Von der Nierenverletzung bis zum Nierenkrebs

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Anna Julie Peired1,2 , Elena Lazzeri1,2 , Francesco Guzzi2 , Hans-Joachim Anders3 und Paola Romagnani1,2,4

Die Krebsentstehung ist ein komplexer Prozess, an dem Keimbahn- und/oder somatische Mutationen beteiligt sind, der zu einer unkontrollierten Ausbreitung mutierter Zellen führt. Häufig geschieht dies in einer Reihe von Schritten, in denen zahlreiche Kombinationen von Mutationen nur allmählich die Schwelle für uneingeschränktes Zellwachstum überschreiten.1 Gewebeverletzungen sind aus zwei Gründen ein bekannter Auslöser der Krebsentstehung: (i) ihr Potenzial, DNA-Schäden und somatische Mutationen zu induzieren , insbesondere in geweberesidenten langlebigen Stammzellen2; und (ii) sein Potenzial, die Expansion solcher mutierter Zellen während des Prozesses der Gewebereparatur zu fördern.3 Beispielsweise tragen diese 2 Mechanismen zu Darmkrebs im Zusammenhang mit entzündlichen Darmerkrankungen bei4 und zuLungenkrebsim Zusammenhang mit der Exposition gegenüber toxischen Rauchgasen und Staubpartikeln,5 durch atrophische Gastritis bedingtem Magenkrebs6 und zirrhosebedingtem hepatozellulärem Karzinom.7 Zahlreiche epidemiologische Studien berichten über den Zusammenhang zwischen chronischer Nierenerkrankung (CKD) und Nierenkrebs (Tabelle 18–15). Obwohl beide bevorzugt in der zweiten Lebenshälfte auftreten, bleibt unklar, ob und wie diese Assoziationen ursächlich miteinander verknüpft sind. Zum Beispiel kann die Kausalität ein Weg sein, weil die Tumortherapie, einschließlich Chirurgie, und antiangiogene Wirkstoffe oder das mechanistische Ziel von Rapamycin (mTOR) und Immun-Checkpoint-Inhibitoren ein erhöhtes Akutrisiko beinhaltenNierenverletzung(AKI) und CKD.16,17 Ebenso, obNierenverletzungNierenkrebs verursacht, ist überhaupt nicht klar, obwohl einige Studien darauf hindeutenNiereKrebs entwickelt sich nach einer AKI-Episode oder nach Jahren von CNE im Stadium vonNiereFehler (Tabelle 218–25). In dieser Überprüfung diskutieren wir die Rolle vonNierenverletzungals Treiber von Nierenkrebs.

Cistanche kann Nierenerkrankungen behandeln und Nierenkrebs vorbeugen

Beginnend mit epidemiologischen und genetischen Beweisen diskutieren wir die sich entwickelnde experimentelle Unterstützung fürNierenverletzungals Auslöser von DNA-Schäden und klonaler Proliferation mutierter Nierenzellen in verschiedenen Nierenkompartimenten, Bestimmung des Tumorhistotyps. Wir diskutieren die jüngsten Erkenntnisse über die mutmaßlichen Ursprungszellen für gutartige und bösartigeNiereTumoren und erklären, wie verletzungsbedingte Veränderungen in der Aktivierung bestimmter Signalwege zu den unterschiedlichen Histotypen von Nierentumoren beitragen. Wir untersuchen weiter, wie die intrinsischen Mechanismen der Nierenreparatur, die vorübergehend bei AKI-Episoden wirken und die bei CNE dauerhaft wirken, das Tumorwachstum und das Wiederauftreten von Tumoren fördern. Abschließend schlagen wir vor, dass die Prävention von AKI und CKD der beste Weg ist, die Entwicklung eines Nierenzellkarzinoms (RCC) zu stoppen und seine Folgen zu vermeiden. Dieses Konzept der bidirektionalen kausalen Korrespondenz: Paola Romagnani, Abteilung für experimentelle und klinische biomedizinische Wissenschaften, Universität Florenz, Viale Pieraccini 6, 50139 Florenz, Italien. Eingegangen am 21. Oktober 2020; überarbeitet am 4. Februar 2021; angenommen 17. Februar 2021; online veröffentlicht am 29. März 2021 www.kidney-international.org Review Kidney International (2021) 100, 55–66 55Beziehung zwischen Nierenerkrankungen und Nierentumoren fordert eine zentrale Rolle des Nephrologen bei der Prävention und Behandlung von Patienten mitNierenkrebs.

Die Risikofaktoren für Nierenkrebs sind Risikofaktoren für Nierenerkrankungen

Epidemiologische Studien identifizieren Assoziationen, aber ohne die Kausalität zu bestätigen, lösen solche Assoziationen häufig irreführende Interpretationen aus. Zum Beispiel auf der Suche nach den unbekannten Ursachen vonNierenkrebs, identifizierten epidemiologische Studien mehrere „Risikofaktoren“, für die ein direkter ursächlicher Zusammenhang mit der Krebsentstehung nicht immer offensichtlich ist (Tabelle 326–43). Fettleibigkeit, Diabetes, Bluthochdruck, Rauchen, nephrotoxische Medikamente und Schwermetalle fördern alleNierenverletzung, entweder AKI oder CKD, und kann indirekt mit verletzungsbedingten Nierenkrebsraten in Verbindung stehen.44–46 Tatsächlich induzieren nephrotoxische Medikamente und Schwermetalle Episoden von toxischer AKI, die mit Neuroinflammation und oxidativem Stress einhergehen.45 Adipositas, Diabetes und Rauchen sind gut etablierte Risikofaktoren für glomeruläre Hyperfiltration und glomerulosklerosebedingte CKD, was zu einem Nephronverlust und beträchtlichen adaptiven zellulären Veränderungen in den verbleibenden Nephronen führt, um den metabolischen Anforderungen gerecht zu werden Indikator für frühe CKD.44

