesbezüglich keinen Konsens erzielt. Die verbleibende Lücke zwischen der Bank und dem Bett veranlasst uns, die unterschiedlichen klinischen Studienprotokolle zu berücksichtigen. Beispielsweise kann der Hormonstatus oder der Östrogenspiegel eines Patienten zum Zeitpunkt der Sepsis das klinische Ergebnis beeinflussen [150,151]. Studien, die Informationen zum Hormonstatus (orale Kontrazeptiva, Menstruationszyklus und Hormonersatztherapie) zum Zeitpunkt der Patientenaufnahme liefern, werden empfohlen. Es ist wichtig zu beachten, dass die Niere nur eines der vielen an Sepsis beteiligten Organe ist und dass die Gesamtwirkung von Östrogen in anderen Organen oder Systemen angegangen werden muss. Außerdem sind Flüssigkeitstherapie und Antibiotika immer noch die Hauptstützen der Behandlung von Patienten mit Sepsis, und daher können Östrogen-bezogene Therapien im besten Interesse des einzelnen Patienten entwickelt werden.

Arzneimittelinduzierte AKI.Die arzneimittelinduzierte AKI macht 0,7 % bis 26 % der Fälle mit AKI bei Krankenhauspatienten aus [152–154]. Verschiedene Medikamente, die in der Niere metabolisiert und über glomeruläre Filtration und/oder tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, können AKI durch eine Vielzahl von Mechanismen induzieren [155]. In den proximalen Tubuli erhöhen der apikale Transport der Aminoglykoside und der basolaterale Transport von Cisplatin das Risiko für AKI [156]. Die akute interstitielle Nephritis ist eine weitere Form der arzneimittelinduzierten AKI, die sich typischerweise aus Medikamenten entwickelt, die eine allergische Reaktion hervorrufen (z. B. Antibiotika, Protonenpumpenhemmer, nichtsteroidale Antirheumatika usw.) [157–159].

Studien zu den Geschlechtsunterschieden in der Anfälligkeit für arzneimittelinduzierte AKI haben widersprüchliche Ergebnisse. Während einige vermuten, dass Frauen anfällig für Aminoglykosid- und Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität sind, fanden andere keine derartigen geschlechtsspezifischen Unterschiede [160–162]. Zumindest im Bereich der arzneimittelinduzierten akuten interstitiellen Nephritis zeigten epidemiologische Merkmale ein weibliches Übergewicht [159,163]. Dies könnte auf geschlechtsspezifische Unterschiede in der Expression von Arzneimitteltransportern auf den proximalen Nierentubuli zurückgeführt werden [164]. Die Problematik der geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Anfälligkeit für Nephrotoxine ist jedoch weitaus differenzierter. Es gibt keinen Einfluss des Geschlechts auf die Proteinspiegel einiger wichtiger Arzneimitteltransporter in menschlichen Nierenproben, wie durch Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-basierte gezielte Proteomik gezeigt wurde [165,166]. Andererseits wurden geschlechtsspezifische Unterschiede in der Expression von Nierengenen, die für den Metabolismus bestimmter Medikamente verantwortlich sind, in experimentellen Studien bestätigt [164,167]. Zum Beispiel könnten Frauen besser mit Quecksilberchlorid-induzierten tubulären Verletzungen umgehen, da sie eine entsprechend erhöhte renale Expression des organischen Anionentransporters 1/3 (OAT1/3) und des Multidrug-Resistenz-assoziierten Proteins 2 haben, was zu einer höheren Ausscheidung von Quecksilber und einer geringeren Wahrscheinlichkeit führt AKI [168]. Ein Sexualhormon-abhängiges Muster der OAT2-Expression wurde auch in Maus- und Rattennieren beobachtet (dh OAT2 könnte durch Östrogen und Progesteron hochreguliert werden) [169].

Die Rolle von Östrogen und ERs bei arzneimittelinduzierter AKI wurde untersucht. Präklinische Studien zeigten, dass junge Frauen eine verringerte Anfälligkeit für Cisplatin-induzierte AKI aufwiesen, was die potenzielle Rolle von Östrogen hervorhob [154,170,171]. Darüber hinaus hatten Östrogen und der GPER1-Agonist G-1 Schutzwirkungen gegen durch Methotrexat induzierte Verletzungen der humanen tubulären Epithelzellen [172]. In einem Rattenmodell einer durch Schwermetalle induzierten AKI verhinderte Tamoxifen eine durch Quecksilber induzierte Toxizität auf mitochondriale energieabhängige Funktionen in der Niere [173]. Im Gegensatz dazu verschlimmerte Fulvestrant, ein ERa-Downregulator, die Nierenschädigung bei Ratten mit durch Gentamicin induzierter AKI [174,175]. Weitere Studien sind gerechtfertigt, um die Rolle von Östrogen und ERs bei arzneimittelinduzierter AKI zu bestimmen.

