Extrazelluläre Vesikel in Nieren und ihr klinisches Potenzial bei Nierenerkrankungen

Extrazelluläre Vesikel (EVs), wie Exosomen und Mikrovesikel, sind von Zellen stammende Lipiddoppelschicht-Membranpartikel, die Informationen von Wirtszellen an Empfängerzellen liefern. EVs sind an verschiedenen biologischen Prozessen beteiligt, einschließlich der Modulation der Immunantwort, der Kommunikation von Zelle zu Zelle, Thrombose und Geweberegeneration. Es ist bekannt, dass verschiedene Arten von Nierenzellen EVs unter physiologischen und pathologischen Bedingungen freisetzen, und neuere Studien haben herausgefunden, dass EVs bei verschiedenen Erkrankungen eine pathophysiologische Rolle spielenNierenerkrankungen. Angesichts der jüngsten Fortschritte bei EV-Isolations- und Analysetechniken haben viele Studien das diagnostische und therapeutische Potenzial von EVs in verschiedenen Bereichen gezeigtNierenerkrankungen, wie akutNierenverletzung, polyzystisch Nierenerkrankung, chronisches Nierenleiden, kIdney-Transplantation, und Nierenzellkarzinom. Diese Übersicht aktualisiert aktuelle klinische und experimentelle Erkenntnisse zur Rolle von Elektrofahrzeugen inNierenerkrankungenund hebt die hervorpotenzielle klinische Anwendbarkeit von Elektrofahrzeugenals neuartige Diagnostika und Therapeutika.

Schlüsselwörter: Biomarker, Exosomen, Extrazelluläre Vesikel,Immunität, Nierenerkrankungen, Mikrovesikel

Einführung

Extrazelluläre Vesikel (EVs) beziehen sich auf alle endogen produzierten membrangebundenen Vesikel, die von Zellen in den extrazellulären Raum freigesetzt werden. Elektrofahrzeuge enthalten verschiedene Moleküle wie DNA, Boten-RNA (mRNA), Proteine, Lipide und microRNAs (miRNAs). Verschiedene Subtypen von Elektrofahrzeugen wurden beschrieben, darunter Exosomen, Mikrovesikel oder Mikropartikel, apoptotische Körper, Exosomen und Endosomen, basierend auf ihrem Ursprung, ihrer Größe, ihrem Inhalt und ihrer Biogenese (Tabelle 1). Im engeren Sinne beziehen sich EVs normalerweise auf Exosomen oder Mikrovesikel. In dieser Übersicht verwenden wir den umfassenden Begriff „EVs“, um uns auf Exosomen und Mikrovesikel zu konzentrieren, da sich die Eigenschaften der verschiedenen Subtypen überschneiden. EVs wurden ursprünglich vor über 30 Jahren entdeckt, aber es wurde angenommen, dass ihre physiologische Rolle auf die Ausscheidung von intrazellulären oder Membrankomponenten von Zellen beschränkt war. Jüngste Fortschritte haben jedoch gezeigt, dass Elektrofahrzeuge an mehreren biologischen Prozessen wie Immunmodulation, Hämostase und Gewebeproliferation/-regeneration beteiligt sind, die die Entwicklung und Regeneration von Organen beeinflussen können. Elektrofahrzeuge sind auch bei pathologischen Zuständen weit verbreitet. Ihr Vorhandensein in jeder Körperflüssigkeit erweitert die diagnostische Rolle von Elektrofahrzeugen als Biomarker bei verschiedenen Arten von Krankheiten. EVs tragen auch zum Fortschreiten der Krankheit bei, indem sie das Ausmaß von Entzündungen, Thrombosen und Tumorentstehung beeinflussen. Andererseits haben Elektrofahrzeuge aufgrund ihrer Fähigkeit, Proteine ​​und genetisches Material zu transportieren, viel medizinische Aufmerksamkeit als potenzielles therapeutisches Vehikel erhalten. In dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf die Rolle von Elektrofahrzeugen in der Nierenphysiologie und bei Krankheitsprozessen sowie auf ihre potenzielle Anwendbarkeit als Diagnostika und Therapeutika in mehreren BereichenNierenerkrankungen.

Die physiologische Rolle extrazellulärer Vesikel in den Nieren

Unter physiologischen Bedingungen bestehen die wichtigsten biologischen Funktionen von Elektrofahrzeugen darin, unerwünschte Substanzen aus Wirtszellen zu entfernen. Elektrofahrzeuge können auch wichtige biologische Informationen an ihre Empfängerzellen übertragen, indem sie genetisches Material, Proteine, Lipide und Rezeptoren liefern. Die Übertragung von RNAs oder miRNAs kann einen erheblichen Einfluss auf die Empfängerzellen haben, indem sie ihre genetischen Eigenschaften umprogrammiert. Im Folgenden werden wir die biologische Funktion von Elektrofahrzeugen in der Nierenphysiologie ausführlich besprechen (Abb. 1A).

Abbildung 1. Rolle extrazellulärer Vesikel (EVs) bei normalen Nieren und Nierenerkrankungen. (A) EVs vermitteln die Kommunikation von Zelle zu Zelle, modulieren die zelluläre Homöostase, den Elektrolyt-/Wasserhaushalt, die tubuläre Regeneration und entzündliche Reaktionen in normalen Nieren. (B) Elektrofahrzeuge beeinflussen das Fortschreiten der Krankheit, indem sie Entzündungen verstärken und eine tubulointerstitielle Fibrose oder einen glomerulären epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) induzieren. EVs können auch an der Pathogenese des Nierenzellkarzinoms (RCC) und der Abstoßung von Nierentransplantaten beteiligt sein.

Ag, Antigen; CD, Sammelrohr; DC, dendritische Zelle; DT, distaler Tubulus; ENaC; epithelialer Natriumkanal; PT, proximaler Tubulus; TEC, tubuläre Epithelzellen.

Modifiziert aus dem Artikel von Kwon et al. (Korean J Intern Med 2019;34:470-479)unter der Creative Commons-Lizenz.

Homöostase und Zellüberleben

Eine der wichtigsten biologischen Aufgaben von Elektrofahrzeugen ist die Entfernung intrazellulärer toxischer Materialien in extrazelluläre Räume. Während Zellen mehrere biologische Prozesse durchlaufen, bauen sie beschädigte Organellen und zelluläre Abfälle auf, die zellulären Stress hervorrufen können, der zu Zelltod oder Entzündung führt. Eukaryotische Zellen haben einen Selbstverteidigungsmechanismus für die Entfernung intrazellulärer Abfälle entwickelt – die Sekretion von EVs in den extrazellulären Raum. Auf diese Weise können Zellen potenziell schädliche chromosomale DNA-Fragmente effektiv durch Exosomen eliminieren. Die Hemmung dieses Prozesses kann eine angeborene Immunantwort, DNA-Schäden und Apoptose in normalen menschlichen Zellen induzieren.NiereZellen sind relativ anfällig für biologischen Stress. Unter hypoxischen Bedingungen erhöhen tubuläre Nierenzellen proaktiv die Menge der Exosomensekretion und verändern die Zusammensetzung der Exosomen, um spezifische biologische Bedürfnisse zu erfüllen. Die EV-Aufnahme in Empfängerzellen ist auch ein sehr wichtiger biologischer Prozess in der interzellulären Kommunikation. Der häufigste Mechanismus der zellulären Aufnahme ist die Endozytose, bei der die Elektrofahrzeuge von den Empfängerzellen verschlungen werden. Das Gleichgewicht zwischen EV-Freisetzung und -Aufnahme hängt vom physiologischen Zustand der Eltern-/Empfängerzellen, der Art der Eltern-/Empfängerzellen und der Erkennung von Liganden/Rezeptoren auf den EVs und Empfängerzellen ab.

Entzündung/Immunmodulation 

EVs sind eine Miniaturversion ihrer Elternzellen, daher hängt ihre immunologische Funktion maßgeblich von ihrem Ursprung und der Mikroumgebung ab, der ihre Elternzellen ausgesetzt sind. Zum Beispiel können EVs aus dendritischen Zellen als antigenpräsentierende Vesikel fungieren, indem sie T-Zellen direkt Peptid-Haupthistokompatibilitätskomplexe (MHC) präsentieren. Diese Peptid-MHC-Komplexe können auf andere Empfängerzellen übertragen werden, indirekt Antigene präsentieren und anschließend zu einer Stimulierung der Immunzellen führen. Andererseits können von Tumorzellen sezernierte Elektrofahrzeuge eine immunsuppressive Reaktion vermitteln, indem sie Monozyten und T-Zellen auf tolerogene Subtypen umstellen, die Differenzierung von Monozyten hemmen oder die Apoptose von Bystander-T-Zellen induzieren, den so genannten aktivierungsinduzierten Zelltod . Der physiologische Zustand der Elternzellen beeinflusst den Inhalt der EVs erheblich. Zum Beispiel könnten Exosomen, die von hypoxischen Tumorzellen stammen, im Vergleich zu Exosomen, die von Zellen unter normoxischen Bedingungen stammen, ein höheres Maß an Differenzierung und die Aktivierung von myeloiden Suppressorzellen induzieren.

Antimikrobielle Wirkung

Das Harnwegssystem ist ständig Mikroorganismen aus der äußeren Umgebung ausgesetzt, wodurch es einem hohen Risiko einer Harnwegsinfektion ausgesetzt ist. Der größte Teil der Harnwege, mit Ausnahme der Harnröhre, bleibt jedoch im Allgemeinen steril. Diese Infektionsresistenz wird durch mehrere Faktoren vermittelt. Traditionell wurden anatomische Barrieren wie die Glykoproteinplaque und eine Schicht aus hydratisiertem Schleim sowie immunologische Barrieren von verschiedenen residenten Immunzellen und der Epithelzellauskleidung als Hauptabwehrmechanismen des Wirts angesehen. Kürzlich wurde festgestellt, dass Elektrofahrzeuge eine wichtige Rolle gegen Infektionen in den Harnwegen spielen. Eine proteomische Studie zeigte, dass angereicherte Proteine ​​des angeborenen Immunsystems, einschließlich Calprotectin und Lysozym C, in urinären Elektrofahrzeugen eine antimikrobielle Wirkung vermitteln könnten. Obwohl die Autophagie ein gut entwickelter zellulärer Abwehrmechanismus ist, um fremde Krankheitserreger zu beseitigen, haben einige Bakterien Abwehrmechanismen entwickelt, um die Autophagie zu überwinden, indem sie den lysosomalen pH-Wert neutralisieren. Eine Studie von Miao et al. zeigt, dass Blasenepithelzellen dieses Phänomen durch Exosomen überwinden können – indem sie von Exosomen umhüllte Bakterien aus dem intrazellulären Raum vertreiben.

Nierenregeneration/-reparatur

Mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind bekannt für ihr regeneratives und reparatives Potenzial in verschiedenen Organen, einschließlich derNieren.Das reparative Potenzial von MSCs wird jedoch eher durch EVs als durch das Differenzierungspotenzial der MSCs selbst vermittelt. Von MSC abgeleitete Elektrofahrzeuge enthalten verschiedene Arten von Antioxidantien und Wachstumsfaktoren, um die Differenzierung residenter Vorläuferzellen zu stimulieren. Die Abgabe von genetischem Material wie DNA, miRNAs oder mRNAs durch EVs kann auch das reparative Potenzial von elterlichen MSCs in Empfängerzellen einführen. In einer Studie von Ranghino et al. vermittelten glomeruläre MSC-abgeleitete EVs die Regeneration tubulärer Epithelzellen und linderten die ischämische akute Nierenschädigung (AKI), indem sie mRNAs und miRNAs mit potenziell proregenerativen Wirkungen übertragen.

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Hämostase und Thrombozytenaggregation

Eine große Anzahl von Veröffentlichungen hat über die gerinnungsfördernden Eigenschaften von Plasma-Elektrofahrzeugen beim Menschen berichtet. Es wurde festgestellt, dass EVs, die aus Blutplättchen, Endothelzellen oder Leukozyten stammen, am Verlauf der Hämostase beteiligt sind. Diese EVs können den Gerinnungsprozess einleiten, indem sie Phosphatidylserin (PS) auf ihren Oberflächen freilegen, um Bindungsstellen für Gerinnungsfaktoren zu ermöglichen. Ein weiterer Mechanismus besteht in der Expression von Gewebefaktoren auf ihren Oberflächen, die den extrinsischen Gerinnungsweg einleiten und zu einem Thrombinausbruch und einer Blutplättchengerinnselbildung führen. Eine Studie von Yu et al. zeigte, dass Patienten mitdiabetische Niere-Krankheit wies im Vergleich zu den Kontrollgruppen eine signifikant höhere Menge an PS-exprimierenden Mikrovesikeln auf. Sie fanden auch heraus, dass höhere Spiegel an PS-positiven Mikrovesikeln mit einem hyperkoagulierbaren Status sowie einer schlechteren Nierenfunktion assoziiert waren. Ein ähnlicher Befund wurde bei Patienten mit Immunglobulin-A-Nephropathie gezeigt.

In letzter Zeit haben mehrere Studien die gerinnungsfördernde Eigenschaft von Elektrofahrzeugen aufgrund technischer Verbesserungen bei der Blutentnahme, der Plasmaaufbereitung und der Isolierung von Elektrofahrzeugen erneut untersucht. Interessanterweise fördern Plasma-EVs, die von gesunden Personen isoliert wurden, die Fibrinolyse dominanter als die Gerinnung. Diese Diskrepanz deutet auf eine ambivalente Rolle von Elektrofahrzeugen bei Hämostaseprozessen hin, die von der Mikroumgebung abhängt. Darüber hinaus ist die richtige EV-Probenvorbereitung wichtig für ein besseres Verständnis ihrer Rolle im menschlichen Körper.

Gefäßintegrität und Revaskularisation

Von Endothelzellen abgeleitete EVs helfen, die Gefäßintegrität aufrechtzuerhalten und das Überleben von vaskulären Endothelzellen zu fördern, indem sie Zelltodsignale entfernen und überschüssige Komplemente aus vaskulären Endothelzellen freisetzen. In geschädigten Gefäßen induzieren aus Blutplättchen stammende Elektrofahrzeuge die Adhäsion von Endothelzellen an die extrazelluläre Matrix, was die Regeneration des Endothels unterstützt und die Gefäßpermeabilität dämpft.

Von Tumoren stammende Elektrofahrzeuge sind für ihre angiogenen Eigenschaften bekannt, aber Elektrofahrzeuge können auch unter physiologischen Bedingungen eine Angiogenese induzieren. Von Endothelzellen abgeleitete Elektrofahrzeuge modulieren die Angiogenese, indem sie die Endothelzelleninvasion und die Bildung kapillarähnlicher Strukturen fördern. Kürzlich wurde festgestellt, dass die Übertragung bestimmter miRNAs, einschließlich miR-126 oder miR-124, unter Verwendung von Elektrofahrzeugen, die von Endothelzellen stammen, und Empfänger-Endothelzellen eine bedeutende Rolle bei der Angiogenese spielt. MSC-induzierte EVs induzieren auch Angiogenese, indem sie Proteine ​​wie phosphorylierte Signalwandler und Aktivatoren der Transkription -3 oder mit dem Nuklearfaktor-kB-Signalweg assoziierte Proteine ​​übertragen, was zur Transkription von proangiogenen Proteinen führt. Von MSC abgeleitete Elektrofahrzeuge können auch mehrere Wachstumsfaktoren, einschließlich des epidermalen Wachstumsfaktors und des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, auf Endothelzellen übertragen, die die Angiogenese fördern. Ausführlichere Informationen zum angiogenen Mechanismus von Elektrofahrzeugen mit mehreren zellulären Ursprüngen finden sich in einem Übersichtsartikel von Todorova et al..

Elektrolyt- und Wasserhaushalt

Die Natrium/Wasser-Reabsorption ist eine der Hauptfunktionen der tubulären Zellen der Niere. Zwei Drittel des filtrierten Natriums werden in den proximalen tubulären Epithelzellen reabsorbiert, und zur Feinabstimmung für Natrium erfolgt die Reabsorption im distalen Tubulus und in den Sammelrohren. Daher ist eine interaktive Kommunikation zwischen proximalen und distalen/sammelnden tubulären Zellen wichtig für die richtige Aufrechterhaltung des Elektrolytgleichgewichts und die Volumenkontrolle. Eine Studie von Jella et al. zeigte, dass Exosomen aus proximalen tubulären Zellen die epitheliale Natriumkanalaktivität im distalen Tubulus und in den Sammelrohren durch die exosomale Abgabe von Glyceraldehyd 3- Phosphatdehydrogenase regulieren können. Bei Exposition gegenüber Vasopressin erhöhen röhrenförmige Zellen des kortikalen Sammelrohrs die Produktion von Aquaporin-Wasserkanälen in sich selbst sowie in ihren Exosomen. Diese Exosomen könnten funktionelle Aquaporinkanäle auf andere tubuläre Zellen übertragen und so deren Wassertransportkapazität erhöhen. Durch die Vermittlung der inter- und intrazellulären Kommunikation von Nierenepithelzellen zwischen den verschiedenen Nephronsegmenten spielen Exosomen eine bedeutende Rolle im Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalt des menschlichen Körpers.

Extrazelluläre Vesikel als Mediatoren von Nierenerkrankungen

Unter pathologischen Bedingungen steigt die Produktion von EVs signifikant an und trägt durch Immunmodulation, Thrombogenese und Onkogenese zur Auslösung und Ausbreitung von Krankheiten bei. Die detaillierte Rolle renaler Elektrofahrzeuge bei verschiedenen Krankheitsverläufen wird unten diskutiert (Abb. 1B).

Glomeruläre Erkrankung 

Bei fortgeschrittener glomerulärer Erkrankung sind tubuläre Schäden und Fibrose die führenden Mechanismen der Nierenfunktionsstörung. Eine aktuelle Studie von Jeon et al. zeigte, dass miRNAs in EVs, die von verletzten Podozyten freigesetzt werden, eine Apoptose von tubulären Epithelzellen induzieren können, was auf ein mögliches glomerulotubuläres Crosstalk hindeutet. Diese Studie zeigte auch, dass sich das miRNA-Profil in Elektrofahrzeugen aus verletzten Podozyten von denen nicht verletzter Podozyten unterscheidet, und miRNA-Nachahmer verletzter Podozyten könnten eine proapoptotische Wirkung auf renale tubuläre Epithelzellen reproduzieren. Bei diabetischer Nephropathie kann die Exposition gegenüber hohen Glukosespiegeln die EV-Produktion von Podozyten induzieren. Tubuläre Epithelzellen nehmen diese von Podozyten abgeleiteten EVs auf und erzeugen durch p38-Phosphorylierung tubuläre Fibrose.

Akute Nierenschädigung

Eine kürzlich durchgeführte miRNA-Sequenzierungsstudie zeigte, dass exosomale miRNAs im Urin charakteristische Profile und funktionelle Eigenschaften aufweisen, die vom AKI-Stadium abhängen. Mehrere Exo-miRNAs (miR-16, miR-24 und miR-200c) waren während des frühen Verletzungsstadiums erhöht, und die Expression ihrer Ziel-mRNAs war im Nierenmark signifikant beeinträchtigt . Während der frühen Erholungsphase wurden exo-miRNAs, die Zeb1/2 als gemeinsames Ziel teilen, signifikant hochreguliert, was ihre Rolle bei der mit dem transformierenden Wachstumsfaktor (TGF) - 1- assoziierten Nierenfibrose impliziert. Bei einer Ischämie-Reperfusionsverletzung induziert eine hypoxische Schädigung die erhöhte Produktion von EVs in tubulären Epithelzellen, die TGF- 1-mRNA enthalten. Die exosomale Abgabe dieser TGF- 1-mRNAs in Fibroblasten führt schließlich zur Aktivierung und Proliferation von Fibroblasten. Andererseits haben Ranghino et al. zeigten kürzlich, dass MSCs in den Glomeruli hauptsächlich durch die Freisetzung von EVs zur postischämischen Nierenerholung beitragen können.

Bei sepsisbedingter AKI zeigen von Blutplättchen und Neutrophilen stammende Elektrofahrzeuge proinflammatorische und prokoagulatorische Wirkungen, die das Wachstum von Bakterien und ihre Verbreitung verhindern können. Diese Elektrofahrzeuge können jedoch systematisch oxidativen Stress induzieren und Entzündungsreaktionen verbreiten, was zu schlechteren klinischen Ergebnissen führt.

Tubulointerstitielle Entzündung

Tubulointerstitielle Entzündung ist ein gemeinsames Merkmal von akuten undchronisches Nierenleiden.Lv et al. fanden einen signifikanten Anstieg der aus tubulären Epithelzellen stammenden exosomalen miRNA-19b-3p sowohl in einem Lipopolysaccharid-induzierten AKI-Modell als auch in einem Adriamycin-induzierten chronischenproteinurische NiereKrankheitsmodell. Aus tubulären Epithelzellen stammende exosomale miRNA-19b-3p förderte die M1-Makrophagenaktivierung und tubulointerstitielle Entzündung. Diese Gruppe zeigte auch, dass die exosomale Abgabe von CCL2-mRNA von tubulären Epithelzellen an Makrophagen eine Albumin-induzierte tubulointerstitielle Entzündung vermitteln könnte. Hypoxie ist ein weiterer bekannter Stimulator der tubulointerstitiellen Entzündung in der Niere. Hypoxische Stimulation induziert die Expression des Hypoxie-induzierbaren Faktors -1 in tubulären Epithelzellen. Dieser Stimulus führt zu exosomalem miRNA-23a-Transfer von tubulären Epithelzellen zu Makrophagen, was eine Makrophagenaktivierung auslöst und eine tubulointerstitielle Entzündung fördert. Daher kann die Modulation der Makrophagenaktivierung durch Blockieren der exosomalen miRNA- oder mRNA-Lieferung aus tubulären Epithelzellen ein neuer therapeutischer Ansatz sein.

Fibrose

Fibrose in Glomeruli und Tubuli ist ein letzter pathologischer Prozesschronische Nierenerkrankungenund EndphaseNierenkrankheit, und die pathophysiologische Rolle von Elektrofahrzeugen bei der Fibrose wurde in mehreren Studien untersucht. Verschiedene Reize auf Nierenzellen, wie Hypoxie, oxidativer Stress oder hohe Glukose, können zur EV-Sekretion oder zu Veränderungen in der EV-Zusammensetzung führen. Elektrofahrzeuge, die von geschädigten Nierenzellen ausgeschieden werden, können auf andere normale Nierenzellen übertragen werden, deren Phänotyp verändern und Fibroblasten aktivieren. Unter hypoxischen Bedingungen übertragen beschädigte tubuläre Epithelzellen TGF- 1-mRNA durch Exosomensekretion auf Fibroblasten, was letztendlich zur Proliferation/Aktivierung von Fibroblasten und dem Fortschreiten der renalen tubulären Fibrose führt. Eine In-vitro-Studie von Wu et al. zeigten, dass Elektrofahrzeuge, die von mit hohem Glukosegehalt behandelten glomerulären Endothelzellen abgesondert werden, den Podozyten-Epithel-Mesenchym-Übergang auslösen können, indem sie TGF- 1-mRNA in glomeruläre Mesangialzellen übertragen. Dieser Prozess induziert Zellproliferation und Überproduktion von extrazellulärer Matrix innerhalb der Glomeruli, was ein pathologischer Schlüsselmechanismus der diabetischen Nephropathie ist. Mehrere miRNAs in EVs, wie miR-21, miR-192 und miR-34a, beeinflussen auch die biologischen Prozesse der tubulären Fibrose bzw. der glomerulären Fibrose.

Nephrolithiasis

Angesichts der bedeutenden Rolle von Elektrofahrzeugen als Vermittler verschiedenerNierenerkrankungenhaben mehrere Studien spekuliert, dass Elektrofahrzeuge eine Rolle bei der Steinbildung spielen. Beispielsweise zeigte eine In-vitro-Studie von He et al., dass die Exposition von tubulären Nierenzellen gegenüber unterschiedlichen Oxalatkonzentrationen die Größe und Zusammensetzung der Exosomen von tubulären Zellen beeinflussen könnte. Dieses Ergebnis legt nahe, dass die biologische Rolle von Exosomen von der Höhe der Oxalat-Exposition in einer bestimmten Mikroumgebung abhängen kann. Andere In-vitro-Studien von Singhto et al. zeigten, dass Exosomen, die von menschlichen Makrophagen stammen, die Kalziumoxalatkristallen ausgesetzt wurden, die Migration/Aktivierung von Monozyten/T-Zellen/Neutrophilen induzieren und die Produktion des proinflammatorischen Zytokins Interleukin steigern konnten-8. Diese Exosomen hatten eine größere Fähigkeit, Calciumoxalatkristalle zu binden, und verstärkten anschließend die Kristallinvasion durch die extrazelluläre Matrix, was auf die mögliche Rolle von Makrophagen-abgeleiteten Exosomen bei der Kristallinvasion des Niereninterstitiums hindeutet.

Nierenkrebs

EVs vermitteln die interzelluläre Kommunikation zwischen Tumorzellen. EVs aus Krebszellen enthalten proangiogene mRNAs und verschiedene miRNAs mit tumorinvasiven Eigenschaften. Von klaren Nierenzellkarzinomen stammende Elektrofahrzeuge können benachbarte Immunzellen durch die Aktivierung des TGF-/SMAD-Signalwegs negativ beeinflussen. Es ist auch bekannt, dass Elektrofahrzeuge Chemoresistenz in Nierenkrebszellen durch die Abgabe langer nichtkodierender/konkurrierender endogener RNA vermitteln, was letztendlich zu einer höheren Expression von prometastatischen Rezeptoren führt. Weitere Informationen zur Rolle von Elektrofahrzeugen bei urologischen Malignomen sind in einem Übersichtsartikel von Linxweiler und Junker gut beschrieben.

Extrazelluläre Vesikel als Biomarker bei verschiedenen Nierenerkrankungen

Die meisten EV-Studien zu Nierenerkrankungen konzentrierten sich auf die Entdeckung von Biomarkern. EVs können in verschiedenen Arten von biologischen Flüssigkeiten gefunden werden, darunter Serum, Urin, Muttermilch, Liquor cerebrospinalis, Speichel, Aszites und bronchoalveoläre Lavageflüssigkeit. Unter physiologischen Bedingungen stammen fast alle Urin-EVs von Nierenzellen, da zirkulierende EVs im Allgemeinen nicht durch die glomeruläre Basalmembran gehen. Daher ist der organspezifische Ursprung von Urin-EVs der große Vorteil der Verwendung von Urin-EVs als Biomarker inNierenerkrankungen. Außerdem können Urin-EVs nicht-invasiv und wiederholt gewonnen werden, was wichtige Informationen zu Diagnose, Prognose und Ansprechen auf die Behandlung liefert.

Auch wenn zirkulierende Elektrofahrzeuge aus verschiedenen Organen, Serum und Plasma stammen können, können sie dennoch wichtige Informationen über das Ausmaß und die Prognose von Elektromobilität liefernNierenkrankheitdenn das klinische Ergebnis wird nicht nur durch die Nierenschädigung selbst bestimmt, sondern auch durch die Funktionsstörung entfernter Organe wie Lunge, Herz, Gehirn, Leber und Immunsystem. Die einfachere klinische Zugänglichkeit ist auch ein großer Vorteil der Verwendung von zirkulierenden Elektrofahrzeugen als Biomarker bei Nierenerkrankungen.

Jüngste Fortschritte in „Omic“-Studien haben die Entdeckung neuartiger EV-Biomarker beschleunigt, die den Nachweis pathologischer Prozesse noch früher als herkömmliche Biomarker ermöglichen. Salih et al. verglichen Urin-EVs vonautosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)Patienten und gesunde Kontrollpersonen mittels quantitativer Proteomik. Unter den Proteinen mit höherer Häufigkeit wurden fünf Proteine, einschließlich Komplemente und Plakine, für die weitere Analyse ausgewählt, basierend auf ihrer Bedeutung in der Pathway-Analyse. Insbesondere bei jüngeren ADPKD-Patienten mit erhaltener Nierenfunktion wurde ein höherer Komplementspiegel in Urin-EVs gefunden, was sein Potenzial als Biomarker erhöht. Aufgrund der großen Menge an Informationen aus verschiedenen Studien und des begrenzten Platzes ist die Rolle von Elektrofahrzeugen als Biomarker in Tabelle 2 zusammengefasst.

ADPKD, autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung; AGS3, ein Aktivator des G-Protein-Signalwegs 3; AKI, akute Nierenschädigung; ATF3, aktivierender Transkriptionsfaktor 3; CNI, chronische Nierenerkrankung; DN, diabetische Nephropathie; DM, Diabetes mellitus; EV, extrazelluläres Vesikel; FSGS, fokale segmentale Glomerulosklerose; IgA, Immunglobulin A; LN, Lupusnephritis; lncRNA, lange nichtkodierende RNA; MCD, Minimal Change Disease; miRNA und miR, microRNA; mRNA, Boten-RNA; NGAL, neutrophile Gelatinase-assoziiertes Lipocalin; PKD, polyzystische Nierenerkrankung; RCC, Nierenzellkarzinom; RT-qPCR, reverse Transkription-quantitative Polymerase-Kettenreaktion; RT-PCR, Reverse-Transkription-Polymerase-Kettenreaktion; SH2D1B, SH2-Domäne-enthaltendes Protein 1B; TIMP, Gewebeinhibitor von Metalloproteinase; TNF-, Tumornekrosefaktor alpha; WT-1, Wilms-Tumor 1.

Extrazelluläre Vesikel als Therapeutika bei verschiedenen Nierenerkrankungen

Extrazelluläre Vesikel als Fracht von therapeutischem Material Die Rolle von Elektrofahrzeugen als Träger hat in letzter Zeit viel Aufmerksamkeit erhalten. Elektrofahrzeuge haben als Vektor gegenüber anderen Methoden mehrere biologische Vorteile, darunter Stabilität, geringe Größe und geringe Immunogenität. Spezifische Zelloberflächenmoleküle auf Elektrofahrzeugen erhöhen deren Targeting-Kapazität mit weniger Off-Target-Effekten. Elektrofahrzeuge in Nanogröße mit bestimmten Oberflächenmolekülen können sogar natürliche Barrieren wie die Blut-Hirn-Schranke durchdringen. Außerdem nutzen EVs die nativen Mechanismen der Empfängerzellen im Zuge der Internalisierung und des intrazellulären Transports. Die Lieferung von biomolekularer Fracht wie mRNA, miRNA und Proteinen kann das genetische Profil und die biologische Reaktion von Empfängerzellen modifizieren, was zur Modulation von Krankheitsprozessen führt.

Die EV-Beladung herkömmlicher Medikamente mit entzündungshemmenden Eigenschaften wurde auf therapeutische Anwendbarkeit untersucht. Dexamethason zum Beispiel wird häufig verwendet, um Entzündungen bei verschiedenen Erkrankungen zu unterdrückenNierenerkrankungen, aber seine klinische Anwendung ist aufgrund erheblicher Nebenwirkungen begrenzt. Durch die Inkubation von Makrophagen mit Dexamethason wurden von Makrophagen abgeleitete, Dexamethason enthaltende Elektrofahrzeuge erfolgreich hergestellt und an die entzündeten Nieren von Mäusen abgegeben, was eine signifikante Unterdrückung von Nierenentzündung und Fibrose zeigte. Bemerkenswerterweise verringerten Dexamethason-haltige Elektrofahrzeuge die Nebenwirkungen einer systemischen Steroidbehandlung wie Hyperglykämie und Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse erheblich.

In den letzten zehn Jahren gab es einen explosiven Fortschritt in der EV-Forschung. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Medizin und biomedizinischer Technik hat Elektrofahrzeuge durch die Anwendung von Nanotechnologie als wirksame Werkzeuge zur Arzneimittelabgabe genutzt. Mehrere Studien haben erfolgreich genetisches Material in Elektrofahrzeuge geladen und Auswirkungen auf die Veränderung von Krankheitsverläufen gezeigt. Yim et al. haben kürzlich eine neuartige Technik für den effektiven intrazellulären Transfer löslicher Proteine ​​durch Exosomen unter Verwendung optogenetischer Technik entwickelt. Diese Technologie wurde in einem experimentellen Sepsismodell übernommen, das die schützende Wirkung des exosomalen Superrepressor-Inhibitors der kappa B (IκB)-Lieferung in einem septischen AKI-Mausmodell zeigt. Kürzlich hat unsere Gruppe auch die vorteilhafte Wirkung der exosomalen Superrepressor-IκB-Lieferung in einem ischämischen AKI-Modell demonstriert (wird überprüft).

Extrazelluläre Vesikel für die Nierenreparatur

Stammzelltherapie hat große Vorteile in mehreren experimentellenNierenverletzungModelle, nicht durch ihr Differenzierungspotenzial, sondern durch die parakrinen Effekte ihrer Elektrofahrzeuge. Von MSCs oder endothelialen Vorläuferzellen sezernierte Elektrofahrzeuge spielen in verschiedenen AKI-Modellen nachweislich eine signifikante Rolle bei der Verbesserung der Apoptose/Fibrose tubulärer Zellen und der Proliferation von tubulären und endothelialen Zellen. Diese vorteilhafte Wirkung wurde auch in experimentellen Modellen für chronische Nierenerkrankungen festgestellt, die den Übergang vom Epithel zum Mesenchym verbessern und die Infiltration von Entzündungszellen verhindern. MSCs, die so konstruiert wurden, dass sie miRNA-let7c überexprimieren, konnten selektiv miRNA-let7c abgebengeschädigte NiereZellen unter Verwendung von Exosomen, was zu einem Schutz vor Nierenverletzungen und einer verringerten Fibrose in einem einseitigen Ureterobstruktionsmodell führte. Nagaishi et al. zeigten, dass MSC-abgeleitete renale trophische Faktoren, einschließlich Exosomen, die Albuminurie und die Infiltration von Immunzellen in die Nieren in einem diabetischen Nephropathie-Modell lindern könnten. Von MSC abgeleitete Exosomen zeigten eine antiapoptotische Wirkung und schützten die Tight-Junction-Struktur in tubulären Epithelzellen. Intravenöse Injektionen von Stammzellen-abgeleiteten Exosomen im Urin könnten auch die Ausscheidung von Mikroalbumin im Urin reduzieren und die Apoptose von Podozyten/tubulären Epithelzellen bei diabetischen Ratten verhindern.

Abgesehen von MSCs haben EVs anderer Herkunft eine renoprotektive Wirkung bei Tieren gezeigtNierenverletzungModelle. Exosomen, die aus Tierseren nach entfernter ischämischer Vorkonditionierung gewonnen wurden, konnten Sepsis-induzierte Nierenschäden abschwächen, und dies wurde durch die Hochregulierung von exosomaler miRNA -21 vermittelt. Dominguez et al. zeigten, dass die intravenöse Abgabe von EVs aus tubulären Nierenzellen der Ratte die Nierenschädigung bei Empfängern nach ischämischer Insuffizienz deutlich verringern könnte. Diese Gruppe zeigte auch, dass humane Nierenexosomen ischämische Nierenschäden bei Nacktratten verhindern können. Der klinische Nachweis der renoprotektiven Wirkung der EV-Therapie beim Menschen ist jedoch relativ spärlich. Mehrere Probleme schränken die therapeutische Anwendung von Elektrofahrzeugen beim Menschen ein; die geringe Ausbeute an Elektrofahrzeugen aus kultivierten Zellen und die vorzeitige Isolierung/Reinigung von Elektrofahrzeugen mit dem Risiko einer Kontamination durch andere Moleküle mit ähnlicher Dichte. Obwohl mehrere Studien vielversprechende Fortschritte bei der Isolierung und Reinigung von Elektrofahrzeugen gezeigt haben, die an anderer Stelle besprochen werden, sind weitere Anstrengungen erforderlich, um die Isolierungseffizienz und -reinheit zu verbessern. Auch für die therapeutische Anwendung von Elektrofahrzeugen beim Menschen ist eine großtechnische Produktion erforderlich. Yanget al. verwendeten kürzlich eine zelluläre Nanoporationsmethode, um groß angelegte Exosomen herzustellen, die therapeutische mRNAs und Targeting-Peptide enthalten. Durch die Verwendung dieser Strategie konnten sie im Vergleich zur Bulk-Elektroporation und anderen Exosomen-Produktionsstrategien eine signifikant höhere Anzahl von Exosomen und exosomalen mRNA-Transkripten produzieren. Schließlich sind fortschrittliche Techniken zur Feinmodulation des EV-Gehalts durch Transfektion oder Zell-Engineering erforderlich, um spezifische Transkripte oder Proteinzusammensetzungen in Zielzellen zu bringen. Dies wird zu einem besseren Verständnis der biologischen Rolle bestimmter Elektrofahrzeuge im Besonderen führenNierenkrankheitModelle und wird die therapeutische Anwendbarkeit von Elektrofahrzeugen in verschiedenen Bereichen erweiternNierenerkrankungen.

Extrazelluläre Vesikel als potenzielle therapeutische Ziele

Wie wir bereits erwähnt haben, können Elektrofahrzeuge die Ausbreitung von Nierenschäden bei septischen, entzündlichen oder thrombogenen Zuständen vermitteln. Daher kann die vorübergehende Blockierung der Freisetzung und Aufnahme von Elektrofahrzeugen Gewebeschäden lindern. Es wurde festgestellt, dass verschiedene pharmakologische Wirkstoffe, darunter Thrombozytenaggregationshemmer, Statine, Kalziumkanalblocker und Abciximab, den Prozess der EV-Freisetzung und -Aufnahme negativ beeinflussen, was an anderer Stelle besprochen wird. Ob die Blockierung der Freisetzung und Aufnahme von Elektrofahrzeugen den Krankheitsverlauf jedoch direkt beeinflussen kann, wurde noch nicht vollständig untersucht. Eine Studie von Mossberg et al. zeigten, dass der C1--Inhibitor die Freisetzung von chemotaktischen Kinin-B1--Rezeptor-positiven endothelialen Mikrovesikeln signifikant reduzieren kann, was darauf hindeutet, dass er ein therapeutisches Potenzial bei entzündlichen Erkrankungen hat. Weitere Studien sind erforderlich, um die klinische Anwendbarkeit der Kontrolle der EV-Interaktion mit Empfängerzellen bei systemischen Entzündungszuständen zu verstehen.

Schlussfolgerungen und Perspektiven

EVs sind an der Zell-zu-Zell-Kommunikation beteiligtNieren,Vermittlung von Podozyten-tubulointerstitiellen/proximal-distalen tubulären/glomerulus-tubulären Crosstalks. EVs können entweder eine physiologische Rolle bei der Nierenreparatur und Immunmodulation spielen oder pathologische Prozesse vermitteln, die Thrombosen und Entzündungen induzieren. Jüngste Studien haben unser Verständnis der Rolle von Elektrofahrzeugen erheblich verbessertNierePhysiologie und Pathologie. Die meisten Ergebnisse sind jedoch auf deskriptive Transkriptom-/Proteomanalysen beschränkt und weisen weder Konsistenz noch Zuverlässigkeit auf. Vor der klinischen Anwendung ist eine strenge Validierung durch klinische Studien und groß angelegte Kohortenstudien erforderlich. Eine weitere Optimierung der EV-Isolierungstechniken und eine sorgfältige Manipulation des genetischen Materials oder der Proteinzusammensetzung von EVs sind für klinische Erwägungen ebenfalls erforderlich. Diese Bemühungen werden unser Wissen über die Rolle von Elektrofahrzeugen bei der Entwicklung/Progression von Nierenerkrankungen erweitern und die klinische Anwendbarkeit von Elektrofahrzeugen als neuartige Diagnostika und Therapeutika erweiternNierenerkrankungen.

Interessenskonflikte

Tae-Hyun Yoo ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von ILIAS Biologics Inc. und Chefredakteur vonNierenforschungund Klinische Praxis. Chulhee Choi ist Gründerin und Gesellschafterin von ILIAS Biologics Inc. Die Autoren haben keine weiteren finanziellen Interessen.

Finanzierung

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Research Foundation of Korea (NRF-2017R1A2B4005720, NRF-2017R1A2B3002241, NRF-2018M3A9E2022820, NRF-2019R1A2C2084535) unterstützt, die finanziert wird von der koreanischen Regierung (MSIP).

Danksagungen

Die Autoren danken auch Medical Illustration & Design, Teil der Medical Research Support Services des Yonsei University College of Medicine, für jegliche künstlerische Unterstützung im Zusammenhang mit dieser Arbeit.

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