Glukose- und nicht-glukoseinduzierte mitochondriale Dysfunktion bei diabetischer Nierenerkrankung

Abstrakt:Mitochondriale Dysfunktionspielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese und dem Fortschreiten vondiabetische Nierenerkrankung(DKD). In diesem Aufsatz werden wir die beobachtete mitochondriale Dysfunktion diskutierenpräklinische Modelle von DKDsowie im klinischen DKD mit Schwerpunkt aufoxidative Phosphorylierung(OXPHOS), mitochondrialreaktive Sauerstoffspezies(mtROS), Biogenese, Spaltung und Fusion, Mitophagie und mitochondriale Biomarker im Urin. Es werden sowohl glukose- als auch nichtglukosebedingte mitochondriale Dysfunktionen besprochen. Im Hinblick auf eine glukoseinduzierte mitochondriale Dysfunktion kommt es zu einer energetischen Verschiebung von OXPHOS zur aeroben Glykolyse, dem sogenannten Warburg-Effekt, und die daraus resultierenden toxischen Zwischenprodukte des Glukosestoffwechsels tragen dazu beiDKD-induzierte Verletzung. Im Hinblick auf die nicht durch Glukose verursachte mitochondriale Dysfunktion werden wir die Rolle von Lipotoxizität, Hypoxie und vasoaktiven Signalwegen untersuchen, einschließlich der Signalwege von Endothelin-1 (Edn1)/Edn1-Rezeptor Typ A. Obwohl der relative Beitrag jedes dieser Wege zur DKD unklar bleibt, besteht das Ziel dieser Übersicht darin, die Komplexität davon hervorzuhebenmitochondriale Dysfunktionin DKD und um zu diskutieren, wie Marker für mitochondriale Dysfunktion uns bei der Stratifizierung helfen könntenPatienten mit DKD-Risiko. 

Schlüsselwörter: diabetische Nierenerkrankung; mitochondriale Dysfunktion;mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies; Warburg-Effekt

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1. Einleitung

Die Zahl der Patienten mit Diabetes mellitus nimmt zu unddiabetische Nierenerkrankung(DKD) ist eine wichtige Ursache fürdiabetische mikrovaskuläreKomplikationen, die einen unabhängigen Risikofaktor für Mortalität und kardiovaskuläre Ereignisse darstellen [1].

Die Niere ist eines der Organe mit dem höchsten Energiebedarf und weist nach dem Herzen die zweithöchste Expression von Proteinen auf, die an der Mitochondrienfunktion und dem Sauerstoffverbrauch beteiligt sind [2,3]. Die Niere benötigt Energie hauptsächlich für die Rückresorption gelöster Stoffe, unter anderem für die Abfallbeseitigung, die Aufrechterhaltung des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalts und die Säure-Base-Homöostase [4]. Die Erzeugung eines Ionengradienten durch die Plasmamembran durch Na+/K+ -ATPase ist für die Reabsorption gelöster Stoffe wesentlich. Daher wird postuliert, dass mitochondriale Dysfunktionen eine zentrale Rolle bei der Pathogenese und dem Fortschreiten von Nierenerkrankungen, einschließlich DKD, spielen [5–7].

Da jede Komponente des Nephrons eine eigene Rolle und einen unterschiedlichen Energiebedarf hat, können die Ursachen und Phänotypen der mitochondrialen Dysfunktion je nach Zelltyp in der Niere unterschiedlich sein. In diesem Aufsatz werden wir glukosebedingte und nicht verwandte Wege der mitochondrialen Dysfunktion, die zur DKD beitragen, sowohl hinsichtlich der Kategorien als auch der Ursachen diskutieren.