Es ist allgemein bekannt, dass die Nierentubuli sehr anfällig für verschiedene Schädigungen sind, einschließlich einer Reihe häufig verwendeter Medikamente [176]. Allerdings gibt es deutliche Unterschiede hinsichtlich der Anfälligkeit für bestimmte Medikamente zwischen verschiedenen Segmenten von Tubuli oder Regionen der Niere. Ob Östrogen oder ERs einen umfassenden Schutz innerhalb der Niere verleihen, ist noch unbekannt. Daneben kann die arzneimittelinduzierte Nephropathie auch von anderen Organerkrankungen wie Hepatotoxizität und Thrombozytopenie begleitet sein [177,178]. Die Behandlung dieser Komorbiditäten ist daher ebenso wichtig. Ein Arzt sollte einen hohen Verdachtsindex für die Risikofaktoren haben, die mit arzneimittelinduzierter AKI verbunden sind, da die zugrunde liegenden Gesundheitszustände des Patienten einen großen Einfluss auf das klinische Ergebnis haben können. Die Korrektur von Risikofaktoren und die Behandlung von Grunderkrankungen sollten betont werden.

Chronische Nierenerkrankung (CKD)

Geschlechtsspezifische Unterschiede in der CKD-Epidemiologie

Gemäß den KDIGO-Leitlinien von 2017 ist CNE definiert als Anomalien der Nierenstruktur oder -funktion, die länger als 3 Monate bestehen und gesundheitliche Auswirkungen haben [179]. Hauptursachen für CKD sind diabetische Nephropathie, IgA-Nephropathie, Lupusnephritis und membranöse Nephropathie [180,181].

Epidemiologische Studien deuteten darauf hin, dass die Nierenfunktion bei Frauen langsamer abnahm als bei Männern, möglicherweise aufgrund der schützenden Wirkung von Östrogen oder der schädigenden Wirkung von Testosteron [182,183]. Studien zeigten auch, dass prämenopausale Frauen (insbesondere diejenigen unter 45 Jahren), die sich einer bilateralen Ovarektomie unterzogen, ein höheres Risiko für die Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung hatten [184], was die renoprotektive Wirkung von Östrogen unterstreicht [185,186]. Andererseits ist CKD selbst mit Hypothalamus-Hypophysen-Eierstock-Dysfunktion verbunden, was zu einem früheren Einsetzen der Menopause bei Frauen mit Urämie führt [187]. Die Östrogen-basierte Hormonersatztherapie scheint die Nierenfunktionsstörung zu verbessern und das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung bei postmenopausalen Patientinnen zu verzögern, was teilweise auf die erhöhte renale NO-Produktion und den verringerten oxidativen Stress zurückzuführen sein könnte [188–190]. In ähnlicher Weise zeigten Tierstudien auch, dass das Fortschreiten der Nierenerkrankung bei Frauen langsamer war.

Östrogen und ERs in CNE-Einstellungen

Diabetische Nierenerkrankung (DKD). Als eine bedeutende mikrovaskuläre Komplikation von Diabetes mellitus ist DKD die häufigste Ursache für terminale Niereninsuffizienz (ESRD) in entwickelten Ländern. Die DKD hat aufgrund ihrer hohen Morbidität, Mortalität und Gesundheitskosten schwerwiegende individuelle und gesellschaftliche Folgen [191]. Klinische Studien zu den geschlechtsspezifischen Unterschieden in Prävalenz und Verlauf der DKD sind uneinheitlich. Während einige Studien eine höhere Inzidenz von DKD und anschließender ESRD in der männlichen Bevölkerung berichteten, deuteten andere auf eine weibliche Dominanz oder keine derartigen Unterschiede hin [192–194]. Unterschiedliche Studienprotokolle (z. B. Alter, Rasse, Diabetestyp usw.) und Störfaktoren könnten diesen nicht eindeutigen Zusammenhang zwischen Geschlecht und DKD erklären [195]. Die Rolle von Sexualhormonen, einschließlich Östrogen, bei der Einstellung von DKD wurde noch nicht bestimmt. Dennoch hat die Mehrzahl der Studien gezeigt, dass sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten mit Diabetes ein Ungleichgewicht der Sexualhormone besteht [196,197]. Andererseits unterstützten Tierstudien das Konzept der Nierenprotektion bei DKD mit Östrogen [198–200].