Ortsspezifische Nierenverletzungen verursachen einzigartige Subtypen von Nierenkrebs

Es häufen sich Hinweise darauf, dass die verschiedenen Subtypen von Nierentumoren von Zellen stammen, die sich an der Stelle der ursprünglichen Verletzung befinden. Darüber hinaus ist die Prävalenz unterschiedlichNierenkrebsHistotypen korreliert mit der Prävalenz spezifischer Auslöser vonNierenverletzung.

Am häufigsten: Klarzellkarzinom, ausgelöst durch eine metabolische Überlastung des proximalen Tubulus des verbleibenden Nephrons bei CKD (S1/S2-Segment).

Prospektive Studien deuten darauf hin, dass CKD direkt verursachtNierenkrebs, insbesondere des Histotyps des klarzelligen RCC (ccRCC), der 70 bis 80 Prozent ausmachtNierenkrebs. Eine Follow-up-Studie mit 33.346 Probanden im Alter von 26 bis 61 Jahren zu Studienbeginn mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Jahren zeigte, dass eine mittelschwere CKD zu Studienbeginn das spätere Risiko erhöhtNiereKrebs.19 Adipositas und Diabetes, die CNI begünstigen, treiben ebenfalls die RCC-Entwicklung voran. Die Verbindung zwischen diesen beiden Zuständen wird durch die metabolische Überlastung der Zellen des proximalen Tubulus in verbleibenden Nephronen dargestellt, die eine drastisch erhöhte Einzelnephron-Hyperfiltration (und tubuläre Hyperreabsorption) erfahren.47 Dies führt zu chronischen kortikalen Schäden und CNI bei Patienten mit Adipositas und Diabetes, mit möglicher anschließender Entwicklung eines ccRCC, das typischerweise von Zellen des kortikalen proximalen Tubulus (S1/S2-Segment)47 ausgeht (Abbildung 125,44–46,48–57).

Immer noch häufig: papilläres Karzinom, ausgelöst durch ischämische Nekrose der proximalen Tubuli (S3-Segment). Daten aus italienischen und dänischen Kohortenstudien weisen darauf hin, dass Patienten mit vorangegangenen AKI-Episoden ein erhöhtes Risiko aufweisen, ein papilläres RCC (pRCC) zu entwickeln.25 Eine weitere multizentrische Analyse zeigte, dass Patienten, die sich einer Tumorresektion wegen pRCC unterzogen und eine postoperative AKI-Episode erlitten hatten höheres Risiko eines Tumorrezidivs im Vergleich zu denen, die keine postoperative AKI erlitten haben, was darauf hindeutet, dass eine ischämische Verletzung das Tumorwachstum fördert.25 Diese Assoziation wurde in einem experimentellen Modell von AKI weiter bestätigt, wo die Autoren beobachteten, dass eine postischämische AKI langfristig fördert Entwicklung von papillären Tumoren bei Mäusen durch Aktivierung tumorwachstumsfördernder Signalwege.25 Direkter Nachweis der ursächlichen Verbindung zwischen ischämischer AKI undNierenkrebsstammten aus Experimenten, die das Auftreten von papillären Adenomen 3 bis 6 Monate nach Ischämie zeigten, die sich in einigen Fällen später in pRCC in einer klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz umwandelten.25 Papilläre Adenome und Karzinome sind meist im äußeren Streifen der äußeren Medulla lokalisiert, wo ischämische Nekrose betrifft die Zellen des S3-Segments der proximalen Tubuli25 (Abbildung 1).

Selten, aber spezifisch: Lithium ist für Sammelrohre toxisch und verursacht von Sammelrohrzellen stammende Tumore.

Die Lithiumtherapie ist mit Sammelrohrtoxizität verbunden, was bei bis zu 40 Prozent der Patienten zu nephrogenem Diabetes insipidus führt.58 Studien weisen darauf hin, dass Lithium den Verlust des molekularen Wasserkanals Aquaporin verursacht-2. Lithium verändert auch den Notch-Signalweg, der an vielen Aspekten der Krebsbiologie beteiligt ist59 und eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Aufrechterhaltung des Zustands reifer Nierenepithelzellen spielt.60 Eine Langzeitexposition gegenüber Lithium führt zu tubulointerstitieller Nephritis und Nierenzysten, die von distal ausgehen Tubuli und Sammelrohre.58 Obwohl die Langzeitanwendung von Lithium nicht mit einem erhöhten kumulativen Risiko verbunden istNierenkrebs,61 mit Lithium behandelte Patienten weisen ein hohes Risiko auf, Onkozytome/chromophobe RCC (die aus einer gemeinsamen Vorläuferläsion entstehen62 und histologisch und morphologisch ähnlich sind63) und Sammelgangkarzinome49 zu entwickeln (Abbildung 1). Alle diese Tumoren stammen aus dem Sammelrohr und werden als selten gemeldet.48,49,64 Das Pharmakovigilanz-Risikobewertungskomitee der Europäischen Arzneimittelagentur hat jedoch zugestimmt, dass die Beweise ausreichen, um zu dem Schluss zu kommen, dass die Langzeitanwendung von Lithium Mikrozysten hervorrufen kann , Onkozytome und SammelrohrNierenkarzinome(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/PRAC_recommendation_on_signal /2015/01/WC500181043.pdf). Konsequenterweise zeigten mit Lithium behandelte Tiere eine erhöhte Proliferation von Hauptzellen sowie eine erhöhte Anzahl von interkalierten Zellen, was möglicherweise auf die Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen oder die Umwandlung von Hauptzellen in interkalierte Zellen zurückzuführen ist.50 Somit im Zusammenhang mit der Lithiumtherapie Onkozytome und Karzinome des Sammelrohrs stellen ein weiteres Beispiel für eine verletzungsortspezifische Krebsentstehung darNiere.

