Die Erforschung geschlechtsspezifischer Unterschiede in Mikroglia könnte ein Wendepunkt in der Präzisionsmedizin sein, Teil 1

Ein Bereich der Mikroglia-Biologie, der bis vor kurzem relativ vernachlässigt wurde, sind Geschlechtsunterschiede, und das, obwohl das Geschlecht ein Risikofaktor für mehrere Krankheiten ist, die durch Neuroinflammation und damit auch Mikroglia-Aktivierung gekennzeichnet sind.

Mikroglia sind eine essentielle Art von Nervenzellen im Gehirn und spielen eine entscheidende Rolle im Gedächtnisprozess. In den letzten Jahren haben immer mehr Studien gezeigt, dass Mikroglia untrennbar mit den kognitiven Fähigkeiten und dem Gedächtnis des Menschen verbunden sind. Mikroglia haben sehr wichtige Funktionen. Sie können nicht nur eine Reihe von Wachstumsfaktoren und Substanzen absondern, die das Überleben von Neuronen gewährleisten, sondern auch die Signalübertragung zwischen Neuronen und die Stabilität von Synapsen regulieren. Diese Funktionen tragen nicht nur dazu bei, dass das Gehirn normale physiologische Funktionen aufrechterhält, sondern fördern auch die Interaktion und Informationsübertragung zwischen Neuronen und verbessern so die kognitiven Fähigkeiten und das Gedächtnis des Menschen.

Untersuchungen zeigen, dass Mikroglia sowohl bei Lern- als auch bei Gedächtnisprozessen eine sehr wichtige Rolle spielen. Sie können eine Vielzahl von Signalmolekülen freisetzen, um Interaktionen und Informationsübertragung zwischen Neuronen zu fördern. Gleichzeitig kann es auch die Stabilität synaptischer Verbindungen zwischen Neuronen regulieren und so Menschen dabei helfen, sich Informationen besser zu merken.

Darüber hinaus können Mikroglia auch an menschlichen Denk- und Aufmerksamkeitsaktivitäten beteiligt sein. Untersuchungen zeigen, dass Mikroglia eine gewisse regulatorische Wirkung haben. Sie können die Signalübertragung zwischen Neuronen beeinflussen und dadurch die kognitiven Fähigkeiten und Entscheidungsfähigkeiten des Menschen beeinträchtigen und somit die komplexen Denkaktivitäten des Menschen beeinflussen.

Zusammengenommen spielen Mikroglia eine sehr wichtige Rolle im Gehirn und haben einen entscheidenden Einfluss auf die kognitiven und Gedächtnisfähigkeiten des Menschen. Daher sollten wir darauf achten, die Gesundheit unseres Gehirns zu schützen und zu erhalten, eine positive Lebenseinstellung aufrechtzuerhalten und einen gesunden Lebensstil zu führen, um unsere kognitiven Fähigkeiten und unser Gedächtnis zu verbessern. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Warum es diese Geschlechtsunterschiede gibt, ist nicht bekannt, aber die Vielfalt der Unterschiede erstreckt sich auf die Anzahl, den Genotyp und den Phänotyp der Mikroglia. Bezeichnenderweise zeigen sich einige dieser geschlechtsspezifischen Unterschiede auch im Gesundheitszustand und in Veränderungen im Laufe des Lebens, was die dynamische und plastische Natur der Mikroglia unterstreicht.

In diesem Aufsatz wird untersucht, wie sich das Alter auf geschlechtsspezifische Unterschiede in Mikroglia auswirkt, und es wird die Frage gestellt, ob die Weiterentwicklung der personalisierten Medizin es erfordert, dass ein größerer Fokus auf die Untersuchung geschlechtsspezifischer Unterschiede in Mikroglia bei Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Modellen für entzündlichen Stress und Trauma gelegt wird, um echte Fortschritte zu erzielen im Umgang mit diesen Bedingungen.

Schlüsselwörter: geschlechtsspezifische Unterschiede, Alter, Alzheimer-Krankheit, Mikroglia, Entzündung.

EINFÜHRUNG

Mehrere Krankheiten zeichnen sich durch Unterschiede in der Häufigkeit, den Symptomen und dem Verlauf zwischen Männern und Frauen aus, und das Geschlecht ist ein anerkannter Risikofaktor bei Krankheiten, die durch Neuroinflammation gekennzeichnet sind, einschließlich Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), Alzheimer-Krankheit (AD), Parkinson-Krankheit (PD) und multipler Sklerose und Migräne (Morgan et al., 2010; Hanamsagarand Bilbo, 2016; Airas et al., 2018; Lecours et al., 2018; Navarro et al., 2018).