2. Mitochondriale Dysfunktion bei DKD

Aufgrund der entscheidenden Rolle der Mitochondrien als Kraftwerke der Zellen bezeichnete mitochondriale Dysfunktion traditionell eine Veränderung der Produktion von Adenosintriphosphat (ATP) durch oxidative Phosphorylierung (OXPHOS). Da sich jedoch unser Verständnis der verschiedenen Rollen der Mitochondrien erweitert hat, umfasst die mitochondriale Dysfunktion nun jeden abnormalen biologischen Prozess in den Mitochondrien [7]. In diesem Abschnitt werden wir verschiedene Kategorien mitochondrialer Dysfunktionen diskutieren, die bei DKD auftreten, und ihre mögliche ursächliche Rolle diskutieren (Abbildung 1).

Abbildung 1. Mitochondriale Dysfunktion bei DKD. Ob der Spiegel der mitochondrialen ROS erhöht oder erniedrigt ist, ist umstritten und kann je nach Stadium der DKD variieren. OXPHOS, Mitophagie und Biogenese sind im Allgemeinen vermindert. Eine erhöhte Spaltung und eine verminderte Fusion führen zur Fragmentierung der Mitochondrien. OXPHOS: oxidative Phosphorylierung, ROS: reaktive Sauerstoffspezies, f: erhöht.: verringert.

2.1. Mitochondriale oxidative Phosphorylierung (OXPHOS)

Als Kraftwerke der Zellen ist die Produktion von Adenosintriphosphat (ATP) die zentrale Aufgabe der Mitochondrien. Metaboliten aus Glukose, Lipiden und Aminosäuren werden in die mitochondriale Matrix transportiert und dienen als Substrate des Tricarbonsäurezyklus (ICA). NADH und FADH2 werden zusammen mit der Reaktion erzeugt, die Elektronen in die Komplexe I und II der Elektronentransportkette (ETC) einspeist. . Während Elektronen durch transportiert werden, werden H+-Ionen in den Zwischenmembranraum gepumpt. Komplexe V- oder ATP-Synthase nutzt diesen Protonengradienten, um ATP zu erzeugen (Abbildung 2). Zu den Indizes der OXPHOS-Aktivität und -Fitness gehören die Sauerstoffverbrauchsrate (OCR), die ATP-Produktion, das Membranpotential und die Bewertung jedes Komplexes (Aktivität, Bildung). Im Allgemeinen wurde beobachtet, dass die OCR in der Nierenrinde im Frühstadium der DKD erhöht ist, gefolgt von einem Rückgang mit fortschreitender DKD, wohingegen in Glomeruli und Podozyten die OCR sowohl in der frühen als auch in der späten Phase der Erkrankung verringert ist [5]. Obwohl zwischen den Studien eine gewisse Diskrepanz besteht, konnte gezeigt werden, dass die Produktion und die komplexe Aktivität zumindest im Spätstadium der DKD verringert sind (8,9). Der Beitrag einer verminderten Aktivierung von OXPHOS zur DKD kann aus der Beobachtung abgeleitet werden, dass einige genetische Mutationen in OXPHOS vorliegen , wie Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in Coenzym 05 (CO05) und Cytochromoxidase (COX6A1), sind mit DKD beim Menschen verbunden (101). CO05 kodiert für Methyltransferase, die sich in der mitochondrialen Matrix befindet, und COX6A1 kodiert für eine Untereinheit von Cytochrom c, d. h Teil des ETC.

Abbildung 2. Elektronentransportkette (ETC) in der mitochondrialen Innenmembran. NADH und FADH2 aus dem TCA-Zyklus spenden Elektronen an die Komplexe I und II. Während Elektronen durch das ETC transportiert werden, wird ein Protonengradient erzeugt, der die Komplex-V- oder ATP-Synthase an die ATP-Synthese koppelt. Der Elektronenaustritt aus dem ETC führt zur Produktion von ROS. ADP, Adenosindiphosphat; ATP, Adenosintriphosphat; Cyt C, Cytochrom-Komplex; ROS, reaktive Sauerstoffspezies; UQ, Ubichinon; TCA-Zyklus, Tricarbonsäure-Zyklus.

