Haarzellleukämie (HCL) mit Gelenkschwellung: Fallbericht und Literaturübersicht über eine seltene rheumatologische Manifestation einer hämatologischen Erkrankung

Abstrakt

Haarzellleukämie (HCL) ist eine seltene bösartige Erkrankung, die hauptsächlich das Knochenmark, das periphere Blut und die Milz befällt. Die am häufigsten auftretenden Merkmale von HCL sind Splenomegalie oder Zytopenien, die zu Müdigkeit, Infektionen oder hämorrhagischen Manifestationen führen. Symptome, die das Weichgewebe oder den Knochen betreffen, sind selten. HCL kann selten bei immunvermittelter Polyarthritis auftreten. Dieses Erscheinungsbild kann mit anderen pathologischen Entitäten wie dem Felty-Syndrom verwechselt werden und kann durch eine Knochenmarkbiopsie davon unterschieden werden. Dieser Fallbericht untersucht eine seltene Erscheinungsform von HCL, bei der eine vorübergehende Polyarthritis der Knie das vorherrschende Symptom war.

Cistanche kann als Anti-Müdigkeits- und Ausdauerverstärker wirken, und experimentelle Studien haben gezeigt, dass das Abkochen von Cistanche tubulosa die Leberhepatozyten und Endothelzellen, die bei schwimmenden Mäusen unter Belastung geschädigt wurden, wirksam schützen, die Expression von NOS3 hochregulieren und das Leberglykogen fördern kann Synthese und übt so eine Anti-Ermüdungswirkung aus. Phenylethanoidglykosid-reicher Cistanche tubulosa-Extrakt könnte die Kreatinkinase-, Laktatdehydrogenase- und Laktatspiegel im Serum erheblich senken und den Hämoglobin- (HB) und Glukosespiegel bei ICR-Mäusen erhöhen. Dies könnte eine Anti-Müdigkeitsrolle spielen, indem es die Muskelschädigung verringert und Verzögerung der Milchsäureanreicherung zur Energiespeicherung bei Mäusen. Die zusammengesetzten Cistanche Tubulosa-Tabletten verlängerten die Schwimmzeit unter Belastung erheblich, erhöhten die Glykogenreserve in der Leber und senkten den Harnstoffspiegel im Serum nach dem Training bei Mäusen, was ihre Anti-Ermüdungswirkung zeigte. Das Abkochen von Cistanchis kann die Ausdauer verbessern und die Beseitigung von Müdigkeit bei trainierenden Mäusen beschleunigen. Außerdem kann es den Anstieg der Serumkreatinkinase nach Belastungsübungen verringern und die Ultrastruktur der Skelettmuskulatur von Mäusen nach dem Training normal halten, was darauf hinweist, dass es die Wirkung hat zur Verbesserung der körperlichen Stärke und zur Bekämpfung von Müdigkeit. Cistanchis verlängerte auch die Überlebenszeit von mit Nitrit vergifteten Mäusen erheblich und erhöhte die Toleranz gegenüber Hypoxie und Müdigkeit.

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Kategorien: Innere Medizin, Onkologie, Hämatologie

Schlüsselwörter: rheumatoide Arthritis, kurzes v600e, Krankheitsnachahmer, Felty-Syndrom, Neutropenie, Splenomegalie, Arthritis, Panzytopenie, Gelenkschwellung, Haarzell-Leukämie

Einführung

Haarzellleukämie (HCL) ist eine seltene bösartige Erkrankung reifer lymphatischer B-Zellen, die das periphere Blut, die Milz und das Knochenmark befällt [1]. Mit einem mittleren Diagnosealter von 55 Jahren und überwiegend männlicher Prävalenz macht sie etwa 2 % aller Leukämien und weniger als 1 % aller lymphatischen Neoplasien aus [2,3]. HCL äußert sich klassischerweise durch Splenomegalie und Panzytopenie [4]. Splenomegalie ist ein klassisches Merkmal von HCL und eine tastbare Milz ist oft der einzige Befund bei der körperlichen Untersuchung [5].

