Glukose- und Nicht-Glukose-induzierte Mitochondriale Dysfunktion in Diabetiker Niere Krankheit Ⅱ

3. Glukose-induziert Mitochondrial Dysfunktion in DKD

In glomeruläre Zellen, Glukose wird auf von aufgenommen (GLUTs) über erleichterte Diffusion Transport. Die Expression Muster von jedem Glied von den GLUTs ist zellspezifisch. Mesangial Zellen Express GLUT1 und 4, Podozyten express GLUT1, 4, und 8 und endotheliale Zellen express GLUT1 [32]. In Kontrastmittel, tubuläre Zellen resorption Glukose aus dem glomerulären Filtrat hauptsächlich via Natriumabhängig Glukose Cotransporter (SGLTs). Glukose resorbiert von tubulären Zellen ist dissipiert quer GLUTs in der basolateralen Plasma Membran und diffund in das Interstitium. Proximal tubuläre Zellen können auch produzieren Glukose via Gluconeogenese, die ist erhöht in Typ 2 Diabetes [33]. Hyperglykämie ist der wichtigste pathogenetische Faktor und einige intermediäre Metaboliten von Glukose Stoffwechsel haben auch involviert in mitwirken zu Zelle Verletzung in DKD.+In+the+unifying+hypothesis+offered+by+Brownlee+and+colleagues+in+2000%2c+it+was+proposed+that+the+overproduction+of+mtROS+due+to+increased%c2%a0influx+into+OXPHOS+activated+the+Kern DNA-Reparatur Enzym Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP), führend zu der verminderten verminderten Aktivität von Glycerinaldehyd 3-phosphat Dehydrogenase (GAPDH) und die nachfolgende Akkumulation von toxischen Zwischenprodukten von Glukose Stoffwechsel [11]. Allerdings, spätere Studien haben vorgeschlagen dass Mitochondrien dysfunktional und dass andere Mechanismen, in addition zu a mere increase in substrate, beitragen zu erhöhter Glykolyse und die anschließende Akkumulation von toxischen Metaboliten.

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3.1. Warburg Wirkung 

In allgemein, Krebs Zellen Anzeige verstärkte Glykolyse und beeinträchtigte oxidative Phosphorylierung. Während die kurzzeitige und reversible Verschiebung von diesem metabolischen Prozess ist genannt der Krebsbaum Wirkung, der langfristige metabolische Reprogrammierung ist genannt der Warburg Wirkung [34].

The Warburg effect is the term originally used to describe a shift from OXPHOS to aerobic glycolysis (in which lactate is produced as a final product from glucose) in cancer [35]. Recent studies have demonstrated that this shift also takes place in diabetic kidneys [9,19]. Mitochondria in diabetic tissues are dysfunctional, as discussed above. Transcriptomic, metabolomic, and metabolite flux analysis showed increased glucose metabolism and decreased Mitochondrien Funktion in der Niere Kortexe von db/db Mäusen [9]. A Metabolomik Analyse von Urin Proben nachgewiesen signifikant Abnahme von 13 Metaboliten in Patienten mit DKD verglichen mit gesunden Kontrollen, 12 von welche waren assoziiert mit Metabolismus [19]. Ob mitochondrial Dysfunktion Ursachen die Verschiebung zu Glykolyse oder wenn erhöhte Glykolyse Ursachen Mitochondrien Dysfunktion bleibt zu etabliert [36].

Pyruvate kinase is the enzyme that catalyzes the conversion of phosphoenolpyruvate to pyruvate, the last and irreversible step of glycolysis. Decreased pyruvate kinase M2 activity was identified as the possible mechanism of the Warburg effect in DKD by Qi and colleagues [37]. They first conducted proteomics analysis of glomeruli isolated from patients with type 1 diabetes who did not develop DKD for over 50 years (protected) and those with a histological confirmation of DKD (unprotected). Some enzymes involved in glucose metabolism and antioxidation were found to be increased in protected glomeruli, and in particular, pyruvate kinase M2 (PKM2) expression and activity were upregulated. In mechanistic studies using high-glucose-treated podocytes and STZ-injected mice, it was confirmed that PKM2 activity was decreased in the DKD mouse model, that PKM downregulation contributed to DKD exacerbation and that pharmacological activation of PKM2 reversed the elevation in toxic glucose metabolites and mitochondrial dysfunction. Similarly, a decrease in pyruvate kinase activation causes the Warburg effect in cancer [38]. 