2.2. Mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (mtROS)

Seitdem Brownlee und Kollegen im Jahr 2000 vorschlugen, dass Hyperglykämie-induzierte mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (mtROS) der einheitliche Mechanismus diabetischer mikrovaskulärer Komplikationen seien, ist dieses Paradigma vorherrschend [11,12]. In jüngster Zeit sind die Quelle von ROS bei DKD und die pathogene Rolle von ROS umstritten [13,14]. Obwohl möglicherweise Einigkeit darüber besteht, dass ROS-induzierte Schäden bei DKD erhöht sind, gibt es widersprüchliche Studien bezüglich der Veränderung der mtROS-Produktion, die auf die unterschiedlichen Methoden zum Nachweis von mtROS oder die unterschiedlichen Modelle oder Zeitpunkte von DKD zurückgeführt werden können. Sowohl in lebenden als auch in fixierten db/db-Mausnieren wurde ein erhöhter mitochondrialer ROS unter Verwendung einer mitochondrialen Matrix-lokalisierten reduktions-oxidationsempfindlichen grün fluoreszierenden Proteinsonde beobachtet [15]. Im Gegensatz dazu wurde bei mit Streptozotocin (STZ) injizierten C57BL/6J-Mäusen und Ins2--Akita-Mäusen (DBA/B6 F1-Mäusen) bei systemischer Verabreichung von Dihydroethidium (DHE) sowohl in lebenden als auch in fixierten Nieren ein verringertes mitochondriales Superoxid beobachtet [16]. Die letztgenannte Studie schließt die ROS-Produktion in anderen Zellkompartimenten, einschließlich des endoplasmatischen Retikulums (ER) oder Enzymsystemen wie Nicotinamidadenindinukleotidphosphatoxidase (Nox), nicht aus. Bemerkenswert ist, dass die Wiederherstellung der mitochondrialen Biogenese und der OX PHOS-Aktivität durch Aktivierung der Adenosinmonophosphat-aktivierten Proteinkinase (AMPK) mtROS erhöhte und den DKD-Phänotyp verbesserte, was gegen die Rolle von mtROS bei der Auslösung von DKD spricht

ROS spielen in der Zellbiologie keine ausschließlich schädliche Rolle. Mitochondriale Hormesis ist das Konzept, dass ein leicht erhöhter mitochondrialer Superoxidgehalt zu Studienbeginn die Anfälligkeit für stärkeren Zellstress verringern kann [13]. ROS spielen auch eine wesentliche Rolle in bestimmten Zellsignalwegen, was eine weitere Aufklärung der komplexen Eigenschaften von ROS erfordert.

2.3. Biogenese

Zellen bewältigen den steigenden Energiebedarf durch eine Steigerung der mitochondrialen Biogenese, bei der funktionelle Mitochondrien durch Duplikation mitochondrialer DNA (mtDNA) und anschließende binäre Spaltung erzeugt werden. Der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-Koaktivator 1 (PGC1) spielt eine zentrale Rolle in der mitochondrialen Biogenese [17]. PGC1 ist ein Transkriptionsregulator mitochondrialer Stoffwechselwege wie der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS), dem TCA-Zyklus und dem Fettsäurestoffwechsel. PGC1-Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) und Östrogen-verwandte Rezeptoren (ERRs) können ebenfalls als Coaktivator von PGC1 dienen. PGC1 dimerisiert mit Transkriptionskoaktivatoren, um die nachgeschaltete Gentranskription zu regulieren. Zu diesen Partnern gehören das zyklische AMP-responsive Element-Binding-Protein (CREB), die nuklearen Atmungsfaktoren 1 und 2 (NRF1 und NRF2) sowie aktivierte PPARs und ERRs [4]. Nährstoffempfindliche Wege wie das mechanistische Ziel von Rapamycin (mTOR), AMPK, Sirtuin, zyklisches AMP (cAMP) und zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) regulieren PGC1 direkt oder indirekt.

