Risikogradient und Assoziationen mit der kardiovaskulären Wirksamkeit von Ertugliflozin anhand der Nierenfunktion

SGLT2 (Natrium-Glucose-Cotransporter-2)-Inhibitoren reduzieren das Risiko von kardiovaskulären und Nieren-Outcomes bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) mit oder ohne etabliertem kardiovaskulärem oderNierenerkrankung.Abnahmen des Albumin-zu-Kreatinin-Verhältnisses im Urin (UACR) nach SGLT2-Hemmung sind mit einem geringeren Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse und Nierenschäden verbunden. Trotz der prognostischen Bedeutung vonNierenerkrankungIn Bezug auf kardiovaskuläre Ergebnisse werden Patienten mit T2DM in der kardiologischen Praxis selten anhand von Nierenmessungen risikostratifiziert, da diese Messungen in den häufig verwendeten Algorithmen zur Vorhersage des kardiovaskulären Risikos fehlen.

Wir berichten über Ergebnisse aus vorgegebenen explorativen Analysen aus der VERTIS CV-Studie (Cardiovascular Outcomes Following Ertugliflozin Treatment in Type 2 Diabetes Mellitus Participants With Vascular Disease), in denen die Wirkungen von Ertugliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse zu Studienbeginn bewertet wurdenNierenfunktion(geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] undchronische Nierenerkrankung [CKD]Stadium), UACR und Kidney Disease Improving Global Outcomes CKD-Risikokategorie (KDIGO CKD), die eGFR und UACR kombiniert, um das Risiko für zu bewertenCNEFortschreiten. Die Analysen umfassen das Testen der Wechselwirkungen zwischen Behandlungsgruppen und Untergruppen ohne Anpassung für multiples Testen.

Die Primärergebnisse von VERTIS CV wurden veröffentlicht. Die Studie wurde gemäß den Grundsätzen der Guten Klinischen Praxis durchgeführt und von den zuständigen institutionellen Prüfgremien und Aufsichtsbehörden genehmigt. Eine informierte Zustimmung wurde von allen Personen eingeholt. In VERTIS CV wurden 8246 Patienten zu Placebo (n=2747) oder Ertugliflozin (n=5499; 5-- und 15--mg-Dosen) randomisiert. In dieser Analyse der Intention-to-Treat-Population umfassten die kardiovaskulären Endpunkte die Zeit bis zum ersten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignis, Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz (HHF), kardiovaskulärem Tod und einer Kombination aus HHF oder kardiovaskulärem Tod.

Die Anteile der Patienten mit CKD-Stadien 1, 2 und 3 zu Studienbeginn betrugen 25 Prozent, 53 Prozent bzw. 22 Prozent. Insgesamt hatten 60 Prozent bzw. 40 Prozent der Patienten eine normale bzw. erhöhte Albuminurie. Insgesamt 49 Prozent, 32 Prozent und 19 Prozent wurden in die KDIGO CKD-Kategorien mit niedrigem, mittlerem und hohem/sehr hohem Risiko eingestuft.

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Die Ereignisraten waren für alle berichteten kardiovaskulären Endpunkte mit fortgeschritteneren Ergebnissen höherNierenerkrankung(Tisch). Wechselwirkungen wurden für die UACR- und KDIGO-CKD-Klassifikationen durch die Behandlung für die Kombination aus HHF/kardiovaskulärem Tod und für HHF vorgeschlagen (P<0.05). A similar trend was observed in subgroups by CKD stage for HHF, but the interaction was not significant. Risk reductions with ertugliflozin versus placebo achieved nominal significance for HHF and the composite of HHF/cardiovascular death in the CKD stage 3 subgroup, in patients with elevated albuminuria, and in the KDIGO CKD moderate and high/ very high-risk categories, with the highest absolute event rate reductions in these subgroups. Absolute event rate differences (per 1000 patient-years) and relative risk reductions with ertugliflozin for HHF and for a composite of HHF/cardiovascular death were highest in the CKD stage 3, KDIGO CKD moderate risk, high/very high risk, and elevated albuminuria subgroups.

Tisch. Proportionale Cox-Hazards für kardiovaskuläre Ergebnisse, nach Baseline-Kategorien der Nierenfunktion

Die 3 grundlegenden Klassifizierungsschemata der Nierenfunktion waren wie folgt: (1) Kategorien der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR): chronische Nierenerkrankung (CKD) Stadium 1 (eGFR größer oder gleich 90 ml/min/1,73 m2), CKD-Stadium 2 (eGFR größer oder gleich 60 und<90 mL/min/1.73 m2 ), and CKD stage 3 (eGFR <60 mL/min/1.73 m2 ); (2) Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD risk category: low risk (eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2 with urine albumin-to-creatinine ratio [UACR] <30 mg/g), moderate risk (eGFR 45 to <60 mL/min/1.73 m2 with UACR <30 30=" 60=" 300=" g=" or=" egfr=" 1.73=" m2=" with=" uacr=" to=" and=" very=" high=" risk=">300 mg/g or eGFR 45 to 59 mL/min/1.73 m2 and UACR >30 mg/g oder eGFR<45 mL/min/1.73 m2 ); (3) albuminuria category: normal (UACR <30 mg/g) or elevated (UACR ≥30 mg/g) albuminuria. MACE indicates major adverse cardiovascular events (composite of first event of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal stroke); and p-y, patient-years. *Upper 95% CI = 0.995. All analyses were performed on the intention-to-treat population.

