Wachstumshormontherapie bei pädiatrischer Nierentransplantation

Einführung

Wachstumsverzögerung ist eine der wichtigsten Komplikationen einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) bei Kindern. Die Pathogenese ist multifaktoriell und umfasst genetische Faktoren (Muster des elterlichen Höhensyndroms und spezifische primäre Nierenerkrankung), geburtsbedingte Faktoren (z. B. Frühgeburt/niedriges Gestationsalter), Alter des Beginns der CNI, Ernährungsmängel und Protein-Energie-Mangel, hormonelle Störungen, unzureichende Stoffwechselkontrolle, Anämie und schlechte Ergebnisse der Nierenersatztherapie. Eine Therapie mit Wachstumshormonen (GH) sollte in Betracht gezogen werden, sobald die potenziell kontrollierbaren klinischen Risikofaktoren bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung behoben sind, sie aber immer noch Körpergrößen zwischen dem 3. und 10. Perzentil und geringe Körpergrößengeschwindigkeiten aufweisen (die bei Säuglingen 3 Monate und bei Kindern 6 Monate anhalten). Eine GH-Therapie wird in allen Stadien der CKD über Stadium 2 hinaus empfohlen, auch nach Dialyse und Nierentransplantation [1]. Die Verbesserung der Wachstumsrate war der wichtigste prognostische Indikator der GH-Therapie. Die Verabreichung dieses Hormons ist jedoch mit mehreren anderen klinischen Ergebnissen verbunden. Die Auswirkungen einer GH-Therapie auf die Nierenfunktion wurden in verschiedenen Studien untersucht.

Schlüsselwörter

Kinder; Chronisches Nierenleiden; Nierentransplantation; rhGH; Wachstumshormon;Cistanche-Vorteile.

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Experimentelle Studien haben gezeigt, dass die Verwendung von Wachstumshormon bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung eine Hyperfiltration und eine anschließende Abnahme der GFR induziert (Ergebnisse); Dieser Zusammenhang wurde jedoch in klinischen Studien weder bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung noch bei GH-Therapie bestätigt [2-6]. Pädiatrische Nierenempfänger sind eine Gruppe, die bei der Auswahl des besten Ansatzes zur Verbesserung von Wachstumsstörungen besondere Aufmerksamkeit erfordert. Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien (RCTs) zur Verbesserung des Wachstums nach der Transplantation legte nahe, dass die Steroidminimierung per se ein wirksamer Ansatz bei präpubertären Kindern ist; Einige Patienten benötigen jedoch immer noch eine GH-Therapie, wenn die Reduzierung der Steroidexposition keine zufriedenstellende Maßnahme darstellt [7,8]. Diese früh gemeldeten Daten ließen Bedenken aufkommen, dass die Verwendung von Wachstumshormonen nach einer Transplantation zu einer akuten Abstoßung führen könnte [9,10]. Das Vorhandensein spezifischer GH- und IGF-1-Rezeptoren auf Lymphozyten und Makrophagen wurde als klinisch relevant angesehen.

Eine prospektive Studie [12] bestritt jedoch die Wirkung einer Wachstumshormonbehandlung auf Lymphozytenuntergruppen, die mit dem Risiko einer akuten Abstoßung verbunden ist. Die Analyse der potenziellen Wirkung von GH auf den T-Helferzell-Phänotyp bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern zeigte einen vorübergehenden und klinisch irrelevanten Anstieg der Interleukin--2-, -4- und -13-Produktion, der wiederkehrte auf die Ausgangswerte nach 16-wöchiger Nachbeobachtungszeit [13]. Proliferation und zytotoxische Reaktionen in gemischten Leukozytenkulturen wurden während der Verwendung von Wachstumshormon zur Förderung antiallogener Antigenreaktionen verstärkt, waren jedoch nicht klinisch relevant. Die höhere Inzidenz einer akuten Abstoßung bei Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit GH behandelt wurden (im Vergleich zu Patienten, die keine Nierentransplantation erhielten), wurde durch mehrere Studien, relevante Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien und Registerdaten nicht bestätigt [8,15, 16].