Andere Faktoren postuliert zu induzieren die Warburg Wirkung in DKD einschließen Sphingomyelin und Fumarat Akkumulation [39]. Matrix-assistiert Laser Desorption/ionisation Massen Spektrometrie Bildgebung (MALDI-MSI) enthüllt signifikant Erhöhungen von ATP/AMP Verhältnis und von einem spezifischen Sphingomyelin Spezies (SM(d18:1/16:0)) in glomeruli of DKD Mäuse [40]. In vitro, die Addition von SM(d18:1/16:0) zu mesangialen Zellen aktiviert Glykolyse. Fumarat wurde identifiziert als ein Faktor der vermittelte Nox4-induzierte Verletzung in DKD [41]. Podozyten-spezifische Induktion von Nox4 in vivo rekapitulierte DKD-induzierte glomeruläre Verletzung, und metabolomische Analyse nachgewiesen erhöhte Fumarat, welche war umgekehrt mit Nox1/Nox4 Hemmung. Fumarat könnte dienen als ein Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF) Stabilisator, welche könnte die Aktivierung von Glykolyse und Unterdrückung von OXPHOS.

3.2. Toxisch Metaboliten von Glukose Metabolismus 

Vier wichtige Wege Verzweigung von Glykolyse sind bekannt zu produzieren toxisch intermediär metaboliten: der Polyol Weg, der Hexosamin Weg, der Fortgeschrittene Glykation Endprodukte (AGEs) Signalweg, und der Protein Kinase C (PKC) Weg [12] (Abbildung 3). Hemmung von jedem einem von diesen Pfaden verbessert Hyperglykämie-induziert Verletzung in präklinischen Modellen [42–45]. Insbesondere, die Aktivierung von irgendeinen von diesen Pfaden können sofort umgekehrt mit der Wiederherstellung von Euglykämie.

In insbesondere, Konzentrationen von 3-desoxyglucoson (3DG) und methylglyoxal (MGO), Mitglieder von reaktiven Carbonylspezies (RCS) die von dem Abbau von Glycerinaldehyd in dem AGE Weg, erhöht mit der Aktivierung von Glykolyse. RCS haben hoch reaktive Carbonylgruppen und können modifizieren Protein und DNA. Proteine glykiert durch RCS führen zu der Bildung von AGEs. Extrazelluläre AGEs können die Vernetzung von Matrizen, führend zu arterieller Versteifung [46]. AGEs können auch binden an Rezeptoren für ALTER (Wut) und transduzieren verschiedene Signale in Zellen, einschließlich Kern Faktor-κB (NF-κB) Aktivierung führend zu ROS Bildung, Entzündung und Fibrose [47].

Abbildung 3. Glykolyse und Verzweigung Pfade. In der Hochglukose Umgebung von DKD, Glykolyse ist erhöht und OXPHOS ist verringert, führend zu der Akkumulation von toxischen Metaboliten produziert in den verzweigten Pfaden von Glykolyse. AGE, fortgeschrittene Glykation Endprodukt; DAG, Diacylglycerin; GAPDH, Glyceraldehyd-3-phosphat Dehydrogenase; OXPHOS, oxidative Phosphorylierung; PKC, Protein Kinase C; PKM, Pyruvat Kinase M; TCA Zyklus, Tricarbonsäure Säure Zyklus; UDP-GlcNAc, Uridin Diphosphat N-Acetylglucosamin.

4. Nicht-Glukose-induziert Mitochondrial Dysfunktion in DKD 

Obwohl Hyperglykämie ist ein Schlüsselfaktor in die Entwicklung von DKD, andere Faktoren beteiligt in DKD kann auch beitragen zu mitochondrialer Dysfunktion. Dyslipidämie und Lipid Überlastung ist ein häufige Komplikationen in DKD, und Hypoxie in dem Tubulointerstium tritt auf unabhängig von der Ursache der chronischen Nierenerkrankung (CKD) [48]. Endothelin-1 (Edn1) wurde zuerst identifiziert als ein nachgeschalteter Faktor von transformierendem Wachstumsfaktor- (TGF- ) in ein Modell von fokal segmentaler Glomerulosklerose (FSGS) und gezeigt zu induzieren Albuminurie via mtROS in glomerulär endotheliale Zellen. Später, der gleiche Signalweg wurde auch gefunden zu hochreguliert in DKD [49,50]. In dieser Abschnitt, wir diskutieren die Rollen von diesen Faktoren in der Entwicklung und Progression von DKD in Mitochondrial Dysfunktion. 