Dieser geschlechtsbedingte Unterschied ist zum jetzigen Zeitpunkt ungeklärt, obwohl Studien detaillierte Beschreibungen der Unterschiede in der Anzahl und Morphologie der Mikroglia, der Gensignatur der Mikroglia, dem Phänotyp der Mikroglia einschließlich elektrophysiologischer Eigenschaften und der Funktion der Mikroglia einschließlich Phagozytose und Antigenpräsentation geliefert haben, die sich im frühen Leben, mit dem Alter und in unterschiedlichen Situationen verändern Pathologien (Guneykayaet al., 2018; Crespo-Castrillo und Arevalo, 2020).

Im letzten Jahrzehnt oder so, insbesondere mit der Entwicklung neuerer Techniken, wurde deutlich, dass die vereinfachte Sichtweise, ob Mikroglia „aktiviert“ wird oder nicht, nicht die vielfältigen Zustände widerspiegelt, die die Zellen annehmen können. Stattdessen muss auf den Reiz geachtet werden, der die Mikrogliaveränderung auslöst, und auf eine genauere Beschreibung der Veränderung, die nicht nur traditionelle Aktivierungsmarker, sondern auch die Zellfunktion umfasst.

Während die Notwendigkeit, sich mit diesen Komplexitäten in aktuellen und zukünftigen Studien auseinanderzusetzen, immer mehr zu erkennen ist, beschreibt ein großer Teil der bisherigen Literatur, einschließlich der in dieser Übersicht zitierten, Mikroglia als aktiviert, wenn sie eine andere Morphologie annehmen und/oder exprimieren Aktivierungsmarker und/oder zeigen eine Funktionsänderung. Daher wird hier der Begriff „Mikroglia-Aktivierung“ verwendet, jedoch soweit möglich eingeschränkt durch eine Beschreibung der von den Autoren beschriebenen Veränderung.

GESCHLECHTSUNTERSCHIEDE IN DER MIKROGLIA LEBENSLANG

Embryonales und frühes postnatales Leben

Mehrere Gruppen haben geschlechtsspezifische Unterschiede in der Mikroglia-Anzahl in der frühen postnatalen Phase hervorgehoben, die in mehreren Bereichen des männlichen Gehirns, einschließlich Kortex und Hippocampus bei P4, größer ist (Schwarz et al., 2012). Bei P20 wurde ein Nosex-bedingter Unterschied in der Anzahl der Iba1+-Zellen festgestellt (Thion et al., 2018), während bei P30 die Mikroglia-Zahl in den Gehirnen weiblicher Ratten erhöht war (Schwarz et al., 2012).

Die Analyse von Markern der Mikroglia-Aktivierung legte nahe, dass weibliche Ratten im Allgemeinen einen stärker aktivierten Phänotyp bei P0 und einen weniger aktivierten Phänotyp bei P4 aufwiesen als männliche. Bei P30 und P60 hatten Mikroglia Fortsätze entwickelt, aber ein geschlechtsbedingter Unterschied in der Morphologie blieb bestehen, wobei Zellen von Weibchen dickere, längere Fortsätze aufwiesen (Schwarz et al., 2012).

Es wurde vermutet, dass der Testosteronanstieg, der in den frühen postnatalen Tagen auftritt, für die Unterschiede in der Anzahl und dem Aktivierungszustand der Mikroglia bei Männern verantwortlich ist und Östradiol diesen geschlechtsbedingten Unterschied zumindest im präoptischen Bereich in P2 beseitigte männliche Ratten (Lenz et al., 2013). Die Beweise deuten auch auf zeitbezogene und geschlechtsspezifische Veränderungen der Phagozytenfunktion hin.

Die Anzahl der phagozytischen Zellen ist bei P2- (Nelson et al., 2017) und P8-Frauen (Weinhard et al., 2018) größer als bei Männern, und dies wurde durch die Behandlung mit Östradiol eliminiert (Nelson et al., 2017), aber die Beweise legt nahe, dass durch p28 die phagozytische Funktion in Mikroglia von Männern größer ist (Weinhard et al., 2018). In primärneonatalen Mikroglia war die basale phagozytische Aktivität jedoch bei Frauen höher als bei Männern (Yanguas-Casas et al., 2018).

Der geschlechtsspezifische Unterschied in der Phagozytose ging mit einer erhöhten Expression phagozytischer Gene einher, insbesondere von Cd68 und Triggering Receptor Expressioned on Myeloid Cells (Trem)2. Die Mikroglia phagozytierten spezifisch neurale Vorläuferzellen und es wurde vermutet, dass dies letztendlich zu einer verringerten Zellproliferation bei Frauen führen könnte. Neuere Studien, die RNAseq zur Beschreibung der Mikroglia in der Embryonalentwicklung und im frühen Leben verwendeten, berichteten über widersprüchliche Ergebnisse.

Einerseits identifizierte die Massen-RNAseq-Analyse eine geringe Anzahl unterschiedlich exprimierter Gene bei männlichen und weiblichen E18.5-Mäusen, zeigte jedoch, dass die Expression von Genen, die mit Apoptose und der Entzündungsreaktion assoziiert sind, insbesondere von Interferon-stimulierten Genen, in Mikroglia von weiblichen E18.5-Mäusen höher war im Vergleich zu Männern (Thion et al., 2018).

In einem etwas früheren Alter, E14.5, zeigte die Einzelzell-RNAseq keine Veränderungen im Mikroglia-Transkriptom zwischen männlichen und weiblichen Mäusen, und auch bei P4/5 wurden keine Unterschiede festgestellt (Hammond et al., 2019).

Die GeneOntology (GO)-Analyse bei P20 ergab, dass Gene, die mit Begriffen wie „Entzündungsreaktion“, „Immunreaktion“, „Prozesse des Immunsystems“ und „Reaktion auf Lipopolysaccharid (LPS)“ beschrieben werden, in Mikroglia von Frauen im Vergleich zu Männern hochreguliert waren, und das war auch der Fall Dies wird als Hinweis darauf interpretiert, dass Mikroglia bei Frauen in diesem Alter in einem stärker vorbereiteten Zustand sind (Thionet al., 2018); Dies spiegelt sich möglicherweise auch in den morphologischen Veränderungen wider, die in diesem Alter beschrieben wurden (Schwarz et al., 2012).

Während die geschlechtsspezifischen Unterschiede und die sehr plastische Natur der Mikroglia im embryonalen und frühen Leben tiefgreifend sind, bleibt ein umfassendes Verständnis der Auswirkungen dieser Veränderungen im Säuglings-, Erwachsenenalter und darüber hinaus eine Herausforderung. Dies wird durch das Wissen erschwert, dass Mikroglia in verschiedenen Gehirnbereichen unterschiedliche Signaturen aufweisen (Bordt et al., 2020), was die Notwendigkeit von Vorsicht bei der Interpretation von Ergebnissen aus der Massenanalyse von Mikroglia verdeutlicht.

Es gibt jedoch zahlreiche Belege dafür, dass Störungen der Mikrogliadynamik, die durch Stressoren, einschließlich Infektionen, während dieses Zeitraums verursacht werden, mit geschlechtsspezifischen Unterschieden bei Störungen wie ASD und Schizophrenie korrelieren; Mehrere ausgezeichnete Rezensionen haben dies berücksichtigt (Ellman und Susser, 2009; Mccarthy und Wright, 2017; Bilbo et al., 2018; Ardalan et al., 2019; Bergdolt und Dunaevsky, 2019).

Allerdings bleibt die Mikroglia-Aktivierung bis ins junge Erwachsenenalter bestehen (Suzuki et al., 2013), und es wurden entzündliche Veränderungen im postmortalen Gehirn von Personen mit ASD bestätigt (Li et al., 2009; Tsilioni et al., 2019), was darauf hindeutet, dass diese anhaltenden Veränderungen ebenfalls dazu beitragen können ASD, ebenso wie Umweltfaktoren. Autismus-Spektrum-Störungen sind vererbbar und genetische Analysen haben Störungen in Genen identifiziert, die die Proteinsynthese steuern (De La Torre-Ubieta et al., 2016).

In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde berichtet, dass eine zunehmende Proteinsynthese durch Überexpression des Translationsinitiationsfaktors eIF4E in Mikroglia bei männlichen Mäusen zu ASD-ähnlichem Verhalten führte, bei weiblichen jedoch nicht (Xu et al., 2020). Der Anstieg der Proteinsynthese löste eine Verschiebung vom homöostatischen Zustand, eine veränderte Mikroglia-Morphologie und eine verringerte Motilität aus, was nach Ansicht der Autoren für die höhere Wirbelsäulendichte, die verringerte Synapsengröße und die veränderte synaptische Funktion verantwortlich war.

Die wichtige Rolle von Mikroglia bei der Gestaltung des Zentralnervensystems (ZNS) und insbesondere von Neuronen legt nahe, dass Veränderungen in ihrer Funktion wie diese erheblich zu den neuroanatomischen Unterschieden beitragen können, die bei ASD beschrieben wurden.

Die Identifizierung der Ursachen von ASD ist nicht einfach, aber das Streben nach einem besseren Verständnis der geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Mikroglia-Dynamik in der Hoffnung, dass Strategien zur Verringerung der Auswirkungen der Störung identifiziert werden können, sollte ein Schwerpunkt sein.

Geschlechtsbedingte Unterschiede in der Mikroglia bestehen auch bei erwachsenen Tieren fort

Geschlechtsbedingte Unterschiede im Mikroglia-Phänotyp bleiben bis ins Erwachsenenalter bestehen. Guneykaya et al. (2018) berichteten, dass die Mikrogliadichte und das Zellkörpervolumen im Hippocampus von 13- Wochen alten männlichen Mäusen im Vergleich zu weiblichen Mäusen erhöht waren, während bei 3- Wochen alten Mäusen das Gegenteil der Fall ist.

Diese Gruppe berichtete auch, dass Mikroglia von männlichen Mäusen stärkere Antigen-präsentierende Eigenschaften aufwiesen, was durch eine erhöhte Expression von MHCII angezeigt wurde, während die phagozytische Aktivität von Mikroglia bei Männern und Frauen ähnlich war.

Deutliche geschlechtsspezifische Unterschiede in der Genexpression wurden in Mikroglia identifiziert, die aus dem Hippocampus und dem Kortex hergestellt wurden, und eine GO-Analyse zeigte, dass im Hippocampus die Überexpression von Genen bei Männern mit den Begriffen „Abwehrreaktion auf Bakterien“, „Insulinrezeptorweg“ und „Insulinrezeptorweg“ verbunden war „Gliazelldifferenzierung“, wohingegen Gene, die mit den Begriffen „GABA- und Glutamatrezeptoraktivität“, „Ubiquitin-Proteinexpression“ und „Magnesium-Eisen-Transport“ im Zusammenhang stehen, bei Frauen überexprimiert wurden (Guneykaya et al., 2018).

Im Gegensatz dazu ergab die Proteomikanalyse, dass der Interferon-Regulationsfaktor (Irf)3 in Mikroglia von weiblichen Mäusen angereichert war (Guneykaya et al., 2018), was mit der Feststellung übereinstimmt, dass diese Zellen stärker auf die Aktivierung von Interferon (IFN) reagieren (Thion et al., 2018). , und dies wurde auch durch die RNAseq-Analyse in isolierten Mikroglia nahegelegt (Gal-Oz et al., 2019).

Eine Interpretation davon ist, dass die unterschiedliche Wachsamkeit des weiblichen Immunsystems es weniger anfällig für pathogenassoziierte molekulare Muster (PAMPs) macht, aber reaktiver auf andere Reize, die eine übermäßige Entzündungsreaktion auslösen könnten, ein Argument, das verwendet wurde, um die Neuroinflammation zu erklären, die vorliegt das Herzstück der Pathogenese einiger neurodegenerativer Erkrankungen.

Kurz gesagt, die Reaktionsfähigkeit von Mikrogliato-Reizen scheint im Erwachsenenalter wie in früheren Leben geschlechtsabhängig zu sein, und es gibt Hinweise darauf, dass die Plastizität und dynamische Natur dieser Zellen über die Zeit hinweg bestehen bleiben.

Einige dieser geschlechtsbedingten Veränderungen sind in Abbildung 1 dargestellt. RNAseq, durchgeführt an Mikroglia aus gepoolten Gehirnproben von etwas älteren, 3- Monate alten Mäusen, ergab, dass im Gehirn männlicher Mäuse exprimierte Gene entzündliche Prozesse widerspiegeln (Villa et al ., 2018) stimmen im Großen und Ganzen mit den oben zusammengefassten Ergebnissen überein.

In dieser Studie wurden Gene aus weiblichen Gehirnen stärker mit Morphogenese, Entwicklung und Zytoskelettorganisation in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass die Gewebereparatur eine besondere Funktion von Mikroglia von Frauen ist.

Interessanterweise blieb der reparative Phänotyp, der für Mikroglia weiblicher Mäuse typisch ist, bestehen, wenn sie nach einer ischämischen Verletzung in das Gehirn männlicher Mäuse transplantiert wurden (Villa et al., 2018).

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