Die Rolle von Östrogen und ERs bei DKD wurde untersucht. Es wurde berichtet, dass der Mangel an Östrogen (Ovarektomie) pathologische Manifestationen der Nieren (z. B. Glomerulosklerose und tubulointerstitielle Fibrose) bei Ratten mit durch Streptozotocin (STZ) induziertem Diabetes verschlimmern könnte. Die Supplementierung mit Östrogen oder Raloxifen milderte diese Veränderungen durch Verringerung der Lipidperoxidation und des oxidativen Stresses [199,201,202]. In ähnlicher Weise hemmte Östrogen bei männlichen diabetischen Mäusen mit oder ohne Orchiektomie das Fortschreiten der DKD (z. B. reduzierte Glomerulosklerose, Albuminurie und glomeruläre Hyperfiltration) [198]. In einem Modell der spontanen DKD schwächte die Östrogenbehandlung die mesangiale Expansion und die Verdickung der glomerulären Basalmembran (GBM) ab, konnte jedoch die Proteinurie und Glomerulosklerose bei männlichen Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty-Ratten nicht verbessern [203]. Mechanistische Studien zeigten, dass Östrogen seine renoprotektive Wirkung auf DKD ausübte, indem es die Matrixmetalloproteinase (MMP)-2 und MMP-9 hochregulierte, um den Abbau der extrazellulären Matrix (ECM) zu beschleunigen [204]. Darüber hinaus schwächte Östrogen Albuminurie und ECM-Ablagerung ab, indem es die Expression des transformierenden Wachstumsfaktors b1 (TGF-b1) und seines nachgeschalteten Signalwegs regulierte [205]. Darüber hinaus verbesserten sowohl Östrogen als auch Raloxifen die Albuminurie und die mesangiale Expansion bei ovarektomierten db/db-Mäusen, möglicherweise über die Hemmung der TGF-b1--induzierten Fibronectin-Transkription und Aktivatorprotein-1 (AP-1)-Aktivität [ 206].

ERa-Genpolymorphismen wurden mit dem Risiko der Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung mit Typ-2-Diabetes mellitus in der afroamerikanischen Bevölkerung und der Entwicklung einer DKD bei Mädchen mit Typ-1-Diabetes in Verbindung gebracht [207,208]. ERa und seine Splice-Varianten zeigten bei weiblichen Mäusen Schutzwirkungen gegen DKD, die durch STZ induziert wurden, was durch reduzierte Glomerulusgröße, Hyperfiltration, Makrophageninfiltration und Proteinurie belegt wurde [209]. Der ERa-Signalweg wurde als einer der an der Pathogenese der DKD beteiligten renalen Signalwege vorgeschlagen und könnte ein vielversprechendes Ziel für die Behandlung von Nephropathie bei Diabetikern sein [210].

Da Verletzungen von glomerulären Mesangialzellen (MC) und Podozyten am Fortschreiten von Proteinurie und DKD beteiligt sind, haben sich einige Studien auf die Wirkungen von Östrogen und ERs auf die Modulation dieser zellulären Prozesse konzentriert [211]. Sowohl ERa als auch ERb werden in menschlichen/murinen MCs und Podozyten exprimiert [212,213]. Es wurde gezeigt, dass Östrogen über seine Rezeptoren eine schützende Rolle bei der Regulation der Proliferation und Apoptose dieser Zellen spielt. Zum Beispiel könnte Östrogen den Abbau von ECM erhöhen, um das Fortschreiten von DKD durch Hochregulierung von MMP-9 in MCs zu verlangsamen [213]. Es hemmte auch die Podozyten-Apoptose durch Bindung an ERb, was mit der Aktivierung des JAK2/STAT3-Signalwegs assoziiert war [214]. Darüber hinaus könnten Östrogen oder Tamoxifen die Albuminausscheidung verbessern, die glomeruläre Größe reduzieren und die Matrixakkumulation verringern, indem sie die Expression von ERb hochregulieren und TGF-b in Podozyten von db/db-Mäusen herunterregulieren [215]. Podozyten, die aus diesen Mäusen isoliert wurden, hatten einen höheren F-Aktin-Spiegel und einen niedrigeren Caspase-Spiegel-9, was darauf hindeutet, dass Östrogen vor Podozytenschädigung bei DKD schützen könnte, indem es sowohl das Aktin-Zytoskelett als auch die Apoptose reguliert [216]. Bei ERa-Knockout-Mäusen entwickelte sich eine Podozytenschädigung (erhöhtes Desmin und erniedrigtes Nephrin und Wilms-Tumor-1) und Apoptose, und die Östrogenbehandlung konnte diese Veränderungen über die Aktivierung des Signalwegs der extrazellulären signalregulierten Proteinkinase (ERK) verhindern [217,218].

