Hervorhebung von Immunsystem und Stress bei schweren depressiven Störungen, Parkinson- und Alzheimer-Erkrankungen, mit Zusammenhang mit Serotonin, Teil 1

Abstrakt:

Es ist bekannt, dass sowohl Stress als auch Immunreaktionen wichtige Faktoren bei einer Vielzahl neurologischer Erkrankungen sind. Darüber hinaus spielen mehrere Neurotransmitter eine wichtige Rolle, die diese Faktoren mit mehreren neurologischen Erkrankungen in Verbindung bringen, wobei Serotonin in dieser Arbeit ein besonderer Schwerpunkt liegt. Dementsprechend ist bekannt, dass Ungleichgewichte bei Stressfaktoren eine Vielzahl neuropsychiatrischer oder neurodegenerativer Pathologien fördern können.

Es besteht ein sehr enger Zusammenhang zwischen Immunantwort und Gedächtnis. Unser Immunsystem ist der Abwehrmechanismus des Körpers, der uns vor Keimen, Viren, Bakterien und anderen Krankheitserregern schützt. Neuere Forschungen zeigen jedoch, dass das Immunsystem auch unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten beeinflussen kann.

Eine Studie ergab einen starken Zusammenhang zwischen einer verminderten Aktivität des Immunsystems und einem kognitiven Rückgang bei älteren Erwachsenen. Dies deutet darauf hin, dass mit zunehmendem Alter die Funktion unseres Immunsystems nachlässt, was zu einem kognitiven Verfall führen kann. Darüber hinaus besteht ein ähnliches Phänomen bei manchen Menschen mit Autoimmunerkrankungen. Bei diesen Patienten können Symptome wie kognitive Beeinträchtigung und Gedächtnisverlust auftreten, die möglicherweise darauf zurückzuführen sind, dass das Immunsystem Neuronen und Immunzellen im Gehirn angreift.

Positive Forschungsergebnisse zeigen jedoch auch, dass das Immunsystem auch unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten verbessern kann. Eine Studie ergab, dass die Steigerung der Aktivität des Immunsystems durch Impfung das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten bei älteren Erwachsenen deutlich verbessern kann. Dies ist auf die Freisetzung von Substanzen durch das Immunsystem zurückzuführen, die eine entzündungshemmende Wirkung auf das Gehirn haben und dadurch die Gesundheit der Neuronen sowie das Gedächtnis und die kognitive Leistungsfähigkeit verbessern.

Daher besteht ein komplexer und subtiler Zusammenhang zwischen Immunantwort und Gedächtnis. Während es Erkrankungen gibt, bei denen das Immunsystem das Gedächtnis negativ beeinflussen kann, gibt es andere Erkrankungen, bei denen das Immunsystem auch unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten verbessern kann. Deshalb müssen wir für ausreichend Ruhe und Bewegung sorgen, uns richtig ernähren und die Aktivität des Immunsystems durch Impfungen und andere Methoden stärken. Auf diese Weise können wir hervorragende kognitive Fähigkeiten und ein hervorragendes Gedächtnis bewahren und verschiedene Herausforderungen und Chancen meistern. Es ist ersichtlich, dass wir unser Gedächtnis verbessern müssen. Cistanche kann uns erheblich dabei helfen, das Gedächtnis zu verbessern, da Cistanche ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Hackfleisch beruht auf einer Vielzahl von darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Carbonsäuren, Polysaccharide, Flavonoide usw. Diese Inhaltsstoffe können über verschiedene Kanäle die Gesundheit des Gehirns fördern.

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Hier diskutieren wir einige Fakten, die schwere depressive Störungen, Alzheimer und Parkinson mit Stress und Immunreaktionen in Verbindung bringen, sowie den Zusammenhang zwischen diesen Reaktionen und der serotonergen Signalübertragung. Dies sind wichtige Forschungsthemen, die zu neuen oder besseren Behandlungen führen und die Lebensqualität von Patienten, die an diesen Erkrankungen leiden, verbessern können.

Schlüsselwörter:

Stress; Immunsystem; Depression; Alzheimer-Erkrankung; Parkinson-Krankheit; Serotonin.

1. Einleitung

Es wird zunehmend erkannt, dass sowohl Stress als auch Immunreaktionen wichtige Faktoren bei einer Vielzahl neurologischer Erkrankungen sind, die wiederum mit zahlreichen Variablen zusammenhängen, wie beispielsweise der Anzahl der Neurotransmitter, die zu einem bestimmten Zeitpunkt im menschlichen Körper vorhanden sind [1,2]. ] (Abbildung 1). Es gibt unterschiedliche Reaktionen auf Stress, je nachdem, ob er akut oder chronisch ist.