Wir präsentieren einen Fall von HCL, der entdeckt wurde, nachdem der Patient starke beidseitige Knieschmerzen und Schwellungen aufwies. Angesichts des Vorliegens von Polyarthritis, Splenomegalie und Neutropenie könnte diese Erscheinung leicht mit dem Felty-Syndrom, einer Manifestation rheumatoider Arthritis (RA), verwechselt werden. Die Diagnose von HCL erfordert eine Knochenmarkbiopsie und -aspiration sowie eine Immunphänotypisierung mittels Durchflusszytometrie [2,6]. Zur Schlussfolgerung einer HCL-Diagnose ist die Identifizierung von „haarigen“ Zellen im Knochenmarkausstrich und ein immunologischer Score auf Basis der CD-Expression erforderlich [1]. Die HCL-Variante (HCL-V), eine eigenständige Pathologie, unterscheidet sich biologisch von HCL. Diese Variante kann durch den Unterschied in der Immunphänotypisierung und der Identifizierung des Fehlens einer BRAF-Mutation und einer Monozytopenie erkannt werden [4]. HCL-V ist mit einer infiltrativen Knochenerkrankung verbunden, die sich in einer Gelenkschwellung äußern kann; dieses Phänomen konnte in unserem Fall ausgeschlossen werden [7].

Falldarstellung

Ein 55-jähriger kaukasischer Mann mit einer Vorgeschichte von unkontrolliertem Bluthochdruck und Fettleibigkeit stellte sich in der Notaufnahme mit Schmerzen, Rötung und Schwellung der beidseitigen Knie sowie Müdigkeit vor. Seine Kniegelenksbeschwerden waren von Beginn an heimtückisch, sie begannen etwa drei Tage vor der Vorstellung und schritten rasch fort. Zuerst entwickelte er starke Schmerzen und eine Schwellung am rechten Knie, am nächsten Tag folgten ähnliche Symptome am linken Knie. Er beschrieb die Schwere der Knieschmerzen als 10/10 und gab an, dass er wegen der Schmerzen nicht gehen konnte, was ihn dazu veranlasste, in die Notaufnahme zu kommen. Er berichtete auch, dass er vor etwa einem Tag ein subjektives Fieber mit Schüttelfrost gehabt habe. Er bestritt jeglichen kürzlichen Gewichtsverlust oder ein Trauma.

Zu den Vitalzeichen bei der Vorstellung gehörten eine Temperatur von 30 °C, ein Blutdruck von 134/83 mmHg, ein Puls von 101 Schlägen/Minute und eine Atemfrequenz von 18 Zyklen/Minute. Die körperliche Untersuchung zum Zeitpunkt der Aufnahme ergab bemerkenswerte beidseitige Knieschwellungen, Erytheme, Druckempfindlichkeit und ein leichtes bilaterales Pedalödem.

Seine Blutuntersuchungen ergaben eine Anzahl weißer Blutkörperchen von 1,860/µL (3,500-10,500/µL) mit einer absoluten Neutrophilenzahl von 130/µL (1,{ {7}},000/µL), Hämoglobin von 8,6 g/dl (13,5-17,5 g/dl), Hämatokrit von 26,8 % (39-50 %) und Blutplättchen Anzahl von 43,00 /µL (150,000-450,000/ µL) (Tabelle 1). Wir haben den Patienten zur weiteren Untersuchung und Behandlung aufgenommen.

Bei der Aufnahme wurde der Patient aufgrund des Verdachts auf eine Sepsis im Zusammenhang mit neutropenischem Fieber unter Einhaltung neutropenischer Vorsichtsmaßnahmen isoliert und mit empirischen IV-Antibiotika (Cefepim) begonnen. Die ersten Blutuntersuchungen ergaben außerdem einen D-Dimer-Wert von 3522 ng/ml, was ein CT-Angiogramm (CTA) des Brustkorbs und einen venösen Doppler-Ultraschall der Beine veranlasste. Während die CTA dazu beitrug, eine Lungenembolie auszuschließen, stellte sie zufällig eine Splenomegalie von 17,8 cm (Abbildung 1) und mediastinale und hiläre Lymphknoten im Subzentimeterbereich fest (Abbildung 2).

Die CT des Abdomens und des Beckens bestätigte die Splenomegalie (Abbildung 3) und zeigte eine Hepatomegalie sowie subzentimetergroße linke periaortale und obere mesenteriale Lymphknoten. Es wurde eine CT-gesteuerte Knochenmarkbiopsie durchgeführt und die gewonnenen Proben zur Immunhistochemie, Durchflusszytometrie und zytogenetischen Untersuchung geschickt. Am zweiten Tag der Aufnahme wurde bei dem Patienten ein Hämoglobinwert von 6,8 g/dl festgestellt und er erhielt eine Bluttransfusion mit einer Einheit Erythrozytenkonzentrat. Milchsäure, Procalcitonin und zwei Blutkultursätze waren alle negativ. Die Knieschmerzen und Schwellungen des Patienten besserten sich deutlich und verschwanden innerhalb der ersten drei Tage nach der Aufnahme spontan fast vollständig. Daher wurde keine zusätzliche rheumatologische Abklärung durchgeführt. Abgesehen von einer leichten Müdigkeit blieb der Patient während der gesamten Krankenhausaufnahme asymptomatisch und fieberfrei.

Der Knochenmarksabstrich (Abbildung 4) zeigte einige Lymphzellen, bei denen es sich offenbar um HCL-Zellen handelte und daher mit der Diagnose HCL übereinstimmten. CD 20- und BRAF V600E-Färbungen waren positiv. Die Durchflusszytometrie-Studie stützte den Eindruck von HCL mit 29 % monotypischen Lambda-B-Zellen, die positiv für CD11c, CD19, CD20, CD25 und CD103 waren. Schließlich entließen wir den Patienten mit einer ambulanten hämatologischen und onkologischen Nachuntersuchung.

Diskussion

Das klassische HCL ist eine chronische lymphoproliferative Erkrankung, die durch die Infiltration bösartiger B-Zellen mit haarähnlichen Oberflächenvorsprüngen gekennzeichnet ist, was zu fortschreitendem Knochenmarkversagen führt [1]. Es ist bekannt, dass HCL zum Zeitpunkt der Diagnose durch das Vorliegen von Infektionen, Splenomegalie oder Zytopenie gekennzeichnet ist. Im Jahr 2011 wurde mithilfe der Whole-Exome-Sequenzierung (WES) die somatische Mutation BRAF V600E bei einem Patienten mit HCL identifiziert. Diese Mutation wurde anschließend in bis zu 70-100 % der HCL-Fälle identifiziert [2]. Die Diagnose wird häufig entweder durch eine zytochemische Färbung mit Tartrat-resistenter saurer Phosphatase oder durch eine Knochenmarkbiopsie bestätigt, die die klassischen Haarzellen sichtbar macht [5]. Zu den Durchflusszytometrie-Markern, die bei HCL positiv sind, gehören neben den typischen B-Zell-Markern CD19, CD20 oder CD22 auch CD11c, CD25, CD103 und CD123 [4]. Das HCL-V macht etwa 10 % der HCL-Fälle aus [2]. HCL-V zeigt keine Expression von CD25 und CD200 und der Immunphänotyp ist der einer reifen B-Zelle mit Positivität für CD103- und CD11c-B-Zell-Antigene [2,7]. Als HCL erstmals 1958 beschrieben wurde, war es mit einer düsteren Überlebensprognose verbunden. In den 1990er Jahren entwickelte sich HCL mit der Einführung der Therapie mit Purin-Analoga wie Cladribin zu einer der am erfolgreichsten behandelten Pathologien in der Krebsgeschichte [1].

Typische Symptome von HCL sind Bauchbeschwerden oder Völlegefühl (das aus einer massiven Splenomegalie resultiert), Müdigkeit, Schwäche, Infektionen und Blutungserscheinungen [5]. Bei HCL wird häufig darüber berichtet, dass es nicht möglich ist, eine Knochenmarksprobe mittels Aspiration, also einer „trockenen Punktion“, zu entnehmen [4]. Einige Patienten können bei der Vorstellung asymptomatisch sein [5]. Eine Granulozytenzahl unter 500/µL ist bei etwa der Hälfte der mit HCL diagnostizierten Patienten mit der Entwicklung einer lebensbedrohlichen Infektion verbunden [5].

Selten trat HCL auch in Form von Lymphomen in Knochen und Weichteilen auf [8]. Eine retrospektive Untersuchung von 37 Fällen durch Westbrook und Golde ergab, dass sechs Patienten Gelenksymptome hatten [9]. Riambourg et al. berichteten, dass von den 27 von ihnen behandelten HCL-Fällen einer mit wandernder Arthralgie als erstes Symptom auftrat [10]. Diese Erscheinung wurde entweder dem hämatologischen Malignom selbst oder einer Immunschwäche zugeschrieben [10]. Diese Reihe unterschiedlicher Manifestationen hat häufig zu diagnostischer Unsicherheit und einer möglichen Unterdiagnose dieser bösartigen Erkrankung geführt [8,10]. Darüber hinaus wurde in verschiedenen Fallberichten das Auftreten einer RA mit HCL beschrieben. Bei immunvermittelter entzündlicher Arthritis können die arthritischen Symptome vor oder nach dem Auftreten klassischer Leukämiesymptome auftreten [11]. Der von L'Hirondel et al. beschreibt kurzlebige Polyarthritis-Symptome, die unter einer Alpha-2-Interferon-Therapie schnell abklingen [12]. Die Erstellung einer Diagnose ist oft kompliziert, da HCL auch eine nichtimmune Polyarthritis mit der Identifizierung von Haarzellen in der Synovialflüssigkeit verursacht, wie Zervas et al. gezeigt haben. [13]. Es wurde berichtet, dass HCL-V aufgrund einer leukämischen Infiltration, die eine Knochenausdehnung verursacht, eine schmerzhafte Gelenkerkrankung entwickelt [7].

Das Felty-Syndrom, eine Manifestation der RA, die mit Neutropenie und Splenomegalie einhergeht, wird normalerweise durch lymphoproliferative Störungen der T-Zellen verursacht [10]. Diese klassische Symptomtrias macht sie in unserem Fall zu einer primären Differenzialdiagnose. Interessanterweise gilt HCL als seltener prädisponierender Faktor für RA [10]. Zervas et al. beschreiben einen Fall von HCL, bei dem sich später RA entwickelte [13]. Taylor et al. berichten über einen Fall von seropositiver entzündlicher Arthritis, die sich bei einem HCL-Patienten entwickelte, der eine Alpha-Interferon-Therapie erhielt [14]. Es gibt Berichte darüber, dass das Felty-Syndrom durch die Entwicklung von HCL kompliziert wird [15]. Facchini et al. berichteten auch, dass HCL eine Langzeitfolge der RA sein kann [16].

Unser Patient stellte sich mit beidseitigen Schwellungen und Schmerzen vor, die bei der körperlichen Untersuchung starke Druckempfindlichkeit hervorriefen. Das Symptom war so schwerwiegend, dass er das Gehen einschränkte. Der BMI des Patienten von 30,1 kg/m2 stellte eine zusätzliche Herausforderung dar, etwaige Splenomegalie bei der körperlichen Untersuchung zu ertasten. Eine Panzytopenie im Blutbild und der zufällige Befund einer Splenomegalie im CTA ließen den Verdacht auf eine hämatologische Malignität aufkommen und führten zur anschließenden Diagnose einer HCL. Eine positive Durchflusszytometrie für CD25 plus das positive Ergebnis der BRAF-V600E-Färbung schlossen HCL-V aus. Das spontane Abklingen der Schwellung mit konservativen Maßnahmen legt nahe, dass es sich bei dem Symptom wahrscheinlich eher um eine vorübergehende immunvermittelte Reaktion als um eine direkte Manifestation der Malignität wie eine leukämische Infiltration handelte.

Schlussfolgerungen

Dieser Fall unterstreicht, wie wichtig es ist, die irreführenden rheumatologischen Manifestationen hämatologischer Erkrankungen zu erkennen, und hebt insbesondere die seltene Erscheinung einer Gelenkschwellung als erstes Symptom von HCL hervor. Das Auftreten von HCL mit unspezifischen Symptomen wie Müdigkeit und Gelenkschwellung kann zu einer Unterdiagnose führen, wenn es nicht gründlich untersucht wird. Daher sollten Ärzte bei der Beurteilung von Patienten mit Arthritis-Symptomen im Rahmen einer ungeklärten Zytopenie eine breite Differenzialdiagnose in Betracht ziehen.

Weitere Informationen

Offenlegung

Menschliche Probanden: Die Einwilligung wurde von allen Teilnehmern dieser Studie eingeholt oder darauf verzichtet. Interessenkonflikte: In Übereinstimmung mit dem einheitlichen Offenlegungsformular des ICMJE erklären alle Autoren Folgendes: Zahlungs-/Dienstleistungsinformationen: Alle Autoren haben erklärt, dass sie von keiner Organisation finanzielle Unterstützung für die eingereichte Arbeit erhalten haben. Finanzielle Beziehungen: Alle Autoren haben erklärt, dass sie derzeit oder in den letzten drei Jahren keine finanziellen Beziehungen zu Organisationen unterhalten, die ein Interesse an der eingereichten Arbeit haben könnten. Sonstige Beziehungen: Alle Autoren haben erklärt, dass keine anderen Beziehungen oder Aktivitäten bestehen, die den Anschein erwecken könnten, dass sie die eingereichte Arbeit beeinflusst haben.

Verweise

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