Die Bestimmung des kardiovaskulären Risikos erfolgt mithilfe von Risikovorhersagealgorithmen, ergänzt durch Biomarker. Auf Kreatinin basierende Schätzungen der glomerulären Filtrationsrate gelten auch als kardiovaskulärer Risikofaktor, insbesondere für HHF. UACR-Messungen sind Teil leitlinienbasierter klinischer Praxisempfehlungen fürdiabetische NierenerkrankungScreening und sind auch ein Prädiktor des kardiorenalen Risikos und des klinischen Ansprechens auf Behandlungen wie SGLT2-Inhibitoren.3 Der routinemäßige Einsatz von UACR-Tests bei Patienten mit T2DM in der Allgemeinmedizin ist nach wie vor gering und UACR-Tests gehören nicht zur Standardversorgung in der kardiologischen Praxis. Diese Ergebnisse unterstützen die Bedeutung der Risikostratifizierung sowohl nach eGFR als auch nach Albuminurie-Status, wie z. B. durch die KDIGO CKD-Risikoklassifizierung.

Die Wirkung von Ertugliflozin auf HHF und die Kombination aus HHF/kardiovaskulärem Tod war je nach Schweregrad unterschiedlichNierenerkrankungVerwendung von Klassifikationen, die UACR enthalten. Das Vorhandensein signifikanter Wechselwirkungen sowohl für die KDIGO-CKD- als auch für die UACR-Klassifikation deutet auf größere Vorteile bei Patienten mit höheren Risikoprofilen hinNiereMaßnahmen für HHF und HHF/kardiovaskulären Tod. Aufgrund kleiner Stichprobenumfänge und niedriger Ereigniszahlen in einigen Untergruppen ist die Interpretierbarkeit der Ergebnisse für diese Untergruppen eingeschränkt, und die Bewertung der statistischen Signifikanz innerhalb der Untergruppen war nicht das Ziel der Analysen. Hervorzuheben ist die geringe Anzahl von Ereignissen, insbesondere in Untergruppen mit geringerem Risiko, wie z. B. eGFR größer oder gleich 90 ml/min/1,73 m2, die in dieser Analyse separat betrachtet wurden, anstatt in die eGFR größer als oder gleich aufgenommen zu werden bis 60 ml/min/1,73 m2 Gruppe, die eine signifikante Wechselwirkung für die eGFR zeigte<60 mL/ min/1.73 m2 group with respect to reduction of HHF events.5 Further exploration of the association between cardiovascular disease, CKD, and SGLT2 inhibition is warranted in dedicated kidney disease cohorts. In patients with T2DM and atherosclerotic cardiovascular disease, ertugliflozin reduced the risk of HHF, with greater relative risk reductions and absolute event rate reductions in patients in the KDIGO CKD moderate and high/very high-risk categories and with elevated albuminuria at baseline. These results highlight the potential value of stratifying kidney disease risk by both UACR and measures of kidney function in patients with T2DM to predict cardiovascular risk and response to ertugliflozin.

ARTIKELINFORMATIONEN

Diese Arbeit wurde als Abstract auf den Scientific Sessions der American Heart Association vom 13. bis 17. November 2020 präsentiert.

Dieses Manuskript wurde an John JV McMurray, MD, Gastherausgeber, zur Überprüfung durch Gutachter, zur redaktionellen Entscheidung und zur endgültigen Verfügung gesendet.

Korrespondenz

Dr. David ZI Cherney, Abteilung für Nephrologie, University of Toronto, Toronto General Hospital, 585 University Avenue, 8N-845, Toronto, Ontario, M5G 2N2, Kanada.

Zugehörigkeiten

Abteilung für Nephrologie, Universität Toronto, Kanada (DZIC). Abteilung für Kardiologie, Abteilung für Innere Medizin, University of Texas Southwestern Medical Center und Parkland Health and Hospital System, Dallas (DKM). Abteilung für Endokrinologie und Diabetes, Universität Nantes, Frankreich (BC). Abteilung für Kardiologie, Karolinska-Institut und Karolinska-Universitätskrankenhaus Solna, Stockholm, Schweden (FC). AdventHealth Translational Research Institute, Orlando, FL (RP). Abteilung für Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechsel, University of Tennessee Health Science Center, Memphis (SD-J.). Forschung und Entwicklung, Pfizer Inc, Collegeville, PA (RF). Diabetes und Endokrinologie, MSD Limited, London, Vereinigtes Königreich (MM). Diabetes und Endokrinologie (JL) und Biostatistik (AP, C.-CL), Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ. Herz-Kreislauf-Abteilung, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA (CPC).

Danksagungen

Die redaktionelle Unterstützung wurde von Moamen Hammad, Ph.D., MPharm, of Scion geleistet und von Merck Sharp & Dohme Corp., einer Tochtergesellschaft von Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, in Zusammenarbeit mit Pfizer Inc. finanziert. , New York, NY.

Finanzierungsquellen 

Diese Studie wurde von Merck Sharp & Dohme Corp., einer Tochtergesellschaft von Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, in Zusammenarbeit mit Pfizer Inc, New York, NY, gesponsert.

Offenlegung

Dr. Cherney hat Beratungs- oder Vortragshonorare oder beides erhalten von Bristol Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, Maze, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim–Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc., Prometic, und Sanofi und erhielt Betriebsmittel von Janssen, Boehringer Ingelheim–Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca und Merck & Co., Inc. Dr. McGuire hatte führende Rollen in klinischen Studien für AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline inne , Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, CSL Behring und Sanofi USA und erhielt Beratungshonorare von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk , Metavant, Afimmune und Sanofi. Dr. Charbonnel erhielt Honorare für Beiräte von AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., einer Tochtergesellschaft von Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, Novo Nordisk, Sanofi und Servier; und Sprecherbüro: AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., eine Tochtergesellschaft von Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, Novo Nordisk, Sanofi und Takeda. Dr. Cosentino erhielt Honorare von Abbott, AstraZeneca, Bayer, Bristol Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk und Pfizer sowie Forschungsstipendien vom Swedish Research Council, der Swedish Heart & Lung Foundation und King Gustav V and Queen Victoria-Stiftung. Dr. Pratley hat Folgendes erhalten (an seine Institution gerichtet): Referentenhonorare von Novo Nordisk; Beratungsgebühren von Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc und Sun Pharmaceutical Industries; und Zuschüsse von Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceutical Co, Novo Nordisk, Poxel SA und Sanofi. Dr. Dagogo-Jack hat klinische Studien für AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc und Boehringer Ingelheim geleitet; erhielt Honorare von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. und Sanofi; und hält Beteiligungen an Jana Care, Inc und Aerami Therapeutics. Dr. Frederich ist Mitarbeiter und Aktionär von Pfizer Inc. Dr. Maldonado ist Mitarbeiter von MSD UK und besitzt möglicherweise Aktien und Aktienoptionen von Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ. Drs. J. Liu, Pong und C.-C. Liu sind Mitarbeiter von Merck Sharp & Dohme Corp., einer Tochtergesellschaft von Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, und besitzen möglicherweise Aktien und Aktienoptionen von Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ. Dr. Cannon berichtet über Zuschüsse und persönliche Gebühren von Pfizer Inc. und Merck & Co., Inc. während der Durchführung der Studie; Stipendien und persönliche Honorare von Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb und Janssen; Stipendien von Daiichi Sankyo; und persönliche Gebühren von Aegerion, Alnylam, Amarin, Applied Clinical Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly und Rhoshan außerhalb der eingereichten Arbeit.

VERWEISE

1. Neuen BL, Young T, Heerspink HJL, Neal B, Perkovic V, Billot L, Mahaffey KW, Charytan DM, Wheeler DC, Arnott C, et al. SGLT2-Inhibitoren zur Prävention von Nierenversagen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Lancet-Diabetes Endocrinol. 2019;7:845–854. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30256-6

2. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, Pratley R, Greenberg M, Wang S, Huyck S, et al. Assoziation von SGLT2-Inhibitoren mit kardiovaskulären und Nierenergebnissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: eine Metaanalyse. JAMA Cardiol. 2020;e204511. doi: 10.1001/jamacardio.2020.4511

3. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI, Dagogo-Jack S, Pratley R, Greenberg M, Wang S, Huyck S, et al. Assoziation von SGLT2-Inhibitoren mit kardiovaskulären und Nierenergebnissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: eine Metaanalyse. JAMA Cardiol. 2020;e204511. doi: 10.1001/jamacardio.2020.4511

4. CP Cannon, R. Pratley, S. Dagogo-Jack, J. Mancuso, S. Huyck, U. Masiukiewicz, B. Charbonnel, R. Frederich, S. Gallo, F. Cosentino et al.; VERTIS CV-Ermittler. Kardiovaskuläre Ergebnisse mit Ertugliflozin bei Typ-2-Diabetes. N Engl. J Med. 2020;383:1425–1435. doi: 10.1056/NEJMoa2004967

5. Cosentino F., Cannon CP, Cherney DZI, Masiukiewicz U., Pratley R., Dagogo-Jack S., Frederich R., Charbonnel B., Mancuso J., Shih WJ, et al; VERTIS CV-Ermittler. Wirksamkeit von Ertugliflozin bei herzinsuffizienzbedingten Ereignissen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und nachgewiesener atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung: Ergebnisse der VERTIS-CV-Studie. Verkehr. 2020;142:2205–2215. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.050255