Die erste ist eine physiologische Reaktion, während die zweite im Allgemeinen schädlich ist und die typische und gesunde Stressreaktion fehlreguliert. Dabei kann unkontrollierbarer, chronischer Stress eine Vielzahl von Veränderungen in den verschiedenen Komponenten des Zentralnervensystems sowie neuropsychiatrische und neurodegenerative Störungen hervorrufen [3,4].

Untersuchungen in der Neuropsychiatrie deuten tatsächlich darauf hin, dass stressbedingte Anomalien eine relevante Rolle bei der Pathogenese dieser Art von Krankheiten spielen. Weitere Studien weisen zudem darauf hin, dass Ungleichgewichte in der Stressreaktion eine relevante Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen spielen [4].

Die serotonerge Signalübertragung im Gehirn wird durch mehrere Aspekte der Stressreaktion beeinflusst, und Medikamente, die in die serotonergen Signalwege eingreifen, können die Auswirkungen von Stress beeinflussen [5].

Ein Beispiel, das diesen Zusammenhang veranschaulicht, ist ein Experiment mit Javaneraffen, bei denen die Stressresistenz in hohe, mittlere und niedrige Resilienz unterteilt wurde.

In dieser Studie zeigten Tiere, die empfindlicher auf Stress reagierten, eine geringere Expression mehrerer Gene, die für die normale Funktion des serotonergen Systems wichtig sind.

Zu diesen Genen gehören Plasmozytom-exprimiertes Transkript 1 (Pet-1), Tryptophanhydroxylase (Tph2), Serotonintransporter (SERT) und Serotonin-1A-Rezeptor (5-HT1A).

Alle diese Proteine ​​sind wichtig für die Entwicklung des serotonergen Systems, der Produktion, des Transports und der Serotoninfunktionen im Gehirn. Im Gegenzug kam es in derselben Studie zu einem Anstieg der Expression des Corticotropin-Releasing-Hormons (CRH) bei Tieren, die anfälliger für Stress waren, als bei Tieren, die widerstandsfähiger waren [6]. Alle diese Daten deuten daher darauf hin, dass Serotonin und Stressempfindlichkeit eine Rolle spielen.

Diese Auswirkungen von Stress auf das serotonerge System können chronisch sein und Veränderungen in der Gen- und epigenetischen Expression mit sich bringen, was zu Veränderungen in diesem System führt [7]. Darüber hinaus können Stressfaktoren die Immunfunktionen verstärken oder unterdrücken. Eine Vielzahl biologischer Prozesse wie Stress, Gedächtnis, Schlaf und Nahrungsaufnahme werden durch periphere Zytokine moduliert, eine Tatsache, die die Existenz einer Kommunikation zwischen dem Immunsystem und dem Gehirn unterstreicht [2]. Entzündliche Veränderungen im Gehirn werden mit Demenz und Depression in Verbindung gebracht, wobei Serotonin ebenfalls eine relevante Rolle spielt (Abbildung 2).

Ein bekanntes Beispiel ist die Depression im Zusammenhang mit rheumatoider Arthritis. Darüber hinaus haben viele klinische Studien gezeigt, dass depressive Patienten einen erhöhten Blutspiegel proinflammatorischer Zytokine aufweisen [8]. Darüber hinaus gibt es auch in Bezug auf die Parkinson-Krankheit durch epidemiologische, pharmakologische und genetische Studien Hinweise darauf, dass entzündliche Prozesse für den Krankheitsverlauf entscheidend sind [9].

Daher ist die Untersuchung entzündlicher Prozesse, Stressreaktionen und ihrer Verbindung untereinander und mit neuronalen Prozessen von entscheidender Bedeutung für ein tieferes Verständnis der äußerst relevanten Krankheiten Major Depressive Disorder (MDD), Parkinson-Krankheit (PD) und Alzheimer-Krankheit (AD). .

Abbildung 2. Serotonin, ein Neurotransmitter mit Schlüsselrollen im Prozess der neuronalen Übertragung, ist auch ein wichtiger Mediator bei Stress und Immunreaktionen bei verschiedenen Pathologien wie MDD, AD und Parkinson. In dieser Abbildung stellt die chemische Struktur Serotonin dar und der Text fasst einige relevante Funktionen dieses Neurotransmitters im Kontext dieses Artikels zusammen. Erstellt mit BioRender.com.