Studien zur Rolle von GPER1 bei DKD sind begrenzt. Es wurde berichtet, dass der GPER1-Agonist Icariin eine schützende Wirkung gegen oxidativen Stress und Fibrose bei männlichen Ratten mit durch STZ induzierter DKD ausübt [219]. GPER1 war entscheidend bei der Regulierung der MC-Migration und der ECM-Produktion als Reaktion auf TGF-b1 [220]. Durch GPER1 reduzierte Icariin die Ablagerung von Typ-IV-Kollagen und Fibronectin, die durch hohe Glukose in MCs von Menschen/Ratten induziert wurde, indem es die TGF-b/Smad- und ERK1/2-Signalwege hemmte [221]. Die Aktivierung von GPER1 hemmte auch die hohe Glukose-induzierte Podozyten-Apoptose durch Modulation der Bcl-2-Expression und der mitochondrialen Translokation [222].

Das veränderte Renin-Angiotensin-System (RAS) spielt im Zusammenhang mit DKD eine entscheidende Rolle. Männliche STZ-induzierte diabetische Mäuse, denen Angiotensin II verabreicht wurde, hatten eine ausgeprägtere Albuminurie, glomeruläre Hypertrophie und mesangiale Expansion als weibliche [223]. Weibliche Ratten hatten bei der Entwicklung von STZ-induzierter DKD im Vergleich zu männlichen Ratten niedrigere Spiegel von Albuminurie und renaler Angiotensinogen (AOGEN)-mRNA [224]. Dies weist auf den Geschlechtsdimorphismus in Bezug auf RAS bei DKD hin und unterstreicht die potenzielle Rolle von Östrogen bei dieser Krankheit.

In Mausmodellen von Lupus waren weibliche Mäuse anfälliger für die Entwicklung von Glomerulonephritis [248] und die Östrogenbehandlung beschleunigte das Fortschreiten von LN [249]. Diese geschlechtsspezifische Diskrepanz deutet auf eine mögliche Rolle von Östrogen bei dieser Autoimmunerkrankung hin. Eine Mehrheit der Tierstudien kam zu dem Schluss, dass Östrogen eine nachteilige Rolle bei der Pathogenese von LN spielen könnte. Die Östrogenbehandlung könnte einen Lupus-Phänotyp mit Nierenschäden in Wildtyp-Mäusen induzieren und dazu führen, dass mehr Immunzellen ERa exprimieren (z. B. CD4þ- und CD8þ-T-Zellen, dendritische Zellen und Makrophagen) in autoimmunanfälligen Mäusen [250]. Die Verabreichung von Östrogen an Lupus-anfällige Mäuse erhöhte die BAFF-Spiegel sowie Anti-C1q- und Anti-dsDNA-Antikörper und erweiterte die Population selbstreaktiver idiotypischer B- und T-Zellen, wodurch das Fortschreiten der Glomerulonephritis bei Lupus beschleunigt wurde [249,251 ]. Durch die Bindung an ERs verstärkten Umweltöstrogene (z. B. Diethylstilbestrol und Bisphenol-A), die die Östrogenaktivität nachahmen, auch die Autoantikörperproduktion und die Ablagerung von IgG-Immunkomplexen in der Niere bei Lupus-anfälligen Mäusen nach Orchiektomie [252].