Selten, aber spezifisch: Sichelzellenanämie induziert eine ischämische Medullaverletzung und ein medulläres Karzinom.

Sichelzellenanämie (SCA) ist eine monogene Hämoglobinerkrankung, die mit wiederholten Episoden von Organhypoperfusion, Gewebeischämie und Nekrose einhergeht.65 Sichelzellennephropathie ist eine schwerwiegende Komplikation von SCA mit möglicher Progression zu CKD undNierenversagen.66,67 In einer Querschnittsstudie von Kindern mit SCA wurden erhöhter Blutdruck und CKD bei 16,7 Prozent bzw. 8,3 Prozent der Patienten festgestellt.67 Ischämie während Sichelepisoden kann die Gefäßarchitektur des Nierenmarks irreversibel schädigen,52 manchmal gefolgt von der Entwicklung eines medullären Karzinoms,52,53, einer aggressiven Form vonNierenkrebsfast ausschließlich mit SCA assoziiert.51 Tatsächlich aktivieren die extremen Zustände von Hypoxie und Hypertonus des Nierenmarks in Kombination mit regionaler Ischämie, die durch Sichelbildung der roten Blutkörperchen induziert wird, DNA-Reparaturmechanismen, um Deletionen und Translokationen in Switch/Saccharose-nicht fermentierbarer Matrix voranzutreiben -assoziierter, aktinabhängiger Regulator von Chromatin, Unterfamilie b, Mitglied 1 (SMARCB1), ein Tumorsuppressorgen, das in einer fragilen Region von Chromosom 2268 lokalisiert ist (Abbildung 1).

Diese Assoziation weist auf die Ursache einer Verletzung von Krebs hin, da Krebs keinen SCA verursachen kann, Hämoglobin-Mutationen nicht direkt Markkrebs verursachen können und mit SCA zusammenhängender Markkrebs nicht ohne auftreten kannNierenverletzung.52,53 Daher ist im Gegensatz zu monogenen Formen von Nierenkrebs, die direkt Mutationen in Nierenzellen betreffen, SCA-bezogenNierenkrebsliefert einen starken Hinweis auf die Rolle von Verletzungen inNierenkrebs, da das verursachende Gen in den Nierenzellen fehlt und allein dafür verantwortlich istNierenverletzungals vorgelagertes Ereignis der Nierenkrebsentstehung. Auch die Rolle von Analgetika und anderen potenziellen Drittfaktoren ist in diesem Zusammenhang unwahrscheinlich, da die medulläre Lokalisation der Verletzung und der Krebssubtyp gegen einen toxischen Auslöser sprechen, aber die ursächliche Rolle einer SCA-vermittelten ischämischen Verletzung an dieser Lokalisation unterstützen. Somit liefert SCA-bedingter Nierenkrebs einen weiteren MachbarkeitsnachweisNierenverletzungkann der Auslöser seinNierenkrebs.

Monogene Nierenkrebsarten entschlüsseln wesentliche Signalwege bei der Entstehung von Nierenkrebs und der Nierenreparatur

Mehrere monogene Formen vonNierenkrebszeigen, dass essentielle Onkogene und Signalwege daran beteiligt sindNiereKrebsentstehung sind auch an der Reaktion auf beteiligtNierenverletzungund reparieren.

Von Hippel-Lindau-Syndrom.Mutationen im von Hippel-Lindau (VHL)-Tumorsuppressor-Gen können bei 24 bis 45 Prozent der Patienten ein autosomal dominantes Krebssyndrom mit viszeralen Zysten in der Niere70 und Nierenkrebs vom klarzelligen Typ (ccRCCs) verursachen.71 Umgekehrt, 90 Prozent der Patienten mit sporadischem ccRCC tragen Mutationen, die zu einer VHL-Inaktivierung führen.72 VHL ist ein wichtiger Regulator von Proteinen, die an der Sauerstoffmessung über den Hypoxie-induzierbaren Faktor (HIF)-Weg beteiligt sind. VHL-Mutationen versetzen betroffene Zellen in einen Zustand der Pseudohypoxie, was einen einzigartigen angiogenen Zustand und eine kontinuierliche mitogene Signalübertragung fördert.71 Interessanterweise sind VHL-Mutationen bei erworbener zystischer Nierenerkrankung und bei ccRCCs von Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung weit verbreitet, was darauf hindeutetNierenverletzungkann einen Selektionsdruck für Zellen ausüben, die die VHL-Mutationen und die HIF-Aktivierung tragen.73 Darüber hinaus führt der metabolische Stress in den verbleibenden Nephronen der CKD-Nieren zu einer Pseudohypoxie auf zellulärer Ebene, die dauerhaft die HIF-Aktivierung auslöst, die eine chronische mitogene Reaktion antreibt, um das tubuläre Epithel zu ersetzen Zellen, die metabolischem Stress erliegen.74 Diese Beobachtungen könnten die Gründe für die Assoziation zwischen ccRCC und vorangegangener CKD liefern und erklären, warum ccRCC aus dem proximalen gewundenen Tubulus stammt, wo hauptsächlich eine metabolische Überlastung auftritt. Darüber hinaus könnte dies erklären, warum ccRCC, das mit der in der Bevölkerung weit verbreiteten CKD verwandt ist, am häufigsten auftrittNierenkrebs. Schließlich ist Hypoxie der Hauptauslöser von AKI, und der HIF-Weg wird nach AKI-Episoden stark aktiviert, um die mitogene Reaktion anzutreiben, die erforderlich ist, um nekrotische tubuläre Epithelzellen zu ersetzen.75

Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung.Mutationen bei der polyzystischen Nierenerkrankung (PKD) 1 (kodiert für Polycystin-1) oder PKD2 (kodiert für Polycystin-2)76 verursachen eine fortschreitende Vergrößerung multipler bilateraler Nierenzysten, die zuNiereVersagen bei 50 Prozent der Patienten mit autosomal dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) im Alter von 60 Jahren.76 Zystische und solide Nierentumoren haben viele Ähnlichkeiten in Bezug auf die unkontrollierte Hyperplasie von Nierenepithelzellen77 aufgrund vieler biologischer Ähnlichkeiten zwischen ADPKD und Krebs. Verfügbare Daten zur Krebsinzidenz bei Patienten mit ADPKD unter Dialyse78 oder nach einer Transplantation22,79 zeigten ein erhöhtes Risiko fürNiereim Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, aber nicht zu anderen Patienten unter Nierenersatztherapie ohne ADPKD.80 Kürzlich haben Yu et al. berichteten über eine erhöhte Anfälligkeit fürNierenkrebsbei Patienten mit ADPKD vor Erhalt einer Nierenersatztherapie im Vergleich zu Patienten ohne die Erkrankung, aber mit einem ähnlichen (oder keinem) Grad an Nierenfunktionsstörung,81 sogar nach Anpassung für alle potenziellen Störfaktoren. Dies stützt die Hypothese, dass die typischen renalen zystischen Veränderungen bei Patienten mit ADPKD und insbesondere die clusterartige papilläre Hyperplasie präkanzeröse Läsionen darstellen können, die sich bei RCC entwickeln können, normalerweise vom papillären Histotyp.82,83 Eine andere mögliche Erklärung ist eine Überaktivierung bei Zysten. Epithelzellen auskleiden84 von Signalwegen, die daran beteiligt sindNierenverletzung85, 86 sowie in der Pathogenese vonNierenkrebs(dh abweichende Aktivierung von Notch und HIF-1a).87,88

Tuberöse Sklerose-Komplex.Der Tuberöse-Sklerose-Komplex (TSC) ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit89 aufgrund von keimbahninaktivierenden Mutationen der Gene TSC1 (kodiert Hamartin) oder TSC2 (kodiert Tuberin), die einen Komplex bilden, der den mTOR-Komplex 1, einen Hauptregulator der Zellproliferation und -differenzierung, negativ reguliert. 90 Zu den Manifestationen gehören multifokale Angiomyolipome, Epithelzysten und RCC bei bis zu 5 Prozent der Patienten, einschließlich ccRCC,90 pRCC,90 chromophobem RCC91 und neuroendokrinen Tumoren.89 Zweite Treffer können im verbleibenden Allel von TSC1 oder TSC2 in identifiziert werden die meisten sporadischen Angiomyolipome92 und TSC-assoziierte RCCs.93 Mutationen in TSC2 wurden bei 60 Prozent der erworbenen Zysten beobachtetNiereKrankheitspatienten,94 was auf eine Rolle bei der Entwicklung von sporadischen Zysten/RCC hindeutet. Es wurde über einen starken Zusammenhang zwischen Alter, Größe des Angiomyolipoms und CKD berichtet; Patienten mit einem schlechteren CKD-Stadium sind tendenziell älter und haben ein weiter fortgeschrittenes Angiomyolipom.95 Eine CKD kann sich als Folge einer chirurgischen Entfernung des Nierenparenchyms aufgrund des Wachstums von Angiomyolipomen oder Zysten oder einer akuten Blutung aus Angiomyolipomen und/oder RCCs entwickeln.96,97 Die Tatsache, dass die mTOR-Überaktivierung für Nierenläsionen bei TSC-Patienten verantwortlich ist, wird durch die Wirksamkeit der Behandlung mit mTOR-Inhibitoren belegt.90,98 Darüber hinaus verbessern mTOR-Inhibitoren die glomeruläre Hypertrophie und Hyperfiltration bei Patienten mit diabetesbedingter CKD, was darauf hindeutet, dass dieser Signalweg eine Rolle spielt entscheidende Rolle beiNierenverletzungund Reparatur.87,99

Erbliches pRCC. Hereditärer papillärer Nierenkrebs wird bei verschiedenen seltenen genetischen Syndromen beobachtet.72,100 Insbesondere hereditäres pRCC vom Typ 1 ist mit häufigen Gewinnen von Chromosom 7 verbunden, die aktivierende Mutationen von MET beinhalten.72 Ebenso somatische oder Keimbahnmutationen oder andere genetische Veränderungen, die das MET-Gen betreffen werden bei 81,3 Prozent der Typ-1-pRCCs beobachtet.101 Das MET-Gen kodiert für einen Tyrosinkinaserezeptor, der den Hepatozyten-Wachstumsfaktor bindet, der vor tubulärem Zelltod schützt102 und an AKI beteiligt ist.

