Abstrakt

Epidemiologische Studien haben eine starke Korrelation zwischen akuter oder chronischer Nierenschädigung und Nierentumoren gezeigt. Es ist jedoch unklar, ob diese Assoziationen kausal sind und in welche Richtung. Die gesammelten Daten aus grundlegenden und klinischen Studien beleuchten nun diese Frage und veranlassen uns, ein neues pathophysiologisches Konzept vorzuschlagen, das für die Behandlung von Patienten mit Nierenerkrankungen und Nierentumoren von wesentlicher Bedeutung ist. Als zentrales Paradigma schlägt diese Arbeit einen Mechanismus der Nierenschädigung und -reparatur vor, der bei akuter Nierenschädigung und auch bei anhaltender Schädigung durch chronische Nierenerkrankung aktiv ist, als Auslöser von DNA-Schäden, der die Expansion von (prä)malignen Zellklonen fördert. Da Nierenvorläuferzellen in verschiedenen Studien als Ursprungszellen mehrerer gutartiger und bösartiger Nierentumoren identifiziert wurden, diskutieren wir, wie verschiedene Arten von Nierentumoren mit Keimbahn- oder somatischen Mutationen in Nierenvorläuferzellen an bestimmten Verletzungsstellen sowie in assoziiert sind verschiedene Signalwege. Wir erklären, wie bekannte Risikofaktoren für Nierenkrebs Risikofaktoren für Nierenschäden als vorgelagerte Krebsursache darstellen. Schließlich schlagen wir eine neue Rolle für Nephrologen bei Nierenkrebs vor (dh primäre und sekundäre Prävention und Behandlung von Nierenschäden, um die Inzidenz, Prävalenz und das Wiederauftreten von Nierenkrebs zu reduzieren).

Schlüsselwörter

Nierenverletzung; Nierenkrebs;Cistanche-Extrakt

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Einführung

Die Karzinogenese ist ein komplexer Prozess, an dem Keimbahn- und/oder somatische Mutationen beteiligt sind, die zu einer unkontrollierten Expansion mutierter Zellen führen. Typischerweise geschieht dies in einer Reihe von Schritten, in denen eine große Kombination von Mutationen nur allmählich die Schwelle des uneingeschränkten Zellwachstums überschreitet. Gewebeschäden sind aus zwei Gründen ein bekannter Auslöser für die Karzinogenese: (i) Sie können insbesondere DNA-Schäden und somatische Mutationen induzieren in geweberesidenten langlebigen Stammzellen; und (ii) es fördert die Expansion solcher mutierter Zellen während der Gewebereparatur. Potenziell tragen diese beiden Mechanismen beispielsweise zu Darmkrebs in Verbindung mit entzündlichen Darmerkrankungen, Lungenkrebs in Verbindung mit der Exposition gegenüber toxischen Dämpfen und Staubpartikeln und Magenkrebs in Verbindung mit atrophische Gastritis und hepatozelluläres Karzinom in Verbindung mit Zirrhose.

Viele epidemiologische Studien haben über einen Zusammenhang zwischen chronischer Nierenerkrankung (CKD) und Nierenkrebs berichtet. Obwohl beide bevorzugt in der zweiten Lebenshälfte auftreten, ist unklar, ob und wie diese Assoziationen kausal verknüpft sind. Beispielsweise kann die Ätiologie ein Weg sein, da onkologische Behandlungen, einschließlich Operationen, antiangiogenen Medikamenten oder mechanistischen Zielen von Rapamycin (mTOR) und Immun-Checkpoint-Inhibitoren, ein erhöhtes Risiko für akute Nierenschädigung (AKI) und CKD beinhalten. Auch hier ist unklar, ob eine Nierenschädigung zu Nierenkrebs führt, obwohl einige Studien darauf hindeuten, dass Nierenkrebs nach einer AKI-Episode oder Jahre nach einer CKD in der Phase des Nierenversagens auftritt.

In diesem Review diskutieren wir die Rolle von Nierenschäden als Treiber von Nierenkrebs. Ausgehend von epidemiologischen und genetischen Beweisen diskutieren wir die sich entwickelnde experimentelle Unterstützung für Nierenschäden als Auslöser für DNA-Schäden und klonale Proliferation mutierter Nierenzellen in verschiedenen Nierenkompartimenten und identifizieren Tumorgewebetypen. Wir diskutieren aktuelle Erkenntnisse über die mutmaßlichen zellulären Ursprünge gutartiger und bösartiger Nierentumoren und erklären, wie verletzungsbedingte Veränderungen, die durch verschiedene Signalwege aktiviert werden, zu verschiedenen Gewebetypen von Nierentumoren führen. Wir untersuchen weiter, wie die der Nierenreparatur zugrunde liegenden Mechanismen, die vorübergehend bei AKI-Episoden und dauerhaft bei CKD eine Rolle spielen, das Tumorwachstum und das Wiederauftreten des Tumors fördern. Abschließend schlagen wir vor, dass die Prävention von AKI und CKD der beste Weg ist, um die Entwicklung eines Nierenzellkarzinoms (RCC) zu stoppen und seine Folgen zu vermeiden. Dieses Konzept eines bidirektionalen kausalen Zusammenhangs zwischen Nierenerkrankungen und Nierentumoren erfordert, dass Nephrologen eine zentrale Rolle in der Prävention und Behandlung von Patienten mit Nierenkrebs spielen.