4.1. Lipotoxizität 

In kidney biopsies of patients with DKD, extensive lipid droplet accumulation was observed by electron microscopy in glomerular endothelial cells, podocytes, and tubular cells compared to healthy counterparts [51,52]. Genetic analysis of these samples revealed downregulation of fatty acid oxidation (FAO)-related genes including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)- , carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), acyl-CoA oxidase, and L-FABP; upregulation of cholesterol receptors including low-density lipoprotein (LDL) receptors, oxidized LDL receptors, and acetylated LDL receptors; and downregulation of cholesterol-efflux-related genes including ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1), ATP-binding cassette transporter G1 (ABCG1), and apolipoprotein (APOE) [51]. While the downregulation of FAO-related genes suggests a decrease in mitochondrial lipid metabolism as the cause of lipid accumulation, lipid accumulation itself can induce mitochondrial dysfunction. We previously showed that human podocytes treated with the serum of patients with DKD show increased tumor necrosis factor (TNF) expression and that local rather than systemic TNF causes free cholesterol accumulation and injury via the suppression of ABCA1 in podocytes [53,54]. Notably, ABCA1 suppression induced cardiolipin accumulation and peroxidation in mitochondria, sensitizing podocytes to injury [55]. ABCA1 overexpression or inhibition of cardiolipin peroxidation by elamipretide rescued podocyte injury in experimental DKD.

Röhrenförmige Zellen erfordern große Mengen von ATP für gelöste Resorption und Abhängigkeit von FAO weil fettige Säuren Ausbeute mehr ATP per Gramm als andere Energiequellen [56]. In dem frühen Stadium von Diabetes, FAO ist erhöht um erhöht FA Fluss, und ROS Produktion is zu zu FAO, insbesondere zu Elektron Leckage at dem Elektron Transfer Flavoprotein das Shuttles Elektronen von Acyl-CoA Dehydrogenasen zu Coenzym Q [57]. Trotzdem, FAO ist irgendwann vermindert in etabliert Diabetes wie beschrieben früher [51,58]. 

Tubular cells in patients with DKD are likely exposed to fatty acid-bound albumin since dyslipidemia and proteinuria often accompany diabetes mellitus. Whereas albumin itself can cause tubular cell damage on its reabsorption, FA-bound albumin was shown to induce more severe tubular damage [59,60]. Cytotoxicity caused by FA or glycated albumin was shown to be mediated by the uptake via the protein cluster of differentiation 36/FA translocase (CD36/FAT) in the brush border in humans, in contrast to usual albumin reabsorption via a complex of megalin, cubilin and amnionless [61]. In addition to reabsorption, the synthesis of FA is also upregulated [62,63]. FAs are esterified by long-chain acyl-CoA (LC-CoA) synthetase (ACSL), which is upregulated in both mouse db/db models and human DKD kidney samples [64,65]. LC-CoA is transferred to mitochondria via CPT1 and CPT2 to produce ATP via FAO and unmetabolized LC-CoA is cleaved or stored in lipid droplets to prevent lipotoxicity. When the buffering ability is saturated, LC-CoA serves as an inhibitor of the Na+/H+ exchanger 1 (NHE1) and phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate [PI(4,5)P2] binding to cause apoptosis in proximal tubular cells [66]. 

Genetische und pharmakologische Verbesserung von FAO könnte eine neue therapeutische Behandlung Strategie für Patienten mit DKD. Transgene Expression von PCG1 und Fenofibrat Behandlung verbessert tubulär Zelle Apoptose via Wiederherstellung von CPTs und/ür Acyl-CoA Oxidasen [58,67]. 

4.2. Hypoxia

Tubulointerstitiell Hypoxie ist bekannt zu sein ein endgültiger gemeinsamer Weg von CKD Progression [48]. Unabhängig von der Ursache der Ursache der Krankheit, Hypoxie kann auftreten bedingt zu verminderter Sauerstoffzufuhr über Blut Fluss weil von beeinträchtigter Vasodilatation, Verlust von Gefäßen, Fibrose, Anämie, erhöhter Sauerstoff Bedarf bedingt zu erhöhter gelöster Resorption, und ineffizienter ATP Produktion weil von mitochondrialer Entkopplung, die sind die die sind die gemeinsam mechanismen in CKD. 

Recently, the mechanism by which acute hypoxia causes mtROS production in the ETC has been revealed [68]. Acute hypoxia prompts a conformational shift in Complex I, leading to the activation of the Na+/Ca2+ exchanger in the inner mitochondrial membrane. Na+ imported into the matrix then interacts with phospholipids to reduce membrane fluidity, resulting in the inability of free ubiquinone to move between Complex II and Complex III. Thus, Complex III produces ROS. 

Hypoxie hatte lange wurde als direkter Suppressor von OXPHOS weil Sauerstoff unentbehrlich als ein Empfänger von Elektronen in der ETC. Allerdings, zu Verlangsamung OXPHOS akut und direkt, die Sauerstoff Konzentration muss sein als niedrig as 0}.3% [69]. In milder und verlängert Hypoxie, HIF1 wirkt als ein Vermittler zu unterdrücken OXPHOS und zu erhöhen Glykolyse in Reihenfolge zu verhindern ROS Produktion. HIF1 modifiziert ETC Komplexe und fördert metabolische Verschiebungen von aerobe OXPHOS zu anaerobe Glykolyse [69]. Trotzdem, in chronische Hypoxie, diese Veränderungen begrenzen die mitochondriale Fähigkeit zu ATP zu produzieren und könnte induzieren ATP Mangel, möglicherweise führender zu Zytotoxizität. 

