Nachweis einer chronischen Nierenschädigung bei Patienten, die die KDIGO-Kriterien für eine chronische Nierenerkrankung nicht erfüllen

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ABSTRAKT

Themen, die die KDIGO-Kriterien nicht erfüllenchronische NiereKrankheit (CKD), ienormoalbuminuric (Urinalbumin: Kreatinin-Verhältnis, UACR<30 mg/g）="" individuals="" with="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="">60 ml/min/1,73 m², gelten nicht als erhöhtes kardiovaskuläres oder Nierenrisiko im Zusammenhang mit einer Nierenerkrankung, aber als Inzidenz vonsubklinische Atherosklerose, kardiovaskuläre Ereignisse, undCKD-Progressionist bereits im hochnormalen UACR-Bereich (10-30 mg/g) erhöht. Eine frühere Intervention in diesem subklinischen Prä-CKD-Stadium kann das kardiorenale Risiko verringern. Allerdings sind die Instrumente zur Vorhersage der Albuminurie-Entwicklung und zur Identifizierung von Probanden, die am meisten von einer Intervention profitieren, begrenzt. Jüngste Daten haben molekulare Veränderungen im Urin innerhalb des Normoalbuminurie-Zustands identifiziert, die aus einem veränderten Peptidom, Proteom und Metabolom im Urin bestehen, die subklinische Organschäden und Prozesse wie Entzündungen und oxidativen Stress, eine Deregulierung des Tricarbonsäurezyklus, eine beeinträchtigte Fettsäurenoxidation oder defekte tubuläre Reabsorption.

Schlüsselwörter: Albuminurie, kardiorenales Risiko, kardiovaskuläres Risiko, chronische Nierenerkrankung,Oxidation von Fettsäuren, Metabolomik, Proteomik, tubuläre Reabsorption

Aufgrund des ungedeckten Bedarfs an Früherkennung und Behandlung der Erkrankung wird die chronische Nierenerkrankung (CKD) voraussichtlich bis 2040 weltweit zur fünftgrößten Todesursache werden [1]. Das Urinalbumin:Kreatinin-Verhältnis (UACR) im mäßig erhöhten Bereich (dh 30-300 mg/g) ist ein Indikator für subklinische Organschäden und ein etablierter Risikofaktor für kardiovaskuläre Morbimortalität und das Fortschreiten einer Nierenerkrankung in jedem Stadium der Nierenfunktion, gemessen anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR). UACR 30 mg/g ist ein aktueller Grenzwert für die klinische Diagnose von CKD. CKD kann auch anhand der eGFR diagnostiziert werden<60 ml/min/1.73="" m².="" equations="" for="" renal="" risk="" prediction="" have="" been="" developed="" recently,="" aiming="" for="" the="" earlier="" identification="" of="" patients="" at="" increased="" risk="" of="" ckd="" progression.="" in="" this="" line,="" high="" albuminuria="" was="" associated="" with="" the="" predicted="" 5-year="" absolute="" risk="" of="" ckd="" defined="" by=""><60 ml/min/1.73="" m²,="" regardless="" of="" the="" presence="" of="" diabetes="" [2].="" subjects="" not="" meeting="" kdigo="" criteria="" for="" ckd="" (normoalbuminuric="" subjects="" with="" egfr="">60 ml/min/1,73 m²） gelten normalerweise als nicht erhöhtes kardiovaskuläres oder Nierenrisiko im Zusammenhang mit einer Nierenerkrankung, aber epidemiologische Beweise sprechen eindeutig für einen kontinuierlichen Zusammenhang zwischen Albuminurie und kardiorenalem Risiko, beginnend mit UACR-Werten unter 30 mg/g. Die Inzidenz von subklinischer Atherosklerose [3,4], kardiovaskulären Ereignissen [5] und Herzinsuffizienz [6] ist im hochnormalen Bereich erhöhtNormoalbuminurie (UACR =10-30 mg/g).