Studien zu ERs in der Pathogenese von LN und anderen immunvermittelten glomerulären Erkrankungen haben gemischte Ergebnisse. Die Befürworter der schädlichen Rolle von ERs argumentierten, dass ERa auf eine B-Zell-intrinsische Weise wirkte, um die B-Zell-Aktivierung speziell bei weiblichen Lupus-anfälligen Mäusen zu fördern, und dass seine Deletion in B-Zellen die Autoantikörperproduktion und glomeruläre Immunkomplexe abschwächte [253]. Darüber hinaus entwickelten weibliche ERa-Knockout-Mäuse eine weniger schwere Nephritis, die durch nephrotoxisches Serum induziert wurde, während sie eine normale humorale Autoimmunreaktion zeigten [12]. In ähnlicher Weise deuteten andere Studien darauf hin, dass ERa-Mangel bei weiblichen Lupus-anfälligen Mäusen Schutz vor Proteinurie und tubulären Verletzungen gewährte [254,255]. Scott et al. wies darauf hin, dass zuvor berichtete „ERa-Knockout-Mäuse“ in Wirklichkeit kein ERa-Null waren, sondern ein N-terminal verkürztes ERa (kurz ERa, ähnlich einer endogen exprimierten ERa46-Variante) exprimierten, und dass diese Mäuse nach Ovariektomie nur dann vor LN geschützt waren, wenn sie ergänzt wurden mit Östrogen [256,257]. Dies legt nahe, dass das kurze ERa-Protein eine schützende Rolle bei LN spielt und dass endogene ERa-Varianten ein potenzielles therapeutisches Ziel darstellen könnten. Ebenso haben Shim et al. schlugen vor, dass Mäuse, denen ERa fehlte, anstatt denen, denen ERb fehlte, Autoimmunglomerulonephritis, Proteinurie und Plasmazellinfiltration in der Niere ohne Antigen-Provokation entwickelten [258]. Klinische Daten haben gezeigt, dass der ERa-Polymorphismus mit der SLE-Anfälligkeit in der gesamten und asiatischen Bevölkerung sowie mit renalen und kutanen Beteiligungen assoziiert ist [259–261].

Mechanistische Studien zur Rolle von Östrogen und ERs bei LN und immunvermittelter glomerulärer Schädigung sind begrenzt. Es wurde berichtet, dass Östrogen die Aktivierung herkömmlicher DCs verstärkt, indem es IFN-abhängige und unabhängige Signalwege sowohl in Wildtyp- als auch in Lupus-anfälligen Mäusen moduliert [262]. Der ERa war für Toll-like-Rezeptor (TLR)-induzierte Entzündungen und die Bildung von sowohl plasmazytoiden DCs als auch Interleukin- 17 (IL-17)-produzierenden Zellen erforderlich, die alle an SLE beteiligt waren [263,264] . Ein weiterer möglicher Mechanismus war, dass durch ERa die Östrogen-induzierte Expression von Tumornekrosefaktor-ähnlichem schwachem Induktor der Apoptose (TWEAK) und verschlimmerte LN [265].

Abschließend heben epidemiologische Studien und die meisten Tierstudien die Möglichkeit der Beteiligung von Östrogen/ERs an der Pathophysiologie von LN hervor. Die spezifischen Mechanismen, die seiner Rolle zugrunde liegen, bedürfen weiterer Untersuchungen. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass eine abweichende posttranslationale Modifikation von Steroidrezeptoren, einschließlich ERa, in T-Zellen zur geschlechtsspezifischen Verzerrung von SLE beitrug und dass das Targeting von ERa die Symptome von Lupuspatienten verbessern könnte [266]. Da begrenzte klinische Studien die Wirksamkeit des ERa-Antagonismus bei diesen Patienten untersuchen, könnte diese bahnbrechende Erkenntnis eine neue molekulare Grundlage für zukünftige Präzisionsbehandlungen liefern.

IgA-Nephropathie (IgAN).IgAN ist die weltweit häufigste Glomerulonephritis, die zu ESRD führt [267]. Mesangiale Hyperzellularität mit Ablagerung von IgA-haltigen Immunkomplexen ist eines der wichtigsten pathologischen Merkmale.

Das männliche Geschlecht war ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von ESRD bei IgAN, und männliche Patienten zeigten schlechtere klinisch-pathologische Manifestationen als weibliche [268,269]. Konsequenterweise legte eine Tierstudie nahe, dass Trichothecen-Vomitoxin (VT)-induziertes IgAN bei B6C3F1-Mäusen eine männliche Vorliebe hatte und dass diese Männchen schwerere Krankheitsmuster aufwiesen [270]. Um die Rolle von Östrogen bei IgAN weiter zu untersuchen, fand eine Studie heraus, dass die Kastration weiblicher B6C3F1-Mäuse die Schwere von VT-induziertem IgAN erhöhte, aber eine Supplementierung mit Östrogen diesen Effekt nicht abschwächte, sondern eher die Schwere der Erkrankung erhöhte [271].

Der Polymorphismus des ERa-Gens könnte mit der Pathogenese von IgAN in Verbindung gebracht werden [272]. Unter mehreren Signalwegen, die die Proliferation von MCs in IgAN regulieren, fungierte ERa als ein Hub-Protein, das eine Reihe von Proteinen und Transkriptionsfaktoren beeinflussen könnte, die am Krankheitsprozess beteiligt sind [273]. Eine aktuelle Studie mit bioinformatischer Analyse auf der Grundlage der Gene Expression Omnibus-Datenbank ergab, dass einige der in IgAN hochregulierten Schlüsselgene mit dem Östrogen-Signalweg verbunden waren [274]. Eine andere Studie berichtete, dass die Expression von glomerulärem ERa in IgAN-Nierengewebe mit zunehmender Schwere der Erkrankung abnahm, was ERa als unabhängigen Faktor vorschlägt, der die Prognose von Patienten mit IgAN beeinflusst [275]. Weitere Studien sind erforderlich, um die Rolle von Östrogen und seinen Rezeptoren bei der Pathogenese von IgAN aufzuklären.