4.3. Endothelin-1 (Edn1)/Edn1 Rezeptor Typ A (Endra) Signalweg

Endothelin-1 (Edn1) wurde zuerst charakterisiert als a Signalweg Molekül freigesetzt von Podozyten in TGF{{}}induziert FSGS [49]. Überraschend, Edn1 Ursachen mtROS, Abnahme Reserve Atmung Kapazität und Ursachen mtDNA Schäden in Endothelzellen via Edn1 Rezeptor type A A (Ednra) Aktivierung, aber dies ist nicht gesehen in Podozyten. Dieser Weg induziert glycosaminoglykan Abbau in der en Endothel Oberfläche Schicht, führend zu dem Verlust der Fenestration [70]. Interessanterweise, EDNRA Aktivierung in enthethelialen Zellen ist auch erforderlich für Podozyten Fuß Prozess Effacement und Apoptose [49].

Die ähnliche Rolle von mtROS und EDNRA in enthethelialen Zellen und Edn1 ist auch beschrieben in DKD [50]. Zirkulierend Edn1 war erhöht in Diabetiker Menschen und Mäuse [50,71]. Bemerkenswerterweise, Ednra war nicht nachweisbar in den Glomeruli von gesunden menschlichen Nieren oder DKD-resistent C57BL/6J Mäusen aber war vorhanden in denen von Menschen DKD Nieren und Diabetiker DBA/2J Mäusen. Ednra könnte induziert in in mit hohem Glukosespiegel behandelte Podozyten, aber diese Podozyten tat nicht Express Edn1, implizierend andere Zell Typen oder Stimuli in diese Signalisierung Kaskade [50]. Daher, Edn1/Ednra Signalisierung ist kritisch in der reziprok Crosstalk zwischen Podozyten und Endothelzellen über mitochondrial Dysfunktion in FSGS und DKD.

Another vasoactive pathway, the renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS), is also known to participate in CKD progression, including in DKD. Aside from the detrimental effects of increasing systemic and intraglomerular blood pressure, angiotensin II treatment was found to exacerbate mtROS production and mitochondrial fragmentation in podocytes both in vivo and in vitro, which can be reversed by mitoquinone, a mitochondria-targeted antioxidant [72]. 

5. Schlussfolgerungen

Mitochondriale Dysfunktion spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung und Progression von DKD. Daher, Targeting Mitochondriale Dysfunktion in DKD könnte darstellen eine neue therapeutische Strategie für Patienten mit DKD. Allerdings, als kann von Studien Untersuchung der nützlichen Wirkung von systemischen antioxidativen Verabreichung als eine Behandlung für DKD, es scheint dass Intervention in mitochondriale Dysfunktion hat muss sein Zelltyp- und kontextspezifisch. Einandere faszinierende Perspektive ist alter- und geschlechtsbezogene Unterschiede in mitochondriale Dysfunktion in DKD. Obwohl Alter ein wichtiger Faktor der beeinflusst mitochondrial Funktion und die Entwicklung und Progression von DKD, nicht viel ist bekannt über die exakten Mechanismen. In Begriffen von Geschlecht, viel Unterschied wird beobachtet zwischen Männern und Frauen in den Mitochondrien von bestimmten Geweben, und östrogen und möglicherweise Testosteron kann Mediate renal Mitochondrial Bioenergetik [73]. Weitere Untersuchungen sind notwendig um die exakten Mechanismen die zu mitochondrialer Dysfunktion in DKD, zu dem Ausmaß dass Befunde klinisch angewandt werden auf Patienten und ändern ihre Prognosen. 

Autor Beiträge: Konzeptualisierung, M.I., M.Z.G. and A.F.; writing-original draft preparation, M.I.; writing-review and editing, M.I., S.M., and A.F. Alle Autoren haben gelesen und zugestimmt der veröffentlichten Version des Manuskripts. 

Förderung: M.I. wird unterstützt von der Manpei Suzuki Diabetes Foundation. A.F. und S.M. are supported by National Institutes of Health grants R01DK117599, R01DK104753 and R01CA227493. A.F. is also supported by U54DK083912, UM1DK100846, U01DK116101 and UL1TR000460 (Miami Clinical Translational Science Institute).

Institutionell Überprüfung Ausschuss Erklärung:

.Informed Einwilligung Erklärung: Nicht zutreffend. 

Daten Verfügbarkeit Aussage: Nicht zutreffend.