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Die Risikofaktoren für Nierenkrebs sind Risikofaktoren für Nierenerkrankungen

Epidemiologische Studien haben Korrelationen, aber keine Kausalität identifiziert, und solche Korrelationen führen oft zu irreführenden Interpretationen. Beispielsweise haben epidemiologische Studien bei der Suche nach unbekannten Ursachen von Nierenkrebs mehrere "Risikofaktoren" identifiziert, deren direkter kausaler Zusammenhang mit Krebs nicht immer offensichtlich ist. Adipositas, Diabetes, Bluthochdruck, Rauchen, nephrotoxische Medikamente und Schwermetalle tragen alle zu Nierenschäden bei, einschließlich AKI oder CNE, und können indirekt mit dem Auftreten von verletzungsbedingtem Nierenkrebs in Verbindung gebracht werden. In der Tat können nephrotoxische Medikamente und Schwermetalle toxische AKI-Episoden auslösen, die mit Nekroentzündungen und oxidativem Stress einhergehen Niereneinheiten zur Anpassung an Stoffwechselanforderungen Schließlich ist Bluthochdruck in der Regel eine Folge einer Nierenerkrankung und ein empfindlicher Indikator für eine frühe CKD und keine Ätiologie.

Ortsspezifische Nierenverletzungen verursachen einzigartige Subtypen von Nierenkrebs

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass verschiedene Subtypen von Nierentumoren von Zellen stammen, die sich an der Stelle der ursprünglichen Verletzung befinden. Darüber hinaus korreliert die Prävalenz verschiedener Nierenkrebs-Histotypen mit der Prävalenz spezifischer Auslöser einer Nierenschädigung.

Am häufigsten: Klarzelliges Karzinom, das durch eine metabolische Überlastung des proximalen Tubulus der verbleibenden Niereneinheit bei CKD entsteht

Prospektive Studien haben gezeigt, dass CNI direkt zu Nierenkrebs beiträgt, insbesondere zum klarzelligen RCC (ccRCC)-Histotyp, der 70 - 80 Prozent der Nierenkrebsfälle ausmacht. Eine Follow-up-Studie mit 33.346 Probanden im Alter von 26 - 61 Jahren zu Studienbeginn mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Jahren zeigte, dass eine moderate CKD zu Studienbeginn das Risiko für späteren Nierenkrebs erhöht. Die Förderung von CNE-Adipositas und Diabetes treiben ebenfalls die Entwicklung voran von RCC. Die Verbindung zwischen diesen beiden Zuständen wird durch die metabolische Überlastung der proximalen tubulären Zellen im restlichen Nephron mit einer signifikanten Zunahme der einzelnen Nephron-Hyperfiltration (und einer hohen tubulären Reabsorption) demonstriert. Dies führt zu chronischen kortikalen Schäden und CNE bei adipösen und diabetischen Patienten kann sich später zu einem ccRCC entwickeln, das normalerweise von Zellen im proximalen Tubulus des Cortex (S1/S2-Segment) ausgeht.

Immer noch häufig: papilläres Karzinom, ausgelöst durch ischämische Nekrose der proximalen Tubuli

Daten aus italienischen und dänischen Kohortenstudien deuten darauf hin, dass Patienten mit AKI in der Vorgeschichte ein erhöhtes Risiko haben, ein papilläres RCC (pRCC) zu entwickeln. Eine weitere multizentrische Analyse zeigte, dass Patienten, die sich einer pRCC-Tumorresektion unterzogen und postoperative AKI-Episoden erlitten hatten, im Vergleich ein höheres Risiko für ein Tumorrezidiv hatten bei Patienten, bei denen keine postoperative AKI auftrat, was darauf hindeutet, dass eine ischämische Verletzung das Tumorwachstum fördert. Diese Assoziation wurde bei AKI weiter bestätigt und in einem experimentellen Modell weiter bestätigt, in dem die Autoren beobachteten, dass eine postischämische AKI die langfristige Entwicklung von papillären Tumoren bei Mäusen fördert Aktivierung tumorwachstumsfördernder Signalwege Ein direkter Beweis für einen kausalen Zusammenhang zwischen ischämischer AKI und Nierenkrebs ergibt sich aus Experimenten, die das Auftreten von papillären Adenomen 3 - 6 Monate nach Ischämie und in einigen Fällen die spätere Transformation dieser Adenom-Karzinom-Sequenzen zeigen in pRCC Papilläre Adenome und Karzinome befinden sich meist in den äußeren Streifen der äußeren Medulla, und die ischämische Nekrose befällt Zellen im S3-Segment des proximalen Tubulus.