Andere CKD-Modelle.In CNI-Tiermodellen wurde berichtet, dass Östrogen schützende Wirkungen gegen Nierenpathologien (z. B. glomeruläre Hypertrophie, atrophische Tubuli, Verlust von Podozyten usw.) ausübt, indem es oxidativen Stress und Entzündungen abschwächt [276–278]. Bei alternden Dahl-Salz-empfindlichen (DSS) Ratten mit Ovariektomie konnte Östrogen Glomerulosklerose und tubulointerstitielle Fibrose abschwächen [279]. Spontan hypertensive Schlaganfall (SHRSP)-Ratten mit Uninephrektomie, die mit Östrogen behandelt wurden, hatten eine reduzierte Albuminurie, Glomerulosklerose und tubulointerstitielle Fibrose [276]. Östrogen bewahrte auch die kontralaterale Nierenfunktion bei Ratten mit einseitiger Ureterobstruktion (UUO), wie durch reduzierte Expressionen von TGF-b und a-Glattmuskel-Aktin (a-SMA) gezeigt wurde [280]. Als SERM vermittelte Tamoxifen über die Modulation des ERa-vermittelten TGF-b1/Smad-Signalwegs Schutz gegen durch UUO induzierte Nierenfibrose [281]. Seine antifibrotische Wirkung wurde auch in einem Modell für chronische Nephropathie (hypertensive Nephrosklerose durch chronische Hemmung der NO-Synthese) bestätigt, wo behandelte Ratten weniger Albuminurie, Glomerulosklerose und interstitielle Fibrose aufwiesen als unbehandelte [282].

Die Rolle von ERs wurde ebenfalls untersucht. In einem Adenin-induzierten CKD-Modell entwickelten männliche Ratten schwerere Nierenschäden als weibliche, was mit einer verminderten renalen Expression von ERa verbunden sein könnte [283]. Eine Studie mit Baumwollratten zur Simulation einer spontanen CKD in der älteren Bevölkerung zeigte jedoch, dass sowohl ERa als auch ERb stark in den Nierentubuli vorhanden waren, was mit renalen zystischen Läsionen, Entzündungen und Fibrose korrelierte [284]. Die Regeneration und Proliferation renaler tubulärer Epithelzellen tragen zur chronischen Nierenfibrose bei, die letztendlich zu CKD führt [285,286]. Östrogen war am renalen tubulären Regenerationsprozess beteiligt, indem es die Zellproliferation durch die Aktivierung von ERa- und GPER1-Rezeptoren modulierte [287]. Die Rolle von ERa bei der Nierenregeneration und dem Nierenwachstum wurde in einem Tiermodell weiter bestätigt, wo weibliche ERa-Knockout-Mäuse ein reduziertes kompensatorisches Nierenwachstum aufwiesen [288].

Zusammengenommen legen die meisten Studien nahe, dass Östrogen durch Verbesserung der Nierenfibrose eine schützende Wirkung gegen CKD ausüben könnte und dass SERMs eine Gruppe von Arzneimitteln sein könnten, die für CKD von Interesse sind. Aufgrund der veränderten renalen und nicht renalen Arzneimittelclearance in dieser Population sollte jedoch die Pharmakokinetik bei CKD berücksichtigt werden [289]. Es wurde bestätigt, dass SERMs wie Tamoxifen und Raloxifen mit dem Risiko einer tiefen Venenthrombose und einer Lungenembolie verbunden sind [290,291]. Die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit dieser Wirkstoffe muss untersucht werden. Außerdem wurden bisher nur wenige Fortschritte bei der Prävention und Heilung von Nierenfibrose erzielt. Ob diese Medikamente CNE-Patienten schützen, ist noch unklar.

Komplikationen von CNE

Chronische Nierenerkrankung-Mineralstoff- und Knochenerkrankung (CKD-MBD)

CKD-MBD ist eine Hauptkomplikation der CKD, die durch biochemische Anomalien, Knochenerkrankungen und Gefäß-/Weichteilverkalkung gekennzeichnet ist und zu kardiovaskulären Erkrankungen und Mortalität beiträgt [292]. Der anormale Metabolismus von Calcium, Phosphor, Parathormon (PTH) und Vitamin D sind Schlüsselstörungen bei CKD-MBD [293].