In einer dieser Studien gab es keinen Zusammenhang zwischen einer Wachstumshormontherapie und einer hohen Abstoßungsrate bei Nierentransplantationsbiopsien; Diese Studie empfiehlt jedoch Vorsicht bei der Rekrutierung immunologisch instabiler Patienten mit akuter Abstoßungsreaktion in der Vorgeschichte für die Behandlung mit Wachstumshormonen nach der Transplantation [17]. Es liegen keine Daten zur spezifischen Abnahme der Nierentransplantatfunktion nach einer Wachstumshormontherapie vor [18]. Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien zeigte, dass die Veränderung der GFR bei Patienten, die GH nach Nierentransplantation erhielten, nicht geringer war als bei Kontrollpersonen (p=0.35) [8]. In einer Studie kam es bei mit GH behandelten Nierentransplantationspatienten (CKD 2-3) zu einem Anstieg der kontinuierlichen GFR-Werte für bis zu 6 Monate, gefolgt von einer Rückkehr zu den Ausgangswerten. Dieser Effekt wurde während des Absetzens der GH-Behandlung [19] und nicht nach der GH-Behandlung beobachtet.

Eine GH-Therapie vor der Transplantation (die zum Zeitpunkt der Transplantation gestoppt wird) verbessert das Wachstum nach der Transplantation bei Kindern vor der Pubertät

In einer prospektiven Beobachtungsstudie mit zwei Zentren, die in dieser Ausgabe von Pediatric Nephrology veröffentlicht wurde [20], wurden 146 Patienten untersucht, die sich vor ihrem achten Lebensjahr einer Nierentransplantation unterzogen und (durchschnittlich) 5,56 Jahre lang beobachtet wurden. Die Studienpopulation umfasste Patienten, die vor der Transplantation eine Wachstumshormontherapie erhielten (n=52) und Patienten, die keine Wachstumshormontherapie erhielten (n=94). Die Wachstumshormontherapie wurde im Durchschnittsalter von 1,93 Jahren für eine mittlere Dauer von 1,23 Jahren begonnen und dann zum Zeitpunkt der Nierentransplantation abgebrochen. Das Wachstum nach der Transplantation (Größe, Sitzen, Beinlänge) und einige andere klinische Parameter wurden regelmäßig überwacht. Fälle von chronischem nephrotischem Syndrom wurden in dieser Studie nicht berücksichtigt. In vergleichbaren anthropometrischen Daten beider Untergruppen zum Zeitpunkt der Transplantation stieg das mittlere standardisierte Wachstum bei mit GH behandelten Patienten jedoch bis zu 4 Jahre lang signifikant an, während bei Kindern, die nie mit GH behandelt wurden, das mittlere standardisierte Wachstum erst ein Jahr danach gemeldet wurde Transplantation. Daher war die Häufigkeit von Kleinwuchs in der mit GH vorbehandelten Gruppe geringer. In der Untergruppe der Patienten, die vor der Transplantation kein Wachstumshormon erhielten, hatten 17 (18 Prozent) schlechtere Wachstumsraten nach der Transplantation mit einem mittleren Intervall von 5,71 Jahren nach der Transplantation und sie erfüllten die Kriterien für die Einführung einer Wachstumshormontherapie. In der Wachstumshormon-Vorbehandlungsgruppe gab es keine derartigen Fälle.

Herba Cistanche

Langfristige Folgen einer GH-Therapie vor der Transplantation, die über die Verbesserung des Wachstums hinausgehen

Eine der auffälligeren (und unerwarteteren) Beobachtungen war die langfristige, signifikante und anhaltende positive Wirkung der GH-Therapie vor der Transplantation auf die Nierenfunktion spät nach der Transplantation, was durch eine höhere GFR belegt wurde. Diese Gruppe blieb 8 Jahre nach der Transplantation erhalten und wies 1 0 Jahre nach der Transplantation signifikant bessere GFR-Werte auf als unbehandelte Patienten (69 vs. 46 ml/min/1,73 m2; intraoperativ 0,01). Weitere relevante Vorteile waren eine bessere Kontrolle der Anämie und niedrigere Werte für c-reaktives Protein (CRP) (als Marker für Chronizitätsinformationen). Die Neuheit dieser Daten hängt mit der guten und anhaltenden Wirkung der GH-Therapie vor der Transplantation (bei der Transplantation abgesetzt) ​​auf die langfristige (bis zu 10 Jahre) Transplantationsnierenfunktion, Anämie und chronische Informationen zusammen, ohne dass es zu Spätkomplikationen früherer Erkrankungen kam GH-Therapie. Interessanterweise kam es bei mit Wachstumshormon vorbehandelten Kindern seltener zu Transplantationen lebender Verwandter, was (im gegenteiligen Fall) theoretisch eine bessere langfristige Transplantatfunktion zur Folge haben könnte. Andererseits war auch die späte Exposition gegenüber Steroiden in der mit GH vorbehandelten Gruppe geringer, was möglicherweise auf eine aggressivere Haltung der behandelnden Ärzte zurückzuführen ist, die Erhaltungsdosen von Steroiden bei stabilen Patienten mit guter Transplantatfunktion zu senken. Dies impliziert auch, dass eine höhere Steroidexposition bei Patienten, die vor der Transplantation keine Wachstumshormontherapie erhielten, die Entwicklung chronischer Störungen (die sich in hohen CRP-Werten manifestieren) nicht verhinderte. Bei mit GH vorbehandelten Kindern, die niedrige Steroiddosen erhielten, waren die CRP-Werte normal.