Obwohl es bei DKD eine gewisse Diskrepanz zwischen den Studien gibt, die möglicherweise auf die Analyse in verschiedenen Krankheitsstadien zurückzuführen ist, geht man davon aus, dass die PGC1-Aktivität im Frühstadium von Diabetes erhöht ist, wie bei 8- Wochen alten db/db-Mäusen gezeigt wurde. gefolgt von einer Abnahme der Aktivität in späteren Stadien, wie bei Patienten und Mäusen vor der Transplantation 24 Wochen nach der Diabetes-Induktion mit STZ-Injektion gezeigt wurde [8,16,18,19]. Das durch Taurin hochregulierte Gen 1 (Tug1), ein langes nichtkodierendes Gen, wurde als Regulator von PGC1 in Podozyten bei DKD beschrieben [20]. Es wurde gezeigt, dass Tug1 an ein Element stromaufwärts von Ppargc1a bindet und mit der Bindung von PGC1 an seinen eigenen Promotor interagiert, wodurch anschließend die Aktivität des Ppargc1a-Promotors erhöht wird.

2.4. Mitochondriale Spaltung und Fusion

Mitochondrien sind dynamische Organellen, die streng kontrollierte Spaltungs- und Fusionsprozesse durchlaufen. Die mitochondriale Spaltung wird durch Dynamin-1-ähnliches Protein (DRP1) und seine Rezeptoren wie den Spaltungsfaktor 1 (FIS1), den mitochondrialen Spaltungsfaktor (MFF) und mitochondriale Dynamikproteine ​​von 49 und 51 kDa (MID49 und MID51) vermittelt. Die Mitochondrienfusion wird durch die langen Isoformen des Optikusatrophieproteins 1 (OPA1), das eine Rolle bei der Fusion der inneren Mitochondrienmembran spielt, und den Mitofusinen (MFN1 und MFN2), die bei der Fusion der äußeren Mitochondrienmembran eine Rolle spielen, vermittelt [5,6].

Obwohl im frühen DKD ein Anstieg der mitochondrialen Spaltungs- und Fusionsfaktoren wie der langen Isoformen von OPA1, MFN1, MFN2 und MFF beobachtet wurde, waren die Mitochondrien bei Ratten, denen STZ injiziert worden war, im frühen und späten Stadium durchgehend fragmentiert (8). Menschliche Nierenbiopsien von Patienten mit DKD zeigten auch fragmentierte Mitochondrien in Podozyten und proximalen Tubuluszellen [21,22]. In Übereinstimmung mit der erhöhten Spaltung und der verringerten Fusion war die Expression von Drp1 und FIS1 erhöht, während in der letztgenannten Studie gezeigt wurde, dass die MFN2-Expression in den Tubuli verringert war.

2.5. Mitophagie

Autophagie ist ein Weg, der beschädigte Organellen und Makromoleküle abbaut und recycelt. Die selektive Autophagie von Mitochondrien wird als Mitophagie bezeichnet. Die Mitophagie spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Qualität der Mitochondrien, indem sie beschädigte Mitochondrien entfernt. Mitophagie kann durch den Phosphatase- und Tensin-Homolog-induzierten putativen Kinase 1 (PINK1)/Parkin-vermittelten Weg und andere Proteine ​​der äußeren Mitochondrienmembran wie BCL2/Adenovirus E1B 19 kDa Protein-interacting Protein 3 (BNIP3) und NIP{{10) vermittelt werden }}wie Protein X (NIX) oder das mitophagische Rezeptor-FUN14-Domänen enthaltende Protein 1 (FUNDC1).