2. Stresseinfluss

2.1. Bei einer schweren depressiven Störung

An der Stressreaktion sind verschiedene Körpersysteme beteiligt, insbesondere das autonome Nervensystem und die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA). Die Aktivierung der oben genannten Achse führt zu einer Erhöhung der Glukokortikoidspiegel [4,10]. CRH ist an der HPA-Achse in einer Weise beteiligt, die die Hypophyse zur Ausschüttung des Adrenocorticotropin-Hormons (ACTH) anregt und folglich die Freisetzung und Produktion von Glukokortikoiden reguliert.

MDD ist eine schwere psychische Erkrankung, für deren Pathophysiologie mehrere Hypothesen vorliegen. Allerdings ist ein niedriger Serotoninspiegel im Zentralnervensystem eine der Hypothesen, die von der wissenschaftlichen Gemeinschaft am meisten unterstützt wird, obwohl noch Klärungsbedarf besteht [11]. Diese Krankheit hat eine Reihe komplexer und manchmal unklarer biologischer Prozesse, die an ihrer Ätiologie beteiligt sind, einschließlich psychischem Stress; Melancholie und atypische Merkmale sind jeweils mit der Hyperaktivität des Stresssystems und seiner Herunterregulierung verbunden [2,12,13].

Hinweise auf ein entscheidendes Zusammenspiel zwischen dem Stresssystem und MDD gibt es in mehreren Aspekten. Es ist bekannt, dass Antidepressiva die Funktion der HPA-Achse herunterregulieren und dass es durch die Antagonisierung von CRH zu einer Verringerung der Stressreaktion kommt [2]. Was die Rolle des Stresssystems bei MDD hervorhebt, ist, dass etwa 50 % der Patienten mit Depression eine Funktionsstörung der HPA-Achse aufweisen, was zu einer beeinträchtigten Regulierung der Kortikosteroidsekretion führt. Darüber hinaus wird bei Patienten mit MDD eine erhöhte CRH-mRNA-Expression im Hypothalamus sowie erhöhte Werte in der Liquor cerebrospinalis beobachtet [4].

Wie oben erwähnt, führt Stress durch die Auslösung der HPA-Achse zur Freisetzung von Glukokortikoiden. In einer Studie an Mäusen führte diese längere Exposition gegenüber Corticosteron (Glukokortikoid bei Mäusen) zu morphologischen Veränderungen in neuronalen Dendriten, was die Atrophie förderte [14,15]. Darüber hinaus wurden Synapsenverlust und neuronaler Tod durch Glutamat-Exzitotoxizität beobachtet [16–18].

Alle diese Befunde korrelieren mit einem kognitiven Verfall, der zu Pathologien wie MDD führt. Es gibt auch Hinweise darauf, dass MDD mit verringerten Volumina des Hippocampus und des präfrontalen Kortex zusammenhängt, wobei chronischer Stress eine wichtige Rolle spielt. Tatsächlich wurde in Studien mit Tiermodellen stressinduzierter Depressionen beobachtet, dass innerhalb jeder Depressionsepisode eine ausgeprägtere Reduktion des Gehirns beobachtet wurde [19]. Einige experimentelle Studien haben auch gezeigt, dass ein Anstieg des Stresses bei Ratten mit einer Abnahme der Funktion des 5-HT1A-Rezeptors, der Aktivierung des Serotonin-2-Rezeptors (5-HT2) und von Serotonin 1b korreliert Rezeptor (5-HT1B).

Daher ist bekannt, dass stressbedingte Veränderungen das serotonerge System beeinflussen, das an Depressionen beteiligt ist [20]. Darüber hinaus wurde bei gestressten Tieren beobachtet, dass die In-vivo-Konzentrationen von Gehirnmetaboliten abnahmen, insbesondere von N-Acetylaspartat (–13 %), Kreatin und Phosphokreatin (–15 %) sowie cholinhaltigen Verbindungen (–13 %).

Diese Auswirkungen von Stress wurden durch die Verabreichung von Tianeptin, einem Antidepressivum, verhindert [21]. In einer anderen Studie wurde MDD im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen mit höheren Malondialdehyd-Spiegeln bei oxidativem Stress und niedrigeren Zink- und Harnsäurespiegeln in Verbindung gebracht [22]. Andere Studien weisen darauf hin, dass stressbedingte epigenetische Veränderungen im menschlichen Glukokortikoidrezeptor-Gen (NR3C1) [23,24], im menschlichen Serotonintransporter-Gen (SLC6A4) [25,26] und im Gehirn-abgeleiteten neurotrophen Faktor-Gen (BDNF) [27] auftreten ], das FK506-Bindungsprotein-5-Gen (FKBP5) [28] und Spindel- und Kinetochor-assoziierte Komplex-2-Gene (SKA2) [29] wurden mit der Diagnose einer MDD in Verbindung gebracht. Eine offene Frage ist, ob Stressdysregulation eine Ursache oder eine Folge von Depressionen ist [4]. Dies ist ein interessanter und vielversprechender Forschungsschwerpunkt.