Eine Nierenschädigung treibt die Krebsentstehung von langlebigen Vorläuferzellen an, die sich während der Nierenreparatur vermehren

Eine wachsende Zahl von Beweisen deutet darauf hin, dass mutmaßliche renale Vorläufer eine entscheidende Verbindung zwischen vielen Arten von Nierenerkrankungen darstellenNiereKrebs,103–105 AKI25 und CKD.106–109 Renale Vorläuferzellen sind unreife Vorläufer von Epithelzellen, die im Glomerulus und in allen Segmenten des Nephrons und im Sammelrohr lokalisiert sind.108–115 Im Gegensatz zum stark proliferativen Phänotyp von geweberesidente Vorläuferzellen in Organen mit hohem Umsatz, wie der Haut oder dem Darm, renale Vorläuferzellen sind meistens ruhend und zeigen eine begrenzte spontane Proliferationsfähigkeit, um physiologische Verluste von Podozyten und tubulären Epithelzellen zu ersetzen.108,109,111 Die traditionelle Ansicht vonNiereReparatur deutet darauf hin, dass die meisten tubulären Epithelzellen proliferationsfähig sind und bei der Verletzung eine Dedifferenzierung durchlaufen.116,117 Neuere Daten deuten jedoch darauf hin, dass eher eine bereits bestehende Population mutmaßlicher Nierenvorläufer einer klonalen Proliferation unterzogen wird, um differenzierte Epithelzellen zu ersetzen, die durch Ablösung verloren gegangen sind (z. B. Podozyten) oder Nekrose (z. B. tubuläre Epithelzellen).

2011 haben Lindgren et al. zeigten eine signifikante Ähnlichkeit auf Transkriptions- und Proteinebene zwischen renalen Vorläufern und pRCCs sowie papillären Adenomen.112 Eine weitere Studie zeigte, dass das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül -1 – eine positive Untergruppe von renalen Vorläufern – mit hoher Resistenz gegen den Tod ausgestattet ist , Proliferationskapazität und multipotente Differenzierungskapazität.108 Im Jahr 2017 stellten Cho et al. und Goncalves et al. schlug den Ursprung von Angiomyolipomen von multipotent vorNiereEpithelzellen, die innerhalb des Tubulus lokalisiert sind und als Reaktion auf die TSC-Gendeletion eine klonale Expansion erfahren.103,104 Beide Studien schlugen vor, dass diese Zellen renale Vorläuferzellen sein könnten103,104, die mit der Fähigkeit zur Multiliniendifferenzierung ausgestattet sind113 und die unter bestimmten Bedingungen die multiplen Linien erzeugen, die in sporadischen Angiomyolipomen und Angiomyolipomen koexistieren assoziiert mit TSC103,104 (Abbildung 225,103–105,112). Im Jahr 2018 haben Young et al. verwendeten Einzelzell-RNA-Sequenzierungstechnologie, um die Ursprungszelle von ccRCC und pRCC zu identifizieren.105 Sie identifizierten den Cluster proximaler Tubulus 1, der aus einem spezifischen Subtyp von verstreuten vaskulären Zelladhäsionsmolekülen-1-positiven Zellen in einem gewundenen proximalen Tubulus besteht das mit dem kanonischen Krebstranskriptom von pRCC und ccRCC übereinstimmte.105 Eine neuere Reanalyse des Young et al. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdatenbank zeigte, dass der proximale Tubulus 1 Ähnlichkeiten mit menschlichen renalen Vorläuferzellen hatte25 (Abbildung 2). Schließlich nutzten Paired et al. bewiesen direkt, dass pRCC durch klonale Expansion von Nierenvorläufern durch eine Adenom-Karzinom-Sequenz als Reaktion auf AKI abgeleitet wird.25 Nierenvorläufer stellen eine Population dar, die mit einer hohen Proliferationsfähigkeit und Resistenz gegen den Tod ausgestattet ist, und bilden Klone, die nach AKI ganze Tubulussegmente erzeugen. 111 Die Überaktivierung des Notch1-Signalwegs, der entscheidend an der Reaktion auf AKI beteiligt ist, indem er die Proliferation der renalen Vorläuferzellen fördert,120 kann auch papilläre Adenome und pRCC-Bildung in transgenen Tiermodellen reproduzieren25 (Abbildung 2). In den Sammelrohren wurden renale Vorläuferzellen als Ursprungszellen von Sammelrohr-abgeleiteten Onkozytomen und RCC-Karzinomen vorgeschlagen.50,62 Warum können renale Vorläuferzellen mehrfach entstehen?NiereTumore? und wie ist dies mit der verknüpftNiereReparaturprozess?