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Selten, aber spezifisch: Lithium ist für Sammelrohre toxisch und verursacht von Sammelrohrzellen stammende Tumore

Die Lithium-Ionen-Therapie ist mit Sammelrohrtoxizität verbunden, was bei bis zu 40 % der Patienten zu nephrogener Harninkontinenz führt. Studien haben gezeigt, dass Lithium den Verlust des molekularen Wasserkanals Aquaporin verursacht-2. Lithium verändert auch den Notch-Signalweg, der an vielen Aspekten der Krebsbiologie beteiligt ist und eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Aufrechterhaltung des Zustands reifer Nierenepithelzellen spielt und Sammelrohre Obwohl die Langzeitanwendung von Lithium nicht mit einem erhöhten kumulativen Risiko für Nierenkrebs verbunden ist, zeigen beispielsweise mit Lithium behandelte Patienten die Entwicklung eines Phäochromozytoms/phobischen RCC (verursacht durch gemeinsame Vorläuferzellläsionen, ähnlich in Histologie und Morphologie) und a hohes Risiko für Sammelrohrkrebs. Alle diese Tumoren gehen von den Sammelrohren aus und gelten als selten.

Das Drug Alert Risk Assessment Committee der European Medicines Agency hat jedoch zugestimmt, dass es genügend Beweise gibt, um zu dem Schluss zu kommen, dass die langfristige Verwendung von Lithium Mikrozystizerkose, Phäochromozytom und Sammelrohr-Nierenkarzinom hervorrufen kann. In ähnlicher Weise zeigten mit Lithium behandelte Tiere eine erhöhte Proliferation von Hauptzellen sowie eine erhöhte Anzahl von interkalierten Zellen, was auf die Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen oder die Umwandlung von Hauptzellen in interkalierte Zellen zurückzuführen sein kann Sammelrohrkarzinome sind ein weiteres Beispiel für ortsspezifische Karzinogenese bei der Nierenschädigung.

Selten, aber spezifisch: Sichelzellenanämie induziert eine ischämische Medullaverletzung und ein medulläres Karzinom

Sichelzellenanämie (SCA) ist eine monogene Hämoglobinerkrankung, die mit rezidivierenden Episoden von Organhypoperfusion, Gewebeischämie und Nekrose einhergeht von Kindern mit plötzlichem plötzlichem Herzstillstand wurden erhöhter Blutdruck und Ischämie während Episoden der CKD-Sichelzellanämie bei 16,7 Prozent bzw. 8,3 Prozent der Patienten beobachtet, was irreversible Schäden an den Gefäßstrukturen des Nierenmarks verursachen kann, was manchmal zur Entwicklung eines medullären Karzinoms führen kann , eine aggressive Form von Nierenkrebs, die fast ausschließlich mit SCA assoziiert ist. Tatsächlich aktivieren extreme hypoxische und hyperosmotische Zustände im Nierenmark zusammen mit lokaler Ischämie, die durch die Erythrozyten-Sichelkrankheit verursacht wird, DNA-Reparaturmechanismen, um die Deletion und Translokation von Switch/Saccharose-nicht-Fermentations-assoziierten, Matrix-assoziierten b-Mitgliedern der Chromatin-Unterfamilie voranzutreiben 1 (SMARCB1), ein Tumorsuppressor-Gen, das in einer gefährdeten Region des Chromosoms 2268 lokalisiert ist.

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Diese Assoziation deutet auf einen kausalen Zusammenhang zwischen einer Krebsschädigung hin, da Krebs keinen SCA verursachen kann, Hämoglobinmutationen kein direktes medulläres Karzinom verursachen können und ein SCA-assoziiertes medulläres Karzinom nicht ohne Nierenschädigung auftritt.52,53 Daher SCA-assoziiertes Nierenkarzinom liefert einen starken Hinweis auf die Rolle von Verletzungen beim Nierenkarzinom im Vergleich zu Einzelgenformen von Nierenkrebs, die direkt Mutationen in Nierenzellen betreffen. aufgrund des Fehlens ursächlicher Gene in den Nierenzellen und der Verwendung einer Nierenschädigung nur als vorgelagertes Ereignis bei der Nierenkarzinogenese. Darüber hinaus ist die Rolle von Analgetika und anderen potenziellen Drittfaktoren in dieser Umgebung unwahrscheinlich, da die medulläre Lokalisation der Verletzung und der Krebssubtyp keinen toxischen Auslöser unterstützen, aber eine pathogene Rolle für eine SCA-vermittelte ischämische Verletzung an dieser Lokalisation unterstützen. Somit liefert die SCA-assoziierte Nephrokalzinose einen weiteren Beweis für das Konzept, dass eine Nierenschädigung ein Erreger von Nierenkrebs sein kann.

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