Unbeantwortete Fragen

Was ist der spezifische Mechanismus hinter den langfristigen Auswirkungen der Wachstumshormontherapie vor der Transplantation auf die Nierenfunktion und den Informationsstatus, die noch mehrere Jahre nach Absetzen des Arzneimittels anhalten? Ist das ein immunbezogener Mechanismus? Verhindert (oder verlangsamt) die GH-Therapie vor der Transplantation die Entwicklung einer chronischen allogenen Nephropathie (CAN) oder einer chronischen Antikörper-vermittelten Abstoßung (CAMR)?

Alle früheren Studien zum Zusammenhang zwischen Wachstumshormontherapie und Aktivität des Immunsystems bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern konzentrierten sich auf die mögliche Stimulation des Wachstumshormons (während der laufenden Behandlung) und das erwartete höhere Risiko einer akuten Abstoßung. Basierend auf verschiedenen Daten, experimentellen Studien oder klinischen Beobachtungen ohne Transplantation können einige Spekulationen über die zusätzlichen Auswirkungen von Wachstumshormonen auf das Immunsystem in Betracht gezogen werden. Es gibt jedoch Hinweise auf mögliche immunmodulatorische (schützende?) Wirkungen von GH-Wirkungen im Zusammenhang mit der medikamentenbedingten Modulation der selektiven Thymusfunktion, dem Schutz vor oxidativem Stress und Informationen oder der berichteten Fähigkeit, bestimmte ausgefallene Immunantworten bei Patienten mit erworbener Immunschwäche wiederherzustellen Das Syndrom kann nur bei Patienten in Betracht gezogen werden, die die Behandlung mit Wachstumshormonen fortsetzen (oder höchstens kurz nach dem Absetzen von Wachstumshormonen) [21-27]. In ähnlicher Weise deuten Daten aus der aktuellen Studie darauf hin, dass die Auswirkungen von GH auf die funktionellen und aktiven Informationen in der transplantierten Niere mehrere Jahre nach Absetzen von GH am Tag der Transplantation anhalten und nicht während der Fortsetzung oder Wiedereinführung der GH-Therapie nach der Transplantation. Es gibt experimentelle Daten aus Tierversuchen, die darauf abzielen, die fetale Programmierung umzukehren, die darauf hindeuten, dass eine (relativ) kurzfristige (3 Wochen) GH-Behandlung, die sehr jungen Ratten von unterernährten Müttern verabreicht wird, ihren Informationsstatus über einen langen Zeitraum hinweg positiv beeinflusst. bis weit ins Erwachsenenalter. Allerdings sind diese Daten bei weitem nicht direkt auf die Humantransplantationsmedizin übertragbar. Sie liefern nur Informationen über die langfristigen Auswirkungen des Wachstumshormons auf das Immunsystem nach Absetzen der Behandlung bei jungen Tieren. Es ist klar, dass langfristige prospektive Nierenbiopsien von zwei Gruppen sorgfältig ausgewählter Patienten (gleichen Alters, HLA-Übereinstimmung, ähnlicher Immunsuppressionsexposition, Vorhandensein spenderspezifischer Antikörper usw.), die vor der Transplantation bei {{8} mit GH vorbehandelt oder unbehandelt waren, durchgeführt wurden. } Jahre nach der Transplantation wäre ein nützliches diagnostisches Instrument zur Klärung dieses Problems. Die Planung und Durchführung einer solchen Studie wäre jedoch schwierig.

Cistanche-Ergänzungsmittel

Was ist die optimale (oder minimale wirksame) Dauer der GH-Therapie vor der Transplantation, um eine so vielversprechende „schützende“ Wirkung auf die langfristige Transplantationsnierenfunktion zu erzielen? In der vorliegenden Studie wurde eine Dauer von 1,23 Jahren (GH-Aufhören bei der Transplantation) angegeben. Was ist die optimale (oder minimale wirksame) Dauer der GH-Therapie vor der Transplantation, um eine so vielversprechende „schützende“ Wirkung auf die langfristige Transplantationsnierenfunktion zu erzielen? In der vorliegenden Studie wurde eine Dauer von 1,23 Jahren (GH-Aufhören bei der Transplantation) angegeben.