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ABBILDUNG 1: Die wichtigsten biologischen Signalwege und molekularen Veränderungen, die bei normoalbuminurischen Hypertonikern mit UACR im hochnormalen Bereich (10-30 mg/g) trotz RAS-Blockade im Vergleich zu UACR identifiziert wurden<10 mg/g="" [8,="" 11,="">

Bei diesem klinischen Szenario wäre bereits im subklinischen Stadium der Normoalbuminurie bei erhaltener Nierenfunktion eine frühere Intervention zur Verlangsamung der Albuminurie-Progression und Verringerung der damit verbundenen kardiorenalen Risiken wünschenswert. Biomarker sind jedoch erforderlich, um Patienten mit höherem Risiko innerhalb dieser Population für eine Überweisung von der Primärversorgung an Kliniken für kardiovaskuläre Risiken oder Nephrologie zu identifizieren. In diesem Sinne besteht eine große Lücke zwischen Evidenz und etablierten therapeutischen Interventionen, die die Ergebnisse in einer breiteren Bevölkerung verbessern können. Daher sind Personen, die die KDIGO-Kriterien für CKD nicht erfüllen, häufig außerhalb des Bereichs für therapeutische Interventionen, wenn keine anderen traditionellen Risikofaktoren vorliegen, können aber dennoch mittel- und langfristig eine Herz-Kreislauf-Erkrankung und eine Abnahme der Nierenfunktion entwickeln. Dies ist zum Teil eine Folge der begrenzten verfügbaren Instrumente, mit denen das Fortschreiten der Albuminurie antizipiert (vorhergesagt) werden kann.

Eine frühere pharmakologische Intervention mit nieren- und kardioprotektiven Arzneimitteln wäre bei Patienten in den frühen Stadien eines kardiorenalen Risikos gerechtfertigt, wenn klinische Studien verbesserte Ergebnisse zeigten. Der Erfolg solcher klinischer Studien würde jedoch von der Anreicherung von Teilnehmern mit höherem Progressionsrisiko und von einem besseren Verständnis der molekularen Ereignisse abhängen, die erklären, warum sich die Albuminurie-Progressionsraten zwischen Probanden unterscheiden, die auf der Grundlage der Ausgangs-UACR in dieselbe klinische Gruppe eingeordnet wurden. Diabetes, Bluthochdruck oder eGFR.

Die Existenz dieser ungelösten Fragen kann teilweise auf ein unzureichendes Verständnis molekularer Vorgänge zurückgeführt werden

verbunden mit Albuminurie-Entwicklung. Innerhalb dieses komplexen Szenarios kann die Charakterisierung molekularer Ereignisse bei der Stratifizierung des kardiorenalen Risikos in frühen Stadien und bei der Entschlüsselung der molekularen Mechanismen helfen, die zum Fortschreiten der Albuminurie führen. Während molekulare Studien an normoalbuminurischen Probanden mit erhaltener Nierenfunktion rar sind, haben neuere systembiologische Ansätze etwas Licht in diesen Bereich geworfen.

In hypertensive subjects with normoalbuminuria under chronic renin-angiotensin system (RAS)blockade,>2500 Urinproteine ​​wurden durch ungezielte Massenspektrometrie identifiziert. Das Proteinmuster im Urin unterschied sich bei Patienten mit Normoalbuminurie im hochnormalen Bereich (UACR 10-30 mg/g) von Patienten mit UACR<10 mg/g="" [7].="" alpha-1="" antitrypsin(a1at),="" kininogen-1="" (kng1),="" and="" vitamin="" d-binding="" protein="" (vtdb)="" were="" differentially="" present="" in="" urine="" and="" also="" differentially="" expressed="" in="" human="" kidneys="" and="" aorta="" samples,="" suggesting="" that="" early="" renal="" and="" vascular="" damage="" may="" be="" molecularly="" reflected="" in="" the="" urine="" of="" patients="" with="" normoalbuminuria.="" the="" unparalleled="" value="" of="" proteomics="" was="" also="" evidenced="" by="" the="" characterization="" and="" clinical="" development="" of="" ckd273,="" a="" ckd="" risk="" score="" based="" on="" the="" measurement="" of="" 273="" urinary="" peptides="" that="" independently="" predicted="" future="" development="" of="" microalbuminuria="" in="" type="" 2="" diabetic="" patients="" with="" normoalbuminuria="" as="" well="" as="" loss="" of="" gfr="" in="" patients="" with="" normoalbuminuria="" and="" egfr="" above="" 60="" ml/min/1.73="" m²,i.e.="" in="" patients="" not="" fulfilling="" current="" criteria="" to="" diagnose="" ckd="">