Mehrere Studien haben eine direkte Verbindung zwischen residenten Stammzellen und der Pathogenese von Krebs in vielen Organen des Körpers hergestellt.1–3 Zentrale Beispiele sind die der Haut oder des Darms, wo die Akkumulation von DNA-Schäden und Mutationen im Residenten auftritt Stammzellen leiten den onkogenen Prozess ein.1–3 Der Schlüssel zu diesem Prozess ist, dass residente Stammzellen langlebige Zellen sind, die sehr widerstandsfähig gegen den Tod sind und im Laufe des Lebens mehrere Zellteilungszyklen durchlaufen, um den Organumsatz oder die Reaktion auf Verletzungen zu bewältigen .2 Dies begünstigt die Akkumulation von DNA-Schäden ohne Zellreinigung und fördert die Krebsentstehung.1 Neuere Hinweise deuten darauf hin, dass ähnliche Phänomene auch in derNiere. Ähnlich wie residente Stammzellen anderer Organe sind renale Vorläuferzellen langlebige Zellen100,111 mit hoher Resistenz gegen den Tod108,111,121, die währenddessen einem langsamen Umsatz unterliegenNiereLebensspanne109,111 und klonal amplifizieren, wobei sie als Reaktion auf Verletzungen zahlreiche Teilungen durchlaufen.122 Die Analyse von somatischen Mutationen123 in der Untergruppe von renalen Vorläufern, die mit dem von Young et al.105 gefundenen Phänotyp des proximalen Tubulus 1 übereinstimmen, ergab eine Anreicherung inaktiver Chromatin-, regulatorischer und transkribierter Regionen , die im Laufe der Jahre allmählich zunahm, was zu einem erhöhten Risiko einer Tumortransformation führte.123 Ischämische Verletzung, Exposition gegenüber nephrotoxischen Mitteln, wie z. B. Chemotherapeutika, ist mit Einzelstrangbrüchen, Doppelstrangbrüchen, kovalent gebundenen chemischen DNA-Addukten, oxidativ verbunden -induzierte Läsionen und DNA-DNA- oder DNA-Protein-Quervernetzungen.124 Die Aktivierung von Signalwegen im Zusammenhang mit Gewebeverletzungen, die eine schnelle Proliferation vorantreiben, kann den Vorläufern einen zweiten Schlag versetzen, was die Akkumulation weiterer DNA-Schäden und eine schnellere Karzinogenese begünstigt.

Die Entwicklung von Nierenkrebs nach einer Verletzung wird durch die Aktivierung spezifischer Signalwege induziert

Jede Art von Verletzung, die an unterschiedlichen Stellen auftritt, aktiviert vorzugsweise einen anderen Weg, der an der Gewebeverletzung und -reparatur beteiligt ist. Konsequenterweise deuten viele neuere Studien darauf hin, dass die Mechanismen, die zur Umwandlung von Nierenvorläufern in eine tumorinitiierende Zelle führen, auch mit der Aktivierung von Signalwegen25 wie HIF, Notch, mTOR und Hippo verbunden sind (Abbildung 2). Beweise für diese Verbindung stammen nicht nur von monogenen Syndromen, sondern auch von gemeinsamen Risikofaktoren sowie von Tiermodellen.

VHL-HIF-Weg.

Die Hypoxiereaktion über den HIF-Weg spielt eine wichtige Rolle beiNierenverletzungund Reparatur bei Patienten mit AKI und CKD75 und ccRCC.

In ähnlicher Weise sind bei Bluthochdruckpatienten Hypoxie und der HIF-Weg, der aus der Verengung der Blutgefäße aufgrund des Renin-Angiotensin-Systems, Prostaglandinen und Endothelin127,128 resultiert, ein möglicher Mechanismus, der zu Nierenkrebs und CKD führt. In Tiermodellen führt die kontinuierliche transgene Expression von HIF-2a in tubulären Zellen neben multiplen Nierenzysten zu Nierenfibrose und -insuffizienz.129 Transgene Mäuse mit nierenepithelspezifischer VHL-Deletion entwickelten kein ccRCC, was darauf hindeutet, dass Hit-Loss-of-Function-Mutationen waren erforderlich.130 Modelle, die VHL-Deletion mit PTEN-, KIF3a-, TRP53- oder BAP1-Verlust oder mit Aktivierung des intrazellulären Teils von Notch1 kombinierten, verursachten die Bildung einfacher und atypischer zystischer Läsionen, Nester dysplastischer Zellen mit klarem Zytoplasma oder sogar kleinen Tumoren, die ccRCC-Vorläuferläsionen nachahmen130 (Abbildung 2). Letztendlich führte die Deletion von VHL zusammen mit TRP53 und RB1 zur Bildung von Läsionen, die dem menschlichen ccRCC sehr ähnlich sind.130 Interessanterweise sind alle Signalwege, die von Pten, Kif3a, Trp53, Bap1, Rb1 und Notch1 aktiviert werden, an dem Prozess von beteiligtNiereReparatur von Verletzungen, was die Verbindung zwischen Nierenerkrankungen und Nierenkrebs unterstreicht und darauf hindeutet, dass der zweite Treffer häufig von ihm ausgehtNierenverletzung.25 Als weiterer Beweis entwickelten erwachsene Mäuse mit nierenspezifischer Inaktivierung von KIF3a schnell Zysten, ähnlich wie bei VHL-KIF3a-Double-Knockout-Mäusen131, nur wenn sie einer AKI-Episode ausgesetzt waren.

mTOR-Weg.

Bei Diabetes mellitus trägt der Proteinkinase B/mTOR-Signalweg zusammen mit der durch Hyperglykämie und Hyperinsulinämie ausgelösten Aktivierung molekularer Signalwege zur Entwicklung von RCC und diabetischer Nierenerkrankung bei.133,134 Mutation der Phosphoinositid-3-kinase–Proteinkinase B– Gene des mTOR-Signalwegs (einschließlich PTEN, MTOR und PIK3CA) wurden häufig bei RCC berichtet.135 Darüber hinaus führen Mutationen in TSC1/TSC2 zur Aktivierung der mTOR-Signalgebung durch die Ras-Homolog-angereicherte im Gehirn (RHEB)-Notch-RHEB-Regulationsschleife,90,103,104 was zur Entwicklung eines Angiomyolipoms führt (Abbildung 2).

ANTI-KREBS-CISTANCHE-EXTRAKT

Notch-Weg.

Aberrante Notch-Signalwege können mehrere Pathologien, einschließlich Krebs, in einer Vielzahl von Organen verursachen, indem sie die Selbsterneuerung und Amplifikation von Krebsstammzellen aufrechterhalten.136 Die Aktivierung des Notch-Signalwegs spielt eine wichtige Rolle beiNierenverletzungund Reparatur120, kann aber auch eine maligne Transformation renaler Vorläufer und die Entwicklung von papillären Adenomen und RCC bei Menschen und Mäusen induzieren25 (Abbildung 2). Experimente, die an transgenen Mäusen durchgeführt wurden, die die intrazelluläre Domäne von Notch1 in tubulären Zellen überexprimierten, zeigten die Entwicklung von CKD sowie pRCC und eine Beschleunigung der durch AKI-Episoden induzierten Krebsentstehung, was die enge Verbindung zwischen AKI, CKD und pRCC weiter bestätigt.25 Notch spielt eine wichtige Rolle bei die Kontrolle der Polarität und Orientierung der mitotischen Spindel in mehreren Zelltypen.25,137–139 Tatsächlich unterbrach eine aberrante Notch-Aktivierung die Zellpolaritätssignalisierung, was zu einer bemerkenswerten Anzahl abnormaler Mitosen in renalen Vorläuferzellen führte, und zwar durch die Deregulierung von Signalwegen, die an Kontrollpunkten des Zellzyklus beteiligt sind und/oder mitotische Spindelkontrolle (zitiertes Protein 1/Transkriptionskoaktivator mit PDZ-Bindungsmotiv [YAP/TAZ] nachgelagertes Ziel) wird bei mehreren Formen von Zysten beobachtetNierenerkrankung,140,141 als Reaktion auf AKI,142 und bei mehreren sporadischen Krebsarten, was darauf hindeutet, dass dieser Weg auch eine Verbindung zwischen Zellproliferation bei der Zystenbildung und RCC sein kann.143,144 Herunterregulierung des Salvador-Homologs-1 (SAV1 ), eine Komponente des Hippo-Signalwegs, ist aufgrund des Kopienzahlverlusts an der Pathogenese von hochgradigem ccRCC beteiligt, indem die Proliferation von RCC-Zellen durch Hippo-YAP1-Signale reguliert wird.145 Außerdem Verlust von Chromosom 22, das den Tumor enthält Suppressorgene NF2 (kodiert für einen Hippo-Pathway-Regulator, SAV1)72 und SMARCB1 (kodiert für ein Protein des Chromatin-modifizierenden Schalters/Saccharose-nicht-fermentierbaren Komplexes), wird mit sporadischem pRCC in Verbindung gebracht.146 Schließlich ergab die Analyse des Cancer Genome Atlas von pRCC einen hohen Wert Anzahl von Mutationen sowohl in Typ-1- als auch in Typ-2-Tumoren, die den Hippo-Signalweg betreffen (2,8 Prozent bzw. 10,0 Prozent).72 Die gezielte Deletion von SAV1 in tubulären Epithelzellen verursacht eine YAP1-Kerntranslokation, was auf eine inaktive Hippo-Pat hway.147 Darüber hinaus zeigten SAV1--Knockout (SAV1flfl/flfl)-Mäuse morphologische Anomalien in den Nierentubuli, wie große unregelmäßige Kerne, vermehrte Zellularität, ein vielschichtiges Epithel und die Bildung von Nierenzysten.

c-Met-Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Weg.

Eisenüberladung wurde beim Menschen mit Karzinogenese in Verbindung gebracht.41 Bei Mäusen verursacht die wiederholte Eisenverabreichung die intrazelluläre Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (dh eine Fenton-Reaktion) in den proximalen Nierentubuli, was letztendlich zu einer hohen Inzidenz von RCC führt.148 Die Tiere zeigten umfangreiche genomische Veränderungen, und 2 der am häufigsten veränderten Loci entsprachen einer MET-Amplifikation und einer CDKN2a/2b-Deletion.148 Interessanterweise waren die Tumorgrößen proportional mit der Met-Expression und/oder -Amplifikation assoziiert, wie durch Clustering-Analyse bestätigt wurde.

Chromatin-Umbau.

Aberrationen in Chromatin-Remodellierungsproteinen werden mit menschlichen Krankheiten, einschließlich Krebs, in Verbindung gebracht.149,150 Chromatin-Remodellierungswege werden nach DNA-Schäden, Reaktionen auf Verletzungen und Reaktionen auf Karzinogene, einschließlich Rauchen, aktiviert.124 Bei ccRCC sind die beteiligten Wege die Chromosomenarm-3p-Gene Polybrom 1 (PBRM1), SET-Domänen enthaltendes Protein 2 (SETD2) und BRCA-assoziiertes Protein -1 (BAP1) oder in SMARCB1. 151,152 Verlust von CDKN2A aufgrund von Mutation, Deletion oder Promoter-Hypermethylierung und Mutation von TP53 wurden auch häufig bei ccRCC berichtet.

Ein Aufruf zu einer neuen Rolle für Nephrologen in der Behandlung von Nierenkrebs

Verletzungen mit DNA-Schäden sind ein bekannter Auslöser für die bösartige Transformation proliferierender Zellen.3 Dieses Konzept leitet sich von strahlenbedingter Leukämie ab und führt zu soliden Tumoren, die aus langlebigen, im Gewebe ansässigen Vorläufer-/Stammzellen entstehen.2 Zunehmende Beweise zeigen jetzt dasselbe für die nicht-Mendelschen Formen vonNierenkrebs.153 Im Zusammenhang mit der SichelzellenkrankheitNierenkrebsist ein paradigmatisches Beispiel dafür, wie repetitive IschämieNierenverletzungkann im verletzten Bereich Nierenkrebs verursachenNiere.52–54 Epidemiologische und experimentelle Studien zeigen jetzt dasselbe für ein breiteres Spektrum von Nierenkrebsarten und deuten auf eine mutmaßliche Präkanzerose hin, gerade zu der Zeit, als neue Strategien für das Nierenkrebs-Screening diskutiert werden.154 Aber warum beobachten wir ein relativ niedriges RCC? Prävalenz trotz der hohen Prävalenz von CKD/AKI-Patienten? Erstens bleiben gutartige/frühe Formen von Nierentumoren häufig unentdeckt, da sie bei älteren Patienten auftreten und Zeit brauchen, um sich zu bösartigen Formen zu entwickeln. Als signifikantes Beispiel deuten Autopsiestudien darauf hin, dass papilläre Adenome häufig sind, mit einer Prävalenz von 5 bis 10 Prozent vor dem 40. Lebensjahr und einem Anstieg auf fast 40 Prozent über dem 70. Lebensjahr gutartigen bis bösartigen Tumoren stellt einen Multi-Hit-Prozess dar, der neben CNE/AKI weitere umweltbedingte oder genetische Faktoren erfordert, um sich vollständig zu entwickeln.25 Schließlich haben AKI- und CNE-Patienten eine kürzere Lebenserwartung,156, insbesondere wenn sie mit Adipositas und Diabetes einhergehen. Die Behandlung von CKD mit Blockern des Renin-Angiotensin-Systems verzögert nicht nur das Fortschreiten von CKD, sondern verringert auch die Inzidenz von RCC,157 was den Machbarkeitsnachweis liefert, dass die Behandlung von Nierenschäden ein effizienter Ansatz sein kann, um die Entwicklung von Nierentumoren zu verhindern.

Derzeit ist die Einbeziehung von Nephrologen in die Behandlung von Patienten mitNierenkrebsist oft auf die Behandlung von CKD nach einer Operation und, falls erforderlich, einer Nierenersatztherapie beschränkt. Das Verletzungskonzept von Nierenkrebs impliziert jedoch neue Möglichkeiten für Nephrologen zur PräventionNierenkrebsund um die Ergebnisse von Patienten mit Nierenkrebs zu verbessern.

Nephrologen können zusammen mit Hausärzten zunehmenBewusstsein für Nierenerkrankungenin der Gemeinde verbessern, die Blutdruckkontrolle verbessern, die Aufklärung über eine gesunde Lebensweise fördern und die Vermeidung oder korrekte Anwendung nephrotoxischer Medikamente erleichtern (Primärprävention).

Nephrologen können sich an der Identifizierung der Risikopatienten beteiligen, die am meisten von einer gezielten Behandlung profitierenNierenkrebsScreening-Programme.

Nephrologen können zur Begrenzung beitragenNierenverletzungund, sobald es auftritt, eine einfache Behandlung bereitstellen (z. B. durch Identifizierung des verursachenden Medikaments und Beendigung der Exposition bei akuten toxischen Verletzungen oder Erkennung und Behandlung von subakuten und chronischenNierenverletzungso früh wie möglich). Dies kann zunächst eine Sensibilisierung der Entscheidungsträger erfordern, um sicherzustellen, dass Patienten bereits im Stadium der Harnanomalien an Nephrologen überwiesen werden und nicht erst, wenn CKD-Stadium 3 oder 4 erreicht ist, was viel zu spät ist, um die Auswirkungen zu begrenzenNierenverletzungzur Krebsentstehung.

Nephrologen können eine zentrale Rolle in der Sekundärprävention von einnehmenNierenverletzungum das Tumorwachstum zu begrenzen, indem eine optimierte CNE-Versorgung bereitgestellt wird, indem CNE-Risikofaktoren reduziert werden, indem der metabolische Stress auf verbleibende Nephrone begrenzt wird und schließlich ein Tumorscreening mit regelmäßigen Ultraschalluntersuchungen bei Patienten mit höherem Risiko in Erwägung gezogen wird.

Nephrologen könnten Hand in Hand mit Urologen und Onkologen zusammenarbeiten, um die Auswirkungen chirurgischer und medizinischer Behandlungen zu verringernNierenverletzung, wodurch das Risiko eines Tumorrezidivs verringert wird."VonNierenverletzungzu Nierenkrebs" als neuartiges Konzept, das Nierenkrebs als eine neue langfristige Folge von AKI und CKD definieren könnte, mehr Aufmerksamkeit auf die Prävention lenkenNierenverletzungbei Patienten mitNierenkrebs, und schaffen Sie eine neue Rolle für Nephrologen im Management von Patienten mitNierenkrebs.

CISTANCHE VERBESSERT DIE NIERENFUNKTION

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