Die PINK1- und Parkin-vermittelten Signalwege wurden ausführlicher untersucht als die anderen [23]. PINK1 verfügt über eine Ser/Thr-Kinasedomäne und kommt sowohl in die innere als auch in die äußere Mitochondrienmembran vor. In gesunden Mitochondrien wird PINK1 an zwei Stellen durch mitochondriale Proteasen gespalten, was zu seiner Dissoziation von der Mitochondrienmembran und dem Abbau durch das Ubiquitin-Proteasom-System führt. In depolarisierten Mitochondrien entgeht PINK1 der Spaltung und verbleibt stabil in der Außenmembran. Anschließend homodimerisiert und autophosphoryliert PINK1, um E3-Ubiquitin-Ligase-Parkin und Ubiquitin zu rekrutieren und die Mitochondrien auf den Mitophagie-Weg zu lenken. Im Ubiquitin-unabhängigen Weg rekrutieren Proteine ​​der äußeren Mitochondrienmembran wie BNIP3, NIX oder FUNDC1 die Mikrotubuli-assoziierte leichte Kette 3 des Proteins 1A/1B (LC3) und induzieren unter bestimmten Reizen, einschließlich Hypoxie, Mitophagie [24,25]. Cardiolipin, das sich unter normalen Bedingungen in der inneren Mitochondrienmembran befindet, wird durch bestimmte Reize nach außen abgegeben und von LC3 erkannt, was die Verschlingung der Mitochondrien durch Autophagosomen erleichtert [26]. P62 ist ein Marker für Autophagie-Fracht, und seine Anreicherung kann auf eine Stagnation des Abbaus durch autophagischen Fluss hinweisen. Im Allgemeinen sind die basalen Mitophagiewerte der Podozyten hoch, was auf ihre terminal differenzierten Eigenschaften zurückgeführt werden kann. Im Gegensatz dazu ist das Mitophagieniveau in tubulären Zellen zu Beginn niedrig, kann aber als Folge von Stress induziert werden.

Die Mitophagie wird bei DKD unterdrückt, was durch niedrige PINK1/Parkin-Expressionsniveaus in Podozyten von STZ-induzierten diabetischen Mäusen und erhöhte p62-Expressionsniveaus in tubulären Zellen von Biopsien von Patienten mit DKD gezeigt wurde [27–29]. Thioredoxin-interagierendes Protein (TXNIP) war an der Unterdrückung der durch hohen Glukosespiegel induzierten tubulären Autophagie und Mitophagie beteiligt [27]. Es wurde auch gezeigt, dass hohe Glukosewerte die Transkriptionsaktivität der Forkhead-Box-Klasse O1 (FoxO1) über deren Phosphorylierung durch Akt (Proteinkinase B) hemmen, was zur Herunterregulierung von PINK1 führt [29]. Die schützende Wirkung von Mitoquinon auf DKD wurde teilweise auf die Wiederherstellung der PINK1- und Parkin-Proteinexpression in tubulären Zellen durch NRF2-Aktivierung zurückgeführt [30].

2.6. Mitochondrialer Biomarker im Urin

Es ist von Wert, DKD im Frühstadium der Erkrankung zuverlässig zu erkennen, vorzugsweise bevor Mikroalbuminurie oder eine Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) offensichtlich wird, um ein weiteres Fortschreiten der Nierenerkrankung im Endstadium zu verhindern. Da davon ausgegangen wird, dass eine mitochondriale Dysfunktion offensichtlichen histologischen Veränderungen bei DKD vorausgeht, wurden Biomarker für eine mitochondriale Dysfunktion kürzlich intensiv untersucht. Obwohl diese Studien Patienten mit bestehender DKD untersuchten, können sie nützlich sein, um Biomarker bei Patienten mit DKD zu identifizieren. Eine Studie zu Metaboliten im Urin ergab eine globale Unterdrückung der mitochondrialen Atmung bei Patienten mit DKD im Vergleich zu Kontrollpersonen ohne DKD [19]. In Übereinstimmung mit der Annahme, dass mtDNA aus beschädigten tubulären Zellen freigesetzt wird, zeigte dieselbe Studie eine erhöhte mtDNA im Urin. Obwohl mtDNA im Urin zu Studienbeginn eine mäßige, aber signifikante inverse Korrelation mit intrarenaler mtDNA und eGFR aufwies, wurde eine positive Korrelation mit interstitieller Fibrose gefunden. Urin-mtDNA oder mtDNA von Biopsieproben korrelierten in den 24 Monaten der Nachbeobachtungszeit nicht signifikant mit dem Rückgang der eGFR [31]. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um festzustellen, ob mitochondriale Biomarker klinisch eingesetzt werden können

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