Sind diese positiven Effekte von Wachstumshormonen (zusätzlich zur Wachstumsverbesserung) altersbedingt? Das jüngere Alter der in diese Studie einbezogenen Patienten (Durchschnittsalter 1,93 Jahre zu Beginn der GH-Behandlung und 4,26 Jahre zum Zeitpunkt der Nierentransplantation) ist einer der wichtigen Faktoren für weitere Verbesserungen der Wachstumsrate. Der mögliche Zusammenhang zwischen der Jugend und den weiteren Auswirkungen von Wachstumshormonen auf andere klinische Vorteile (über das Wachstum hinaus) ist jedoch nicht klar. Das Immunsystem kleiner Kinder unterscheidet sich von dem von Jugendlichen und weist eine geringere allogene Reaktionsfähigkeit auf. Die Thymusproduktion ist im Kindesalter robust. Bei kleinen Kindern kommt es zu einer Alloimmunreaktion, die durch eine geringe Expression mehrerer Subpopulationen von T- und B-Zellen gekennzeichnet ist (einschließlich solcher, die für die Immunreaktivität bei Organtransplantationen spezifisch sind); Daher haben junge Empfänger nach der Transplantation bessere Ergebnisse, was auf einen positiven Effekt eines naiveren Immunsystems schließen lässt. Es ist unklar, ob bei älteren Patienten, die im zweiten Lebensjahrzehnt eine Transplantation erhalten, ähnliche Nebenwirkungen des Wachstumshormons (außer dem Wachstum), über die in der aktuellen Studie berichtet wird, auftreten werden. Allerdings scheint (zumindest) die teilweise Naivität des Immunsystems der in diese Studie einbezogenen Patienten potenziell wichtig zu sein [29].

Die Entwicklung der Daten im Zusammenhang zwischen GH-Behandlung und Nierentransplantation bei Kindern ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abb. 1 Entwicklung der Daten zu Zusammenhängen zwischen Wachstumshormontherapie (GH) und pädiatrischer Nierentransplantation

Abschluss

Aktuelle Daten aus einer prospektiven Langzeitbeobachtungsstudie an zwei Zentren legen nahe, dass die GH-Therapie vor der Transplantation bei präpubertären Kindern, wenn sie zum Zeitpunkt der Nierentransplantation abgebrochen wird, nicht nur positive langfristige Auswirkungen auf die weiteren Wachstumsraten, sondern auch auf die Transplantationsniere hat Funktion, chronische Informationen und Anämiewerte. Obwohl der Mechanismus, durch den diese „schützende“ Wirkung über mehrere Jahre nach Beendigung der Wachstumshormontherapie aufrechterhalten wird, unbekannt ist, könnten diese Daten einen breiteren Einsatz der Wachstumshormontherapie bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung vor der Transplantation, die auf eine Niere warten, fördern Transplantation.

Cistanche-Extrakt

Wie man Cistanche-Extrakt zur Verbesserung einer Nierentransplantation verwendet

Eine Nierentransplantation ist eine häufige Behandlung von Nierenerkrankungen im Endstadium, bei denen die Nieren nicht richtig funktionieren. Allerdings kann es nach der Transplantation immer noch zu Komplikationen wie Abstoßung und Infektionen kommen, weshalb der Erfolg und die Ergebnisse der Transplantation verbessert werden müssen. Cistanche, ein traditionelles chinesisches Kraut mit potenziellen Vorteilen für die Nierengesundheit, hat kürzlich wegen seiner potenziellen Wirksamkeit bei der Verbesserung der Ergebnisse von Nierentransplantationen Aufmerksamkeit erregt.

Mehrere Studien haben den potenziellen Nutzen von Cistanche bei Nierentransplantationen untersucht. Es wurde gezeigt, dass Cistanche immunmodulatorische und entzündungshemmende Wirkungen hat, was dazu beitragen kann, das Risiko einer Organabstoßung zu verringern und die Transplantationsergebnisse zu verbessern. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche antioxidative Eigenschaften hat, die dazu beitragen können, die Niere vor Schäden durch oxidativen Stress zu schützen.

Obwohl Studien zur Wirksamkeit von Cistanche bei Nierentransplantationen vielversprechend sind, sind weitere Studien erforderlich, um seine Sicherheit und Wirksamkeit bei menschlichen Transplantationen zu bewerten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Cistanche potenzielle Vorteile für die Verbesserung der Ergebnisse von Nierentransplantationen haben könnte und weitere Studien erforderlich sind, um sein volles Potenzial in diesem Bereich zu erforschen.

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Ryszard Grenda