Die Urinkonzentration der Metaboliten 3- Ureidopropionat, Oxalacetat und Guanidinoacetat nahm ab, während Malat bei Patienten mit Mikroalbuminurie zunahm: und bei Patienten mit Normoalbuminurie innerhalb des hochnormalen Albuminuriebereichs im Vergleich zu Patienten mit niedrigerer Albuminurie (UACR<10 mg/g)[10].="" nine="" metabolites="" previously="" associated="" with="" cardiorenal="" risk="" were="" also="" altered="" in="" the="" high-normal="" albuminuria="" range:="" 2-hydroxyphenyl="" acetic="" acid,="" glutamic="" acid,="" n-acetylneuraminic="" acid,="" pipecolic="" acid,="" pyruvic="" acid,="" and="" scylloinositol="" increased,="" and="" α-ketoglutaric="" acid,="" y-aminobutyric="" acid,="" and="" n-phenylalanine="" decreased="" [11].="" the="" presence="" of="" these="" metabolites="" in="" the="" urine="" together="" with="" increased="" levels="" of="" fatty="" acids="" and="" fatty="" acid-binding="" protein-1="" (fabp1),="" and="" alterations="" in="" clathrin-mediated="" endocytosis="" signaling,="" is="" consistent="" with="" defective="" tubular="" reabsorption="" and="" tubular="" damage="" caused="" by="" fatty="" acid="" overload,="" impaired="" mitochondrial="" β-oxidation,="" peroxisome="" proliferator-activated="" receptor="" (ppar)activation="" or="" tricarboxylic="" acid="" cycle="" dysregulation="" (figure="" 1).="" these="" findings="" fit="" well="" with="" evidence="" that="" proximal="" tubular="" injury="" induced="" by="" glucose="" overload,="" albumin,="" and="" its="" ligands,="" or="" other="" stressors,="" leads="" to="" ckd="" progression[12,13].="" in="" proteinuric="" conditions,="" albumin-bound="" fatty="" acids="" may="" contribute="" to="" proximal="" tubule="" fatty="" acid="" overload,="" favoring="" lipotoxicity,="" oxidative="" stress,="" and="" impaired="" proximal="" tubule="" function="" [14].="" in="" this="" line,="" increased="" urinary="" fatty="" acids="" were="" strongly="" correlated="" with="" tubulointerstitial="" injury="" and="" proteinuria="">

Albuminurie ist sowohl ein Marker für eine glomeruläre Dysfunktion als auch ein Beitrag zur proximalen tubulären Zellschädigung [16]. Spezifische Marker für tubuläre Verletzungen (Nierenverletzungsmolekül-1 (KIM-1), Neutrophilen-Gelatinase-assoziiertes Lipocalin (NGAL) (FABP) und N-Acetyl- --D-Glucosaminidase ( NAG)) trug nicht zur Risikostratifizierung für eine CKD-Progression gegenüber den Informationen bei, die von UACR und eGFR bei erwachsenen Patienten mit eGFR 20-70 ml/min/1,73 m2² und UACR 53,0 mg/g 【 Interquartilbereich (IQR)5.6-503.1] [17]. Dies würde darauf hindeuten, dass UACR selbst möglicherweise bereits Informationen über den Beitrag der tubulären Zellschädigung zum Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung liefert, der durch die Bewertung anderer Biomarker der tubulären Schädigung nicht weiter verbessert wird. Allerdings bei Kindern mit eGFR 30-90 ml/min/1,73 m² und UACR 57,8 mg/g （IQR 8.8-312）, Urin-EGF, KIM-1, Monozyten-Chemoattractant-Protein-1 (MCP-1) und -1-Mikroglobulin waren assoziiert mit CKD-Progression nach multivariabler Anpassung [18]. Dies deutet darauf hin, dass Urinmarker für tubuläre Zellschädigung Informationen zu denen hinzufügen können, die durch Albuminurie in einem früheren Vorhersagefenster (jüngeres Alter und höhere eGFR) bereitgestellt werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass innerhalb des klinischen Zustands der Normoalbuminurie eine weitere Risikostratifizierung durch die Verwendung neuartiger Biomarker möglich sein könnte, die durch systembiologische Ansätze identifiziert wurden. Diese Marker sind im Einklang mittubuläre ZelleVerletzungen, Entzündungen, veränderte Immunantworten und oxidativer Stress. Multizentrische große klinische Kohorten sollten diese Biomarker validieren, und darauf sollten klinische Studien folgen, die normoalbuminurische Patienten mit erhaltenen Nieren, aber einem hohen Risiko für ein kardiorenales Risiko basierend auf neuartigen Biomarkern einschließen und sie für eine frühe Intervention oder Placebo randomisieren. Nur solch detaillierte klinische Entwicklungsanstrengungen werden die frühzeitige Erkennung und Intervention ermöglichen, die notwendig sind, um das Blatt gegen die zunehmende globale Belastung durch CKD und die damit verbundenen negativen kardiovaskulären Folgen zu wenden.