Physiologisch ist Östrogen an der Regulation der Phosphorhomöostase beteiligt, indem es den ERa/ERb-vermittelten Phosphattransporter NaPi-IIa in den proximalen Tubuli der Niere aktiviert [294]. Studien zum Einfluss von Östrogen auf den Phosphatstoffwechsel beschränken sich hauptsächlich auf die Allgemeinbevölkerung. Die endogenen Östrogenspiegel bei älteren Männern waren umgekehrt mit den Serumphosphatspiegeln assoziiert [295]. Konsequenterweise hatten postmenopausale Frauen, die Östrogenbehandlungen erhielten, niedrigere Phosphorspiegel im Serum, da sie die Phosphorausscheidung im Urin erhöhten [296]. Ein weiteres SERM, Bazedoxifen, könnte den Serumphosphatspiegel senken und dadurch die Nierenfunktion bei Frauen mit Osteoporose nach der Menopause ohne schwere Niereninsuffizienz verbessern [297].

CKD-assoziierte Osteoporose ist bei postmenopausalen urämischen Patienten stärker ausgeprägt, was die potenzielle Rolle von Östrogen im Krankheitsprozess unterstreicht [298,299]. Beispielsweise war Raloxifen wirksam bei der Verbesserung der Knochenmineraldichte (BMD) bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose und chronischer Nierenerkrankung [300–303]. Weitere Studien zeigten, dass der Polymorphismus des ERa-Gens die unterschiedlichen Ergebnisse der BMD bei postmenopausalen Hämodialysepatientinnen diktieren könnte, die Raloxifen erhielten [304]. Tierstudien zeigten, dass der Östrogenmangel (Ovarektomie) zu einer beeinträchtigten Fixierung von Titanimplantaten in den Femuren und weiterem Knochenverlust in den Unterkiefern von urämischen Mäusen (5/6-Nephrektomie) beitrug [305,306]. In einem Tiermodell für progressive CKD (männliche Cy/þ-Ratten mit autosomal dominanter zystischer Nierenerkrankung) verbesserte Raloxifen die Materialeigenschaften des Skeletts (die unabhängig von der Knochenmasse sind) und die strukturellen Eigenschaften [307]. Mechanistische Studien zeigten, dass Östrogen die PTH-stimulierte Osteoklasten-ähnliche Zellbildung hemmen könnte, indem es sowohl die cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA) als auch den Calcium/PKC-Signalweg blockiert [308,309].

Gefäßverkalkung ist in der CKD-Population weit verbreitet und mit schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen verbunden. Hyperphosphatämie und die Anomalie des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems tragen zu diesem Phänomen bei [310,311]. Studien, die sich auf die Wirkungen von Östrogen auf die Phosphat/Angiotensin-II-induzierte Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen (VSMC) konzentrierten, zeigten, dass Östrogen und Raloxifen die Mineralisierung von VSMCs verhinderten [312]. Weitere Analysen ergaben, dass diese Schutzwirkung durch die Transaktivierung des für den Wachstumsstopp spezifischen Gens 6 (Gas6) und die Hochregulierung der Leberkinase B1 (LKB1) in Gegenwart von ERa vermittelt wurde [313,314]. Eine randomisierte kontrollierte Studie legt nahe, dass Östrogen, das sich günstig auf oxidativen Stress auswirkt, bei postmenopausalen Frauen mit ESRD unter Hämodialyse vor atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen schützen könnte [315].

Zusammenfassend legen diese Ergebnisse nahe, dass Östrogen und SERMs bei der Behandlung von CKD-MBD durch Abschwächung biochemischer Anomalien, Knochenerkrankungen und Gefäßverkalkung von klinischer Bedeutung sind. Vor allem bei Hämodialysepatienten muss noch auf mögliche Nebenwirkungen dieser Mittel geachtet werden. Obwohl in den oben genannten Studien kein Brustkrebs oder Thromboembolien im Zusammenhang mit der Anwendung von Raloxifen berichtet wurden, müssen die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von SERMs durch größere prospektive Studien mit längeren Nachbeobachtungen bestätigt werden. Darüber hinaus sind die Hauptpfeiler der Therapie bei CKD-MBD eine diätetische Phosphatrestriktion, eine Änderung der Dialyseverordnung, Phosphatbinder, Calcitriol- oder Vitamin-D-Analoga und Calcimimetika [316]. Eine Parathyreoidektomie (PTX) wird erwogen, wenn Patienten eine Arzneimittelresistenz oder Nebenwirkungen entwickeln [317]. Neuere Studien bestätigten auch die Durchführbarkeit und Wirksamkeit der Mikrowellenablationsbehandlung für Patienten, die für PTX nicht geeignet sind [318,319]. Daher sind weitere Studien gerechtfertigt, um zu bewerten, ob die Zugabe von Östrogen oder SERMs zum etablierten Behandlungsschema einen zusätzlichen Nutzen bringt.

Urämische Koagulopathie

Epidemiologische Studien zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für schwere Blutungsereignisse bei Dialysepatienten [320,321]. Mögliche Ursachen sind Thrombozytendysfunktion, dysfunktionaler von-Willebrand-Faktor, verringerte Produktion von Thromboxan, urämische Toxine und Anämie [322,323]. Die Blutungsneigung bei urämischen Patienten wurde durch ihre Komorbiditäten und Medikamente (z. B. Bluthochdruck, Vorhofflimmern mit Warfarintherapie, eine zerebrovaskuläre Erkrankung mit Antikoagulanzien) weiter erschwert oder verschlimmert [318,324–326]. Für Patienten, die auf routinemäßige Eingriffe bei urämischen Blutungen nicht ansprachen, könnten konjugierte Östrogene eine weitere Option sein [327–329]. Insgesamt fehlt es an konkreten Daten zur Wirksamkeit von Östrogen bei der Vorbeugung und Behandlung von Blutungen bei CNI-Patienten. Die meisten Studien, die die hämostatische Wirkung von Östrogen untersuchten, beschränkten sich auf die Allgemeinbevölkerung, insbesondere im Zusammenhang mit rezidivierenden Blutungen aus arteriovenösen Malformationen, und dennoch gab es widersprüchliche Ergebnisse [330,331]. Mehrere Fallberichte deuten darauf hin, dass Östrogen als Teil einer Hormontherapie bei der Behandlung wiederkehrender Blutungen oder Hämatome bei urämischen Patienten wirksam sein könnte [332–334]. Eine Tierstudie legte nahe, dass Östrogen die verlängerte Blutungszeit bei urämischen Ratten verkürzen könnte und dass dieser hämostatische Effekt durch ER-Antagonisten neutralisiert wurde [335]. Eine mögliche Hypothese war, dass die gestörte Larginin-NO-Signalgebung unter urämischen Bedingungen zu einem akuten endogenen Östrogenmangel und einer Hemmung der Thrombozytenaggregation und -adhäsion führte [336–338].

Die langfristigen Wirkungen von Östrogen als Bestandteil der Hormontherapie bei postmenopausalen Frauen wurden in der Studie der Women's Health Initiative und verwandten Studien gut beschrieben, und es wurde Einigkeit darüber erzielt, dass Frauen, die innerhalb von 10 Jahren nach Beginn der Menopause mit einer Hormontherapie beginnen, möglicherweise betroffen sind geringeres Risiko thromboembolischer Komplikationen [339,340]. Allerdings sollte dieser Begriff in der CKD-Population mit Vorsicht betrachtet werden, wie dies in den KDOQI-Leitlinien und mehreren Studien empfohlen wird [341–343]. CKD ist ein etablierter Risikofaktor für venöse Thromboembolien [344,345]. Patienten mit CKD haben ein hohes Risiko für thromboembolische Ereignisse aufgrund von endothelialer Dysfunktion und Retention von indolischen gelösten Stoffen [346,347]. Östrogen kann Thrombosen verursachen, indem es die Spiegel prothrombotischer Faktoren erhöht und die Spiegel von Protein S und Antithrombin senkt [348]. Aufgrund der veränderten Arzneimittelpharmakokinetik bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung könnte eine exogene Östrogenbehandlung mit einem erhöhten Risiko einer Thrombose des arteriovenösen Zugangs verbunden sein [348–350]. Ebenso deutete eine Tierstudie darauf hin, dass eine Östrogen-Supplementierung bei Ratten mit eingeschränkter Nierenfunktion thrombotische mikroangiopathische Läsionen in den Nieren hervorrief [351].

Die doppelte Wirkung von Östrogen bei urämischer Koagulopathie muss weiter untersucht werden. Die klinische Anwendung von östrogenen Mitteln bei der Behandlung von urämischen Blutungen erfordert weitere Untersuchungen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Östrogen bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung ist noch unbekannt, und klinische Studien zu diesem Thema sind erforderlich.

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