Veränderungen im serotonergen System im Zusammenhang mit Stimmungs- und Angststörungen sowie der Reaktion auf Stress wurden ausführlich diskutiert und sind relevante Themen. Mehrere Studien haben sich auf die Beziehung zwischen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs – regelmäßig zur Behandlung von Depressionen eingesetzte Medikamente, die die extrazelluläre Konzentration von Serotonin erhöhen) und verschiedenen Komponenten der HPA-Achse konzentriert [5,30].

Mehrere Beweise zeigen, dass die akute Verabreichung von Fluoxetin (SSRI, das am häufigsten bei MDD verschrieben wird) zu einem sehr deutlichen Anstieg der Konzentration von extrazellulärem Serotonin im Hypothalamus führt, einschließlich des paraventrikulären Kerns, der mit CRH-CRH-haltigen Substanzen angereichert ist Neuronen. Es gibt somit Belege dafür, dass die akute Verabreichung dieses Arzneimittels die Aktivität der HPA-Achse erhöht, einschließlich erhöhter CRH-mRNA-Spiegel, erhöhter Expression von Transkriptionsfaktoren und erhöhter Konzentration von ACTH und Corticosteron im Plasma.

Dieselben Studien haben jedoch gezeigt, dass Serotonin die HPA-Achse dosisabhängig, von der Wirkungsdauer und vom Subtyp des beteiligten serotonergen Rezeptors aktivieren/hemmen kann. Beispielsweise hemmt die Verabreichung von 5-HT1A-Agonisten in den paraventrikulären Kern die Aktivität der HPA-Achse bei niedrigen Dosierungen, was bei hohen Dosierungen den gegenteiligen Effekt hervorruft [31].

Darüber hinaus belegen mehrere Belege, dass die chronische Verabreichung von SSRIs die Aktivität der HPA-Achse verringert und somit die Plasmaspiegel von ACTH und CRH-mRNA im paraventrikulären Kern verringert [32].

2.2. Bei der Alzheimer-Krankheit

Chronischer Stress ist ein Risikofaktor im Zusammenhang mit der AD-Pathogenese [33,34]. Mehrere Studien berichten, dass eine Vielzahl von Stressfaktoren das Ausmaß mehrerer mit AD assoziierter pathologischer Merkmale erhöhen, nämlich Amyloid-Vorläuferprotein, A-Peptid und intrazelluläre neurofibrilläre Knäuel. Darüber hinaus wird auch ein Verlust der synaptischen Plastizität sowie ein Anstieg von hyperphosphoryliertem Tau intrazellulär beobachtet [33,35,36].

Während bei MDD die HPA-Achse stark aktiviert ist, ist sie bei AD nur mäßig aktiviert, was durch die frühe Schädigung des Hippocampus durch diese Erkrankung erklärt werden kann. Obwohl Cortisol und CRH an MDD beteiligt sein können, gibt es keine schlüssigen Beweise dafür, ob sie an der großen irreversiblen Schädigung des Hippocampus bei AD beteiligt sind.

Das bedeutet nicht, dass Cortisol bei AD keine Rolle spielt, da es eine starke Wechselwirkung mit der Entzündungsreaktion bei AD hat [37]. Die Cortisolspiegel im Plasma sind mit AD erhöht [37] und die Cortisolspiegel im Speichel korrelieren mit der anhaltenden AD [38], was zu der Tatsache beiträgt, dass ein linearer Zusammenhang zwischen den Cortisolspiegeln im Plasma und in der Liquor cerebrospinalis (CSF) besteht. Darüber hinaus wurde ein neuronaler Verlust im Hippocampus von Nagetieren festgestellt, die gestresst/mit Kortikosteroiden behandelt wurden [39].

