Extraossäre Verkalkung bei Nierenerkrankungen

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ABSTRAKT

Eine Folge einer chronischen und terminalen Nierenerkrankung ist ein höheres Risiko einer Kalziumablagerung an anderen Stellen als den Knochen. Die Autoren dieser Übersichtsarbeit skizzieren das derzeitige Verständnis der Pathogenese, Präsentation, Diagnose und Behandlung dieser Gruppe von Erkrankungen.

WICHTIGE PUNKTE

Extraossäre Verkalkung ist ein breiter Begriff, der Gefäßverkalkung, Weichteilverkalkung und Kalziphylaxie umfasst, die alle bei Patienten im Endstadium beobachtet werdenNierenerkrankung.

Die Pathogenese der extraossären Verkalkung ist ein aktiver Prozess, der ein komplexes Zusammenspiel von anormalen Elektrolytspiegeln, Zelldifferenzierung und Dysregulation vieler biochemischer Signalwege umfasst.

Gefäßverkalkung wird überwiegend zufällig diagnostiziert, während Weichteilverkalkung und Kalziphylaxie auf der Grundlage des röntgenologischen und klinischen Bildes diagnostiziert werden und manchmal eine Biopsie erforderlich machen.

Die Behandlung basiert auf Evidenz von niedriger Qualität und umfasst die Aufrechterhaltung eines neutralen Kalziumhaushalts, die Korrektur von Hyperphosphatämie und die Kontrolle von Komorbiditäten. Chirurgische und andere nichtmedizinische Therapien können bei der Behandlung von Kalziphylaxie und Weichteilmanifestationen etwas helfen.

NHRONISCHE NIERENERKRANKUNG, DEFINIERT als eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von weniger als 60 ml/min/1,73 m² oder struktureller Nierenschaden, der über 3 Monate andauert, nimmt weltweit an Prävalenz zu. Es wird geschätzt, dass zwischen 2 und 17 Prozent aller Erwachsenen betroffen sind, und die Vereinigten Staaten liegen am oberen Ende dieser Prävalenzspanne.

Wenn eine chronische Nierenerkrankung fortschreitet, führt dies zu einer höheren Rate an Knochenmineralerkrankungen, einer systemischen Erkrankung, die Folgendes umfasst:

●Abnormalitäten im Serumspiegel von Calcium, Phosphat, Parathormon (PTH) und Vitamin D

● Störungen des Knochenstoffwechsels (renale Osteodystrophie)

● Kalziumablagerung sowohl in Gefäßen als auch in Weichgeweben.

Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium haben ein hohes Risiko für Komplikationen aufgrund von Störungen des Knochenstoffwechsels, die stark mit erhöhten Raten vonHerz-Kreislaufund Gesamtmortalität.

■ NAMEN UND VORSTELLUNGEN

Fremdgewebeverkalkung kann sowohl Gefäßgewebe (Arterien und Herzklappen) als auch Weichgewebe betreffen. Eine Vielzahl von Begriffen wurde verwendet, um es zu beschreiben, basierend auf dem Ort und der Art des betroffenen Gewebes (Tabelle 1), aber es ist eine Herausforderung, es genau zu unterteilen und seine Prävalenz zu untersuchen, da seine Präsentation heterogen ist.

REGULIERUNG VON KALZIUM UND PHOSPHAT Die Kalzium- und Phosphatspiegel im Serum werden durch regulatorische Hormone, die von verschiedenen Organen freigesetzt werden, mit komplexen Rückkopplungsmechanismen streng kontrolliert (Abbildung 1).

Interessanterweise werden sowohl Calcium als auch Phosphat durch das gleiche Hormon, dh PTH, reguliert.75 Wenn der Serumcalciumspiegel niedrig und der Serumphosphatspiegel hoch ist, setzen die Nebenschilddrüsen mehr PTH frei, das in mehreren Organen wirkt, um den Calciumspiegel zu erhöhen und weiter das Ganze, um den Phosphatspiegel zu senken.

In der Niere erhöht PTH direkt die Calciumreabsorption im distalen Tubulus und der Henle-Schleife und erhöht die Phosphatausscheidung, indem es seine Reabsorption im proximalen Tubulus hemmt. Auch in der Niere reguliert PTH die Produktion von 1 alpha-Hydroxylase hoch. was zu einer erhöhten Umwandlung von aktivem Vitamin D (1,25-Dihydroxycholecalciferol) aus seiner Vorstufe, 25-Hydroxycholecalciferol, führt. Im Darm wiederum erhöht aktives Vitamin D die Aufnahme von Kalzium und in geringerem Maße von Phosphat, und im Knochen wirkt es direkt auf Osteoblasten und Osteozyten, fördert die Reifung und die Expression von Skeletthormonen wie dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF-23) und richtige Mineralisierung.

FGF-23 ist ein wichtiges Skeletthormon, das den Phosphatspiegel senkt, indem es seinen Abbau (d. h. seine Rückresorption) in der Niere fördert, seine Resorption im Darm unterdrückt und in einer negativen Rückkopplungsschleife sowohl PTHand 1, 25-Dihydroxychol-Calciferol-Produktion.3Klotho, ein Protein, das in vielen Geweben mehrere Wirkungen hat, erleichtert die Bindung von FGF-23 an FGF-Rezeptor 1 in der Niere, was zu weniger Phosphatrezeptoren in den proximalen gewundenen Tubuli führt, mehr Phosphat im Urin ausgeschieden und niedrigere Phosphatspiegel im Serum. Der Nettoeffekt dieser Wechselwirkungen ist das homöostatische Gleichgewicht der Calcium- und Phosphatspiegel im Serum.

CALCIUM-PHOSPHAT-ACHSENSTÖRUNGEN

Imchronisches Nierenleidengehen Nephrone nach und nach verloren. Zu den negativen Auswirkungen gehört ein höherer Phosphatspiegel, der wiederum die Produktion von FGF-23 durch die Osteozyten und Osteoblasten hochreguliert und zu Knochenmineralerkrankungen führt (Abbildung 1). Die Knochenmineralerkrankung kann früh im Verlauf einer chronischen Nierenerkrankung beginnen, wenn die eGFR noch bis zu 69 ml/min/l1,73 m betragen kann. Währenddessen wird die Klotho-Produktion herunterreguliert, sodass weniger FGF.23 an seinen Rezeptor in der Niere bindet, weniger 1-Alpha-Hydroxylase und aktives Vitamin Dare produziert werden und mehr Phosphat im proximalen gewundenen Tubulus reabsorbiert wird.

Wenn die chronische Nierenerkrankung in ihr Endstadium fortschreitet, werden die FGF-23-Spiegel immer höher, und die Erhöhung wird von anderen Störungen der Kalzium-Phosphat-Achse begleitet, wie etwa einer übermäßigen PTH-Freisetzung, einem verringerten 1,25-dishy-Hydroxy Cholecalciferol und erhöhtes Sclerostin (ein Inhibitor der Knochenbildung). Zusammen führen diese Störungen zu den unten beschriebenen klinischen Manifestationen.

Gefäßverkalkung

Gefäßverkalkung ist ein aktiver Prozess, der die Entdifferenzierung glatter Gefäßmuskelzellen beinhaltet. Es beginnt mit der amorphen Entwicklung von Calciumphosphat-Nanokristallen in Verbindung mit anderen Calcium-regulierenden Proteinen in der Arterienwand.2 Die Ablagerung dieser Nanokristalle kann in der Intima der Arterie in der Nähe von Stellen beginnen, an denen sich Cholesterin ansammelt, entweder in die Media fortschreitend oder beginnend in den Medien selbst, von denen letztere am spezifischsten für Nierenerkrankungen sind.

Bei Nierenerkrankungen im Endstadium tritt das Fortschreiten der Gefäßverkalkung früher auf als beim normalen Altern und wird wahrscheinlich durch Hyperphosphatämie, eine positive Kalziumbilanz, vorangetriebenEntzündungund Dysregulation zwischen kalzifizierungsfördernden und kalzifizierungshemmenden regulatorischen Faktoren. Eine eingehende Diskussion der Pathogenese der Gefäßverkalkung würde den Rahmen dieser Arbeit sprengen und kann an anderer Stelle nachgelesen werden.

Weichteilverkalkung

Weichteilverkalkung ist bei chronischen Nierenerkrankungen und im Endstadium ziemlich häufig, aber nur eine kleine Anzahl von Patienten entwickelt eine tumorale Kalzinose, die durch eine massive Calciumphosphatablagerung an periartikulären Stellen gekennzeichnet ist, die für Mikrotrauma prädisponiert sind.

Die tumorale Kalzinose ist in Familien gut beschrieben, wobei die autosomal-rezessive Vererbung auf eine Reihe von Genen zurückzuführen ist, darunter die Loss-of-Function-Mutation von FGF23 und die Missense-Mutation von alpha-Klotho, die zur Hyperphosphatämie beitragen. Hyperphosphatämie ist wahrscheinlich ein notwendiger Faktor für diese familiären Formen der Tumorkalzinose, kann aber auch deren Vorhandensein bei chronischen und terminalen Nierenerkrankungen erklären, die auf lokale Gewebeproduktion oder exogene Phosphatretention zurückzuführen sind.

PRÄSENTATION UND DIAGNOSE Kalziphylaxie ist im Gegensatz zu anderen Präsentationen (Abbildung 2) äußerst schmerzhaft.27 Sie tritt am häufigsten in fettreichem Gewebe auf, kann sich aber auch zentral und in appendikulären Bereichen, einschließlich der Genitalregionen, entwickeln. Hautläsionen können von Verhärtung bis Ulzeration mit Schorfbildung reichen. Die Diagnose ist überwiegend klinisch. Eine Hautbiopsie bis in die Tiefe des subkutanen Gewebes kann die Diagnose unterstützen, birgt jedoch erhebliche Verfahrensrisiken, darunter Schmerzverstärkung, schlechte Heilung und Sekundärinfektion.

Im Gegensatz dazu sind Weichteilverkalkungen in der Regel schmerzlos, es sei denn, es entwickeln sich radikuläre Symptome durch Raumforderung. Stattdessen kommt es typischerweise zu einer Verringerung des Bewegungsbereichs der betroffenen Gelenke, 30 von denen (in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit) Hüfte, Ellbogen, Schulter, Fuß und Handgelenk am häufigsten betroffen sind (Abbildung 3),3 Weichgewebe Verkalkungen werden in der Regel anhand des Ortes der Kalziumablagerung formal diagnostiziert, zusätzlich zu morphologischen Beschreibungen, die ausgeschlossen werden müssenKrebsNachahmer.

Gefäßverkalkung. Herkömmliche Risikofaktoren, die eine atherosklerotische Verkalkung vorhersagen, erklären die hohe Prävalenz von Gefäßverkalkung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und im Endstadium nicht vollständig. Es hat sich gezeigt, dass zusätzliche potenziell modifizierbare Risikofaktoren im Zusammenhang mit einer Nierenerkrankung oder ihrer Behandlung die Verkalkung beschleunigen (Tabelle 2).

MEDIZINISCHE THERAPIE

Der größte Teil der Forschung hat sich auf Therapien konzentriert, die auf Gefäßverkalkung abzielen, angesichts ihrer klinischen Auswirkungen auf kardiovaskuläre Erkrankungen. Erleichterung bei Nierenerkrankungen im Endstadium. Diätetische Phosphatbeschränkung, Phosphatbinder.

Angesichts der zentralen Rolle von erhöhtem Phosphat und FGF-23 bei der Pathogenese extraossärer Verkalkung ist die Kontrolle des Serumphosphatspiegels, zunächst durch diätetische Phosphatrestriktion und dann mit intestinalen Phosphatbindern, eine logische und kostengünstige Behandlungsoption zur Vorbeugung von Gefäßverkalkungen Verkalkung.

Die am häufigsten verwendeten Phosphat-Darmbindemittel basieren auf Kalzium (z. B. Kalziumkarbonat, Kalziumacetat) und werden ausgiebig bei Patienten mit chronischen und terminalen Nierenerkrankungen für viele Indikationen verwendet.

Frühere Studien zeigten jedoch einen Zusammenhang zwischen einer höheren Kalziumaufnahme und höheren Raten von Gefäßverkalkungen, und nachfolgende Studien machten auf diesen Zusammenhang aufmerksam, was zu Empfehlungen für die Verwendung von nicht auf Kalzium basierenden intestinalen Phosphatbindern führte, um normale Phosphatspiegel wiederherzustellen und gleichzeitig die Kalziumaufnahme zu begrenzen normales Serumkalzium aufrechtzuerhalten.

Eine Reihe randomisierter Studien in den letzten 20 Jahren haben versucht, die Debatte über kalziumbasierte vs. nicht-kalziumbasierte Phosphatbinder und Herz-Kreislauf-Erkrankungen beizulegen, wobei viele von ihnen Gefäßverkalkung als Ersatzendpunkt verwendeten.

Die IMPROVE-CKD-Studie36 (Impact of Phosphate Reduction on Vascular End-points in Chronic Kidney Disease) testete die Verwendung von Lanthan bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung (eGFR).< 30="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" evaluated="" changes="" in="" aortic="" calcification="" and="" arterial="" stiffness.="" it="" did="" not="" find="" statistically="" significant="" differences="" between="" lanthanum="" compared="" with="" placebo.="" of="" note,="" the="" trial="" was="" limited="" by="" recruitment,="" including="" patients="" with="" normal="" phosphate="" levels="" and="" excluding="" those="" with="" end-stage="" kidney="">

Die Treat-to-Goal-Studie7 bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium unter Hämodialyse ergab weniger Koronararterien- und Aortenverkalkung und eine geringere Inzidenz von Hyperkalzämie bei Patienten, die randomisiert Sevelamer erhielten, im Vergleich zu Calciumacetat. Diese Ergebnisse korrelieren möglicherweise mit verbesserten Gesamtüberlebensraten bei Patienten, die neu mit der Hämodialyse begonnen haben, trotz niedrigerer Raten von Normophosphatämie, wenn Sevelamer verwendet wird.5,3s Nachfolgende Studien, in denen Lanthancarbonat mit Calciumcarbonat bei Patienten verglichen wurde, die neu mit der Hämodialyse begonnen haben, ergaben keine statistische Signifikanz Unterschiede in den Verkalkungswerten in den Herzwerten.

Die LANDMARK-Studie“ (Outcome Study of Lanthanum Carbonate Compared With Calcium Carbonate on Cardiovascular Mortality and Morbidity in Patients With Chronic Kidney Disease on Hemodialysis), die 2021 veröffentlicht wurde, untersuchte Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium in Japan, die Risikofaktoren für Gefäßerkrankungen aufwiesen Verkalkung, die randomisiert Lanthan oder Kalziumkarbonat erhielten, wobei keine statistisch signifikanten Unterschiede festgestellt wurden

in den Raten der Gesamtmortalität oder der kardiovaskulären Ereignisse zwischen den beiden Gruppen, obwohl die Ereignisraten niedrig waren. Darüber hinaus hat Japan im Vergleich zu den Vereinigten Staaten eine geringere Kalziumaufnahme über die Nahrung, eine höhere Nutzung arteriovenöser Fisteln für den Zugang zur Dialyse und unterschiedliche kardiovaskuläre Screening-Praktiken, was die breite Anwendbarkeit der Ergebnisse einschränken könnte. Zusammenfassend besteht ein Datenkonflikt darüber, ob nicht-kalziumbasierte intestinale Phosphatbinder kalziumbasierten Bindern bei der Verhinderung von Gefäßverkalkung und kardiovaskulären Ereignissen überlegen sind.

Antiresorptive Mittel für Knochen

Pyrophosphate (Bisphosphonate), die am häufigsten verwendete Arzneimittelklasse zur Verhinderung der Knochenresorption, hemmen die Aktivität von Osteoklasten, und einige dieser Arzneimittel induzieren auch Apoptose. Bisphosphonate werden entweder im Knochen zurückgehalten oder von der Niere ausgeschieden.

Es liegen belastbare Daten für die Anwendung dieser Wirkstoffklasse bei Knochenerkrankungen bei Patienten in den frühen Stadien einer chronischen Nierenerkrankung vor (eGFR > 35 ml]min/1,73 m), aber die Daten sind bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 4 oder 5 oder am Ende erheblich begrenzt -Stadium einer Nierenerkrankung, und es gibt theoretische Sicherheitsbedenken. Bisphosphonate werden bei diesen letztgenannten Populationen weniger häufig verschrieben, möglicherweise aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Toxizität, da diese Arzneimittel über die Nieren ausgeschieden werden. Für die meisten Medikamente in der Klasse der Bisphosphonate gibt es Berichte über eine Verschlechterung der Nierenerkrankung oder Nierenschädigung, aber größere Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass orale Bisphosphonate bei fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung einigermaßen sicher sind, obwohl Bisphosphonat-Anwender ein um 14 Prozent höheres Risiko für das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung hatten .

Zoledronsäure, eine potente intravenöse Formulierung, sollte vermieden werden, wenn die eGFR weniger als 30 ml/min/1,73 m² beträgt, angesichts stärkerer Assoziationen mit direkter tubulärer Verletzung,akute Nierenschädigungund verschlechterter eGFR.s Pamidronat ist im Allgemeinen die bevorzugte intravenöse Darreichungsform für Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung, die normalerweise in einer niedrigeren Dosis verabreicht oder über einen längeren Zeitraum infundiert wird. Selten kann eine fokale segmentale Glomerulosklerose auftreten.

Es hat sich gezeigt, dass Bisphosphonate sowohl die allgemeine Gefäßverkalkung als auch die Gesamtmortalität in bestimmten Gruppen (z. B. Patienten mit Osteoporose oder Krebs) reduzieren, jedoch nicht die Rate kardiovaskulärer Ereignisse.* Etidronat, ein Bisphosphonat der ersten Generation, das jetzt aufgrund hoher Raten abgesetzt wird von Osteomalazie, wurde zur Behandlung von Weichteilverkalkungen verwendet,f-9 Eti spendet auch eine reduzierte Gefäßverkalkung in Rattenmodellen für chronische Nierenerkrankungen, während Humanstudien eine verringerte Verkalkung der Koronararterien bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung und im Endstadium zeigten Nierenerkrankung.4-5i Für neuere Bisphosphonate liegen begrenzte Daten zu ihren Auswirkungen auf die vaskuläre Verkalkung bei Nierenerkrankungen im Endstadium vor, wobei eine Studie mit Alendronat keine Verbesserung der Verkalkung der Koronararterien zeigte.

Denosumab, ein RANK-Liganden-Inhibitor (RANK steht für Rezeptoraktivator des Kernfaktors Kappa B), der die Osteoklastenreifung verhindert, wurde bei Weichteilverkalkung nicht untersucht. Kleine Pilotstudien haben die Auswirkungen von Denosumab auf die Gefäßverkalkung beim Menschen untersucht und darauf hingewiesen, dass es die Verkalkung der Koronararterien verlangsamen könnte, aber dies wurde in anderen Studien in Frage gestellt. Weitere Studien sind erforderlich, um die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse zu bestimmen. Uns sind keine Studien bekannt, die sich mit Denosumab bei Weichteilverkalkung oder Kalziphylaxie befasst haben.

Teriparatid ist eine synthetische Formulierung von PTH. Der einzige Beweis für die Verwendung zur Behandlung von Tumorkalzinose stammt aus Fallberichten, und keine größeren Studien haben sich mit der Verwendung bei Nierenerkrankungen im Endstadium befasst, um Gefäßverkalkung zu verhindern.

Calcimimetika

Calcimimetika sind Arzneimittel, die allosterisch an den Calcium-Sensing-Rezeptor auf Nebenschilddrüsenzellen binden, um die PTH-Freisetzung für einen bestimmten Serumcalciumspiegel zu unterdrücken.

Cinacalcet, das häufigste Medikament in dieser Klasse, wurde bei sekundärem Hyperparathyreoidismus in 2 Studien, den EVOLVEs (Evaluation of Cinacalcet Hydro-chloride Therapy to Lower Cardiovascular Events) und ADVANCE (A Randomized Study to Evaluate the Effects of Cinacalcet plus Low) ausgiebig untersucht -Dosierung von Vitamin D auf Gefäßverkalkung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, die eine Hämodialyse erhalten). Es zeigte keine Verbesserung der Aortenverkalkung oder Verringerung der kardiovaskulären Folgen oder Gesamtmortalität trotz Verbesserungen der Serum-PTH-Spiegel. Im Gegensatz dazu fand eine neuere Meta-Analyse der Anwendung von Cinacalcet bei Nierenerkrankungen im Endstadium einen Nutzen in Bezug auf niedrigere Gesamtmortalitätsraten und kardiovaskuläre Mortalität. Andere Calcimimetika wurden nur in Tiermodellen untersucht, und daher ist ihre klinische Wirkung beim Menschen unbestimmt.

Natriumthiosulfat

Natriumthiosulfat ist ein älteres Medikament mitAntioxidansEigenschaften, die seit Jahren off-label bei Kalziumerkrankungen eingesetzt werden, umfassen. Gefäßverkalkung und Kalziphylaxie. Es wurde kürzlich systematisch bei der Behandlung von Calciphylaxie überprüft, mit widersprüchlichen Ergebnissen.

Vor kurzem zeigte eine randomisierte klinische Studie eine Verringerung der Iliakalarterienverkalkung und der arteriellen Steifigkeit mit Natriumthiosulfat im Vergleich zu Placebo bei Kalziphylaxie. Laufende prospektive und randomisierte Studien werden hoffentlich Klarheit über den Nutzen von Natriumthiosulfat bei Gefäßverkalkung und Kalziphylaxie schaffen. In einer kleinen Fallserie zeigte das Medikament eine Verbesserung der Symptombelastung bei Weichteilverkalkungen an Schulter und Hüfte mit partieller Größenregression.

Vitamin K

Vitamin K ist ein essentieller Cofaktor für die Carboxylierung zahlreicher Proteine, einschließlich einiger, die die Gefäßverkalkung hemmen, wie z Verbesserung der Carboxylierungssurrogatmarker mit Supplementierung.

Warfarin, ein Vitamin-K-Antagonist, beschleunigt die Verkalkung der medialen Arterien, insbesondere bei Nierenerkrankungen im Endstadium.65 Darüber hinaus wurde Warfarin aufmerksam als Risikofaktor für Kalziphylaxie identifiziert, mit dem eine geringe Carboxylierung des Matrix-Gla-Proteins in Verbindung gebracht wird Kalziphylaxie im Endstadium einer Nierenerkrankung. Der vermutete Mechanismus, durch den Warfarin zur Kalziphylaxie beitragen könnte, ist die Hemmung der Vitamin-K-abhängigen Carboxylierung des Matrix-Gla-Proteins, eines mineralbindenden extrazellulären Matrixproteins, das die Kalziumablagerung in Arterien verhindert.

Mehrere Phase-3-Studien werden durchgeführt, um die Vorteile einer Vitamin-K-Supplementierung bei Gefäßverkalkung und Cal-Ciphylaxie zu bestimmen, obwohl eine kürzlich durchgeführte Studie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 4 keine Verbesserung der Gefäßsteifigkeit durch eine Vitamin-K-Supplementierung zeigte. Es gibt keine aktuellen Studien, die sich mit Tumorkalzinose und Vitamin-K-Supplementierung befassen.

Neuartige Therapien, nichtmedizinisches Management SNF472, ein Myoinositolhexaphosphat, das das Wachstum von Hydroxyapatit hemmt, hat sich in frühen klinischen Studien als vielversprechend in Bezug auf die Reduzierung des Calciumvolumens in Koronararterien erwiesen, während sich gewebeunspezifische Inhibitoren der alkalischen Phosphatase in früheren Entwicklungsstadien befinden.

Die Supplementierung mit Magnesium und Vitamin D bei chronischen Nierenerkrankungen und im Endstadium war unterschiedlich erfolgreich bei der Vorbeugung von Gefäßverkalkung, obwohl weitere Studien erforderlich sind, um ihren klinischen Nutzen zu bestätigen.70,7i Mit besonderer Relevanz für Weichteilverkalkung, chirurgisches Debridement und hyperbare Sauerstofftherapien sind als Zusatztherapien zu den oben erwähnten medizinischen Therapien vielversprechend.