Nutzung der Metabolomik zur Beschreibung der Pathophysiologie, die dem Fortschreiten der diabetischen Nierenerkrankung zugrunde liegt
Mar 21, 2022
Sho Hasegawa1,2& Reiko Inagi1
Abstrakt
Zweck der Überprüfung DiabetikerNiereErkrankung(DKD), eine der Hauptursachen für das EndstadiumNiereErkrankung, ist das Ergebnis von Veränderungen des metabolischen Netzwerks imNiere. Daher ist die Metabolomik ein wirksames Instrument, um ihre Pathophysiologie zu verstehen, wichtige Biomarker zu finden und eine neue Behandlungsstrategie zu entwickeln. In diesem Review fassen wir die Anwendung der Metabolomik in der DKD-Forschung zusammen.
Neuere Erkenntnisse Veränderungen im renalen Energiestoffwechsel, einschließlich der Akkumulation von Tricarbonsäurezyklus und Glukosemetaboliten, werden im frühen Stadium der DKD beobachtet und führen schließlich zu einer mitochondrialen Dysfunktion bei fortgeschrittener DKD. Mitochondriale Spaltungs-Fusions-Ungleichgewichte und dysreguliertes Übersprechen von Organellen könnten zu diesem Prozess beitragen. Darüber hinaus hat die Metabolomik mehrere urämische Toxine, darunter Phenylsulfat und Tryptophanderivate, als vielversprechende Biomarker identifiziert, die das Fortschreiten der DKD vermitteln.
Zusammenfassung Jüngste Fortschritte in der Metabolomik haben die Rolle des fehlregulierten Energiestoffwechsels und urämischer Toxine in der DKD-Pathophysiologie geklärt. Die Integration von Multi-Omics-Daten wird zusätzliche Informationen zur Identifizierung kritischer Treiber von DKD liefern.
SchlüsselwörterDiabetikerNiereErkrankung. Stoffwechsel. Mitochondrien. Übersprechen von Organellen. Uremictoxin. Biomarker
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Einführung
DiabetikerNiereErkrankung(DKD) ist eine Komplikation des Diabetes mellitus und eine der Hauptursachen für das EndstadiumNiereErkrankung(ESKD) [1]. Da die Pathophysiologie der DKD komplex, multifaktoriell und heterogen ist, ist es schwierig, wirksame therapeutische Strategien zu entwickeln. In den letzten Jahren zeigten Inhibitoren des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2) in mehreren klinischen Studien einen starken Schutz gegen das Fortschreiten der DKD [2–6]. SGLT2-Inhibitoren reduzieren den Energieverbrauch in den proximalen Tubuli, indem sie die Reabsorption von gefilterter Glukose verhindern, was auf einen dysregulierten Energiestoffwechsel in den Tubuli hindeutetNierekönnte eine direkte Rolle bei der DKD-Progression spielen.
Das Metabolom ist der vollständige Satz kleiner Moleküle, die in einer biologischen Probe gefunden werden, und es spiegelt den Phänotyp biologischer Aktivitäten wider [7]. Die systematische Analyse von Stoffwechselprodukten wird Metabolomik genannt. DKD wird durch Veränderungen im metabolischen Netzwerk verursachtNiere, was die Metabolomik zu einem effektiven Werkzeug macht, um ihre Pathophysiologie zu verstehen, Schlüsselbiomarker zu finden und eine neue Behandlungsstrategie zu entwickeln [8]. In diesem Übersichtsartikel fassen wir die Anwendung der Metabolomik zusammen, wobei wir uns auf die Rolle des dysregulierten Energiestoffwechsels und der urämischen Toxine bei der DKD-Progression konzentrieren.
Dysregulierter Energiestoffwechsel und mitochondriale Dysfunktion bei DKD
Mitochondrien sind die Zentren der Energieproduktion. Energiesubstrate wie Glukose, Aminosäuren und Fettsäuren treten in den Tricarbonsäurezyklus (TCA) ein (Abb. 1). Der TCA-Zyklus versorgt die Elektronentransportkette mit den reduzierten Formen von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NADH) und Flavin-Adenin-Dinukleotid (FADH2). Die Elektronentransportkette, eine Reihe von Elektronentransportern (Komplex I–IV) in der inneren Mitochondrienmembran, transportiert Elektronen von NADH und FADH2 zu molekularem Sauerstoff. Der dabei entstehende Protonengradient zwischen der mitochondrialen Matrix und dem Intermembranraum wird von der Adenosintriphosphat (ATP)-Synthetase zur Energiegewinnung genutzt. Dieser Vorgang wird als mitochondriale Atmung oder oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) bezeichnet.
Mitochondrien sind in den proximalen tubulären Zellen reichlich vorhandenNierenaufgrund des hohen Energiebedarfs für die Reabsorption von Glukose und Natrium. Da metabolische Veränderungen im Nierengewebe, die durch Hyperglykämie und Dyslipidämie induziert werden, eine entscheidende Rolle bei der DKD-Progression spielen, ist die Metabolomik eine effiziente Strategie für ein umfassendes Verständnis der Dynamik der Mitochondrien und des EnergiestoffwechselsNiere[7].
Sharma et al. analysierten das Metabolom im Urin fortgeschrittener DKD-Patienten und fanden heraus, dass 13 Metaboliten bei DKD-Patienten signifikant niedriger waren als bei gesunden Kontrollen [9]. Die Mehrheit der 13 Metaboliten wurde lokalisiert oder in die Mitochondrien transportiert, was darauf hindeutet, dass eine mitochondriale Dysfunktion mit dem Fortschreiten der DKD assoziiert war. Tatsächlich war die Expression von Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor-Gamma-Coaktivator 1 (PGC1) und Cytochrom c im Nierengewebe von DKD-Patienten reduziert. Darüber hinaus gab es weniger Mitochondrien-DNA in Urin-Exosomen, die von DKD-Patienten erhalten wurden, als diejenigen, die von gesunden Kontrollen erhalten wurden [9].
Mitochondriale Dysfunktion ist ein gemeinsames Merkmal bei der Entwicklung vonchronischNiereErkrankung(CKD) (Abb. 1). Transkriptomanalyse des MenschenNiereProben von CKD-Patienten zeigten, dass eine defekte Fettsäureoxidation (FAO) eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Nierenfibrose spielte [10]. Kürzlich hat die Einzelzell-RNA-Sequenzierung von Nierenfibrosemodellen der Maus klargestellt, dass ein gestörter Energiestoffwechsel (FAO und OXPHOS) in Verbindung mit einer schlechten Zelldifferenzierung der proximalen Tubuli ein kritischer Treiber der Nierenfibrose ist [11]. Im Gegensatz dazu unterscheidet sich die beginnende DKD von der fortgeschrittenen DKD im Hinblick auf den renalen Energiestoffwechsel (Abb. 1). Liet al. analysierten die Metaboliten im Urin nach 6, 8, 10, 12 und 16 Wochen bei db/db- und Kontrollmäusen [12]. Die Urinkonzentrationen der Zwischenprodukte des TCA-Zyklus wie Citrat und Succinat waren bei den db/db-Mäusen am Ende der 16. Woche niedriger als bei den Kontrollen.
Diese TCA-Zyklus-Intermediate zeigten jedoch einen allmählichen Anstieg von Woche 6 bis Woche 12, was darauf hindeutet, dass der TCA-Zyklus im frühen Stadium der DKD aktiv war. Darüber hinaus zeigte die metabolische Flussanalyse mit isotopenmarkierter Glucose, Pyruvat und Fettsäure (Palmitat), dass der TCA-Zyklus, die Glykolyse und die FAO-Flüsse im Nierengewebe bei db/db-Mäusen höher waren als bei Kontrollmäusen [13].
Bleibt die Frage, wann und wie der erhöhte renale Stoffwechselfluss im Frühstadium des Diabetes schließlich zu einer bei fortgeschrittener DKD beobachteten mitochondrialen Dysfunktion führt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Akkumulation der Zwischenprodukte des TCA-Zyklus und der Glykolyse toxisch ist und direkt Nierenschäden verursacht. Beispielsweise ist Succinat, ein Zwischenprodukt des TCA-Zyklus, ein Ligand des G-Protein-gekoppelten Rezeptors GPR 91 und trägt zur Blutdruckerhöhung [14–16] und NADPH-Oxidase 4 (Nox4)-induzierten mitochondrialen Schäden [17, 18] bei die Aktivierung von Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systemen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass sich Fumarat, ein weiterer Metabolit des TCA-Zyklus, im Nierengewebe von F1-Akita-Mäusen anreichert, teilweise aufgrund der Nox4--induzierten Herunterregulierung der Fumarat-Hydroxylase-Expression, die den Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER)-Matrix-Gens stimuliert Expressionen und profibrotische Signalgebung in der Niere [19]. Darüber hinaus könnte die Akkumulation der Glukosemetaboliten Sorbit, Methylglyoxal und Diacylglycerin das Fortschreiten der Nierenerkrankung induzieren. Gemäß den Proteomics-Daten zu Glomeruli von Patienten mit Diabetes waren die Glykolyse-bezogenen Enzyme bei Personen mit länger andauerndem Diabetes, aber ohne Nierenerkrankung höher als bei Patienten mit DKD [20]. Insbesondere die Expression und Aktivität der Pyruvatkinase M2 (PKM2), die den letzten Schritt der Glykolyse katalysiert, waren bei diesen Patienten hochreguliert. In den Tierversuchen entwickelten Podozyten-spezifische Pkm2--Knockout-Mäuse mit Diabetes schwere glomeruläre Verletzungen. Darüber hinaus kehrte die pharmakologische Aktivierung von Pkm2 die durch Hyperglykämie induzierte Erhöhung der Glukosemetaboliten um und verhinderte mitochondriale Dysfunktion und glomeruläre Verletzungen.
Daher könnte die Akkumulation des TCA-Zyklus und von Glucose-Metaboliten im Nierengewebe ein therapeutisches Ziel im frühen Stadium der DKD sein. Diese Hypothese wurde durch die Metabolomanalyse von BTBR ob/ob-Mäusen durch unsere Gruppe weiter bestätigt, in der wir herausfanden, dass SGLT2-Inhibitoren die Akkumulation von Metaboliten des TCA-Zyklus umkehrten und oxidativen Stress im Nierengewebe reduzierten [21]. Dieser metabolische Effekt tritt hauptsächlich auf, weil SGLT2-Inhibitoren den Energiebedarf in den proximalen Tubuli verringern, indem sie die Reabsorption von Glucose und Natrium reduzieren.
Die in Tierstudien beobachteten potenziellen Vorteile einer Verringerung des Flusses des TCA-Zyklus während der frühen Phase der DKD stützen die Hypothese, dass die metabolische Reprogrammierung durch Inhibitoren des Hypoxie-induzierbaren Faktors Prolylhydroxylase (HIF-PH), neuartige Therapeutika für renale Anämie [22], abgeschwächt werden kann die schädlichen Wirkungen der metabolischen Belastung bei Patienten mit beginnender DKD. In der hypoxischen Umgebung wird HIF aktiviert und induziert eine metabolische Umprogrammierung vom TCA-Zyklus zur Glykolyse, um den Sauerstoffverbrauch jeder Zelle zu reduzieren. Da HIFPH-Inhibitoren die HIF-Aktivierung in der normoxischen Umgebung induzieren, könnte eine metabolische Reprogrammierung die Akkumulation von Metaboliten des TCA-Zyklus umkehren. In unseren Tierstudien ergaben Transkriptom- und Metabolomanalysen von Nierengeweben
dass HIF-PH-Hemmer den Veränderungen des Nierenstoffwechsels entgegenwirken, die in den frühen Stadien der DKD auftreten. Die Akkumulation der TCA-Zyklus- und Glucose-Metaboliten wurde durch die Gabe von HIF-PH-Inhibitoren verhindert. Darüber hinaus war diese metabolische Veränderung mit einer Verbesserung der nierenpathologischen Anomalien wie glomerulärer Hypertrophie und Verdickung der Basalmembran verbunden [23]. Unsere Ergebnisse können im klinischen Umfeld nicht bestätigt werden, da HIF-PH-Inhibitoren Therapeutika sind, die bei renaler Anämie eingesetzt und nur bei anämischen Patienten mit DKD im Spätstadium verabreicht werden. Unsere Studie legt jedoch nahe, dass eine metabolische Umprogrammierung zur Reduzierung des TCA-Zyklus und der Akkumulation von Glukosemetaboliten als potenzielle Intervention dienen kann, die auf den dysregulierten Energiestoffwechsel der Niere in den frühen Stadien der DKD abzielt.
Obwohl weitere Studien erforderlich sind, um den genauen Mechanismus zu klären, wie der dysregulierte Energiestoffwechsel bei beginnender DKD zu einer mitochondrialen Dysfunktion bei fortgeschrittener DKD führt, ist ein möglicher Mechanismus das Ungleichgewicht zwischen mitochondrialer Spaltung und Fusion im diabetischen Zustand (Abb. 1). Mitochondrien ändern kontinuierlich ihre Morphologie durch wiederholte Spaltung und Fusion, die durch verschiedene Moleküle wie Dynamin-related Protein 1 (Drp1), mitochondriale Spaltung 1-Protein (Fis1), Mitofusin 1 (Mfn1), Mitofusin 2 (Mfn2) und OPA1 mitochondrial reguliert werden Dynamin-ähnliche GTPase (OPA1). Die Zunahme der mitochondrialen Spaltung wird in den proximalen Tubuli von DKD in Verbindung mit einer Abnahme des Membranpotentials, einer reduzierten ATP-Produktion und zellulärer Apoptose beobachtet [24]. Wanget al. zeigten, dass die mitochondriale Spaltung durch Drp1-Rekrutierung in die Mitochondrien in den Podozyten von DKD induziert wird, was teilweise durch Rho-assoziierte Coiled Coil-haltige Proteinkinase 1 (ROCK1) vermittelt wird. Die Deletion von ROCK1 in Podozyten unterdrückte die mitochondriale Spaltung und das Fortschreiten von DKD [25]. Die mitochondriale Spaltung kann jedoch nicht nur ein erschwerender Faktor, sondern auch eine Anpassungsreaktion auf durch Diabetes induzierten metabolischen Stress sein. Wanget al. zeigten, dass die Deletion von Drp1 in der Leber Mäuse vor ernährungsbedingter Fettleibigkeit und metabolischer Verschlechterung schützt [26]. Daher wird die mitochondriale Spaltung als kompensatorische Reaktion auf metabolischen Stress angesehen, und eine mitochondriale Dysfunktion würde auftreten, wenn die Kompensation eine Grenze erreicht. Es besteht die Möglichkeit, dass eine metabolische Umprogrammierung zur Reduzierung des TCA-Zyklus und des Glukosestoffwechsels im diabetischen Zustand die mitochondriale Belastung verringern und die Notwendigkeit adaptiver Reaktionen, einschließlich der mitochondrialen Spaltung, verringern könnte.
Interessanterweise ist das mitochondriale Fusionsprotein Mfn2 maßgeblich an der Bildung von Organellen-Kontaktstellen zwischen dem ER und den Mitochondrien [27] beteiligt, die als Mitochondrien-assoziierte Membranen (MAMs) bezeichnet werden (Abb. 1). Jüngste Studien haben klargestellt, dass MAMs die zelluläre Homöostase aufrechterhalten, indem sie den Lipidtransport und die Kalziumsignaltransduktion zwischen dem ER und den Mitochondrien regulieren [28]. Daher könnte das Organellen-Crosstalk zwischen dem ER und den Mitochondrien eine wichtige Rolle bei der mitochondrialen Homöostase einschließlich des Spaltungs-Fusions-Gleichgewichts spielen. Die Aufklärung der Wechselwirkung zwischen metabolischem Stress, mitochondrialer Homöostase und Organellen-Crosstalk würde wichtige Erkenntnisse darüber liefern, wie der fehlregulierte Energiestoffwechsel bei beginnender DKD zu mitochondrialer Dysfunktion bei fortgeschrittener DKD führt.
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Urämisches Toxin als Biomarker und Pathologie Faktoren in DKD
Die Ausscheidung von Abfallprodukten über den Urin wird während des Fortschreitens einer chronischen Nierenerkrankung allmählich reduziert. Die Abfallprodukte, die negative Auswirkungen auf den menschlichen Körper haben, werden urämische Toxine genannt. Da die meisten urämischen Toxine Metaboliten sind, die von der Darmmikrobiota aus Nahrungsinhaltsstoffen produziert werden [29], ist die Metabolomik eine starke Strategie, um die Veränderungen der urämischen Toxinspiegel im Verlauf von Nierenerkrankungen, einschließlich DKD, zu verstehen CNE. Einige Plasmametaboliten, darunter p-Cresolsulfat (ein Aminosäurederivat), Pseudouridin (ein Nukleotidderivat) und Myo-Inositol (ein Kohlenhydratderivat), wurden als urämische gelöste Stoffe identifiziert, die mit dem Fortschreiten zu ESKD nach Anpassung an die Nierenfunktion assoziiert sind und Blutzuckerkontrolle [30]. Darüber hinaus analysierten sie die Profile des Serummetabolismus von Patienten mit Typ-1-Diabetes und CKD. Die Serumspiegel von 7 Metaboliten, darunter Tryptophan und Tyrosinderivate, waren unabhängig von den relevanten klinischen Kovariaten mit der Abnahme der Nierenfunktion und der Zeit bis zur ESKD assoziiert [31]. Obwohl es schwierig ist zu beurteilen, ob erhöhte urämische Toxine Ursache oder Folge sind, legt eine neuere Studie nahe, dass Phenylsulfat, eines der Tyrosinderivate, ein prädiktiver Marker ist und auch das Fortschreiten der DKD vermittelt [32]. Die Phenylsulfatspiegel zeigten eine signifikante Korrelation mit einer 2--jährigen Progression der Albuminurie bei Diabetikern mit Mikroalbuminurie. Darüber hinaus reduzierte die Hemmung von Tyrosin-Phenol-Lyase, einem bakteriellen Enzym, das für die Produktion von Phenol aus Tyrosin verantwortlich ist, in Tierversuchen die Albuminspiegel im Urin, was darauf hindeutet, dass die Darmmikrobiota ein therapeutisches Ziel sein könnte.
Tryptophan-Derivate gelten als ein weiterer vielversprechender therapeutischer Angriffspunkt gegen das Fortschreiten der DKD. Der Serumspiegel von aus Tryptophan produziertem Kynurenin war bei DKD mit offenkundiger Proteinurie assoziiert [33]. Da die Nierenfunktion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes abnimmt, wurde ein Anstieg der Kynurenin-Spiegel im Serum und ein Abfall der Serum-Tryptophan-Spiegel beobachtet [34]. Korstanjeet al. zeigten, dass die glomeruläre Expression der Kynurenin-3--Monooxygenase (KMO) bei Patienten mit Diabetes reduziert war [35]. KMO ist das Enzym, das die Hydroxylierung von Kynurenin katalysiert. Somit führt der Verlust von KMO zu einem Anstieg von Kynurenin und Kynurensäure. Da KMO-Knockout-Mäuse eine Auslöschung des Fußfortsatzes und Proteinurie zeigten, könnte der Kynurenin-Weg eine wichtige Rolle beim Fortschreiten der Nierenerkrankung von Patienten mit Diabetes spielen.
In Zukunft wird die Netzwerkanalyse anhand von Multi-Omics-Daten von Patienten wichtig sein. Saitoet al. identifizierten das Maus-Doppelminuten-2-Homolog (MDM2) als einen Schlüsselfaktor in der DKD-Pathophysiologie, indem sie ihre Urin-Metabolomdaten in eine öffentlich zugängliche Datenbank für menschliche Protein-Protein-Interaktionen integriert haben [36]. Tatsächlich war die Expression des MDM2-Gens im Nierengewebe von DKD-Patienten im Vergleich zu Kontrollen signifikant reduziert. Darüber hinaus zeigten Podozyten-spezifische und Tubulus-spezifische Mdm2--Knockout-Mäuse eine schwere glomeruläre bzw. tubuläre Dysfunktion. Daher könnte die Integration von Omics-Informationen eine gute Strategie sein, um kritische Treiber von Nierenerkrankungen zu identifizieren. Idealerweise sollten für ein umfassendes Verständnis der DKD-Pathophysiologie Multi-Omics-Daten aus derselben Patientenkohorte erhoben werden.
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Schlussfolgerungen
Jüngste Fortschritte in der Metabolomik haben die Rolle des fehlregulierten Energiestoffwechsels und urämischer Toxine in der DKD-Pathophysiologie geklärt. Bemerkenswert ist, dass sich der Energiestoffwechselzustand der Niere zwischen DKD im Früh- und Spätstadium unterscheidet.
Die Aufklärung der Wechselwirkung zwischen metabolischem Stress, mitochondrialer Homöostase und Organellen-Crosstalk in der Niere ist notwendig, um die Dynamik des Energiestoffwechsels während der DKD-Progression besser zu verstehen. Obwohl die Metabolomik mehrere urämische Toxine, darunter Phenylsulfat und Tryptophanderivate, als vielversprechende Biomarker identifiziert hat, die das Fortschreiten der DKD vermitteln, wird die Netzwerkanalyse unter Verwendung von Multi-Omics-Daten zusätzliche Informationen zum Auffinden kritischer Treiber von Nierenerkrankungen liefern.
FinanzierungDie Abteilung für CKD-Pathophysiologie der Universität Tokio wird von Kyowa Kirin finanziell unterstützt. Diese Arbeit wurde unterstützt durch Grant-in-Aid for Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) Research Fellow (JSPS KAKENHI Grant 19J11928 an SH), Grant-in-Aid for Early-Career Scientists (JSPS KAKENHI Grant 21K16159 an SH) , Grant-in-Aid for Scientific Research (B) (JSPS KAKENHI Grant 18H02727 und 21H02824 an RI), MSD Life Science Foundation (an SH), The Cell Science Research Foundation (an SH), Astellas Foundation for Research on Metabolic Disorders ( an RI) und Kyowa Kirin (an RI).
Uneingeschränkter ZugangDieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Verwendung, gemeinsame Nutzung, Anpassung, Verteilung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, solange Sie den/die ursprünglichen Autor(en) angemessen erwähnen ) und die Quelle, stellen Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz bereit und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder andere Materialien von Drittanbietern in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern nicht anders in einer Quellenangabe für das Material angegeben. Wenn Material nicht im Artikel enthalten ist
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