Es wurde erwartet, dass die Gabe von Glukokortikoiden während längerer Stressphasen den Hippocampus schädigen würde, insbesondere bei älteren Nagetieren. Unter normalen Bedingungen wird die HPA-Achse durch den Hippocampus gehemmt, sodass der Schaden, den der Hippocampus erleidet, zu einer Aktivierung dieser Achse führt, was wiederum zu einer aktiveren Produktion von Glukokortikoidspiegeln führt und Schäden im Hippocampus anhäuft. Der Grad der Aktivierung der HPA-Achse ist mit kognitiven Beeinträchtigungen und einer Atrophie des Hippocampus verbunden [40–42].

Tatsächlich wurde über einen Verlust des Hippocampusvolumens bei Patienten mit unipolarer Depression berichtet [43], der eine direkte Folge wiederholter Depressionsperioden sein kann. Der Hippocampus bei depressiven Patienten zeigt keinen massiven Zellverlust oder pathologische Veränderungen wie bei Patienten mit AD [37]. Ein verringertes Volumen im Hippocampus bedeutet jedoch nicht einen Zellverlust, da sich dadurch der Wassergehalt ändern könnte, wie vorgeschlagen wurde [44,45].

Darüber hinaus können die Aktivierung der HPA-Achse und die kognitiven Probleme bei AD durch den fortschreitenden Prozess dieser Krankheit im Hippocampus erklärt werden, ohne dass Cortisol ein primärer Faktor ist. Andere Studien weisen aus Tiermodellen darauf hin, dass die Pathologie der Alzheimer-Krankheit durch Stress und hohe Cortisolspiegel verstärkt wird.

Tatsächlich erhöhte die Behandlung mit Dexamethason die APP-Spiegel und förderte auch die Bildung von zerebralen Amyloid-Plaques [46]. Darüber hinaus induzierte bei Wildtyp-Mäusen die Behandlung mit Glukokortikoiden sowie die Exposition gegenüber chronischem Stress eine Hyperphosphorylierung von Tau, dem ersten Schritt bei der Entstehung neurofibrillärer Knäuel [47]. Chronischer Stress kann auch eine Störung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​hervorrufen und eine Neuroinflammation verstärken, die die AD-Ergebnisse verschlimmert. Diese BHS-Dysfunktion führt zu einem verminderten A-Eintritt vom Gehirn in den Blutkreislauf, was zu dessen Akkumulation führt [48].

Eine andere Studie an Mäusen zeigte einen Zusammenhang zwischen Stressbelastung und A-Peptidspiegeln im Gehirn. Tatsächlich erhöhte chronischer Stress den A-Peptidspiegel um 84 % [49]. Darüber hinaus wurde in einer Studie mit dem Tiermodell AD APPV717I-CT100 (transgene Mäuse) berichtet, dass anhaltender Stress mit ausgeprägten Verhaltensstörungen, extrazellulären Amyloidablagerungen und Neurodegeneration korreliert [50]. 

Eine andere Studie ergab, dass nach der Behandlung von dreifach transgenen A PP/PS1/MAPT-Mäusen mit Dexamethason erhöhte Werte von AD-Biomarkern wie A-Vorläuferprotein (A PP) und A beobachtet wurden [46].

In der Vergangenheit wurde angenommen, dass nur die Funktionsstörung des cholinergen Systems für die bei AD beobachteten Symptome verantwortlich sei [51]. Allerdings wird die wichtige Rolle des monoaminergen Systems bei AD zunehmend von der wissenschaftlichen Gemeinschaft berücksichtigt, was durch mehrere Veröffentlichungen gestützt wird. Insbesondere das serotonerge System scheint durch Interaktionen mit anderen Neurotransmittersystemen wie dem cholinergen, GABAergen, dopaminergen und glutaminergen System eine wichtige Rolle sowohl beim Lernen als auch bei der Gedächtniserhaltung zu spielen [52,53].

Besonders hervorzuheben sind kürzlich entwickelte serotonerge Antidepressiva wie Vortioxetin, die nicht nur den Serotonintransport hemmen, sondern auch serotonerge Rezeptorantagonisten sind, die für die Verbesserung der kognitiven Funktion wichtig sind, wie im Fall des Serotonin-7-Rezeptors (5-HT7). Daher zeigte dieses Medikament bei Patienten mit Depressionen und leichter AD eine signifikante Verbesserung der kognitiven Funktion im Vergleich zu herkömmlichen SSRIs und wurde somit zu einem vielversprechenden Studienthema [54]. Insgesamt besteht ein wichtiger Einfluss des serotonergen Systems auf AD.

Wie bereits erwähnt, beeinflusst Stress mehrere Aspekte der serotonergen Signalübertragung im Gehirn und serotonerge Medikamente können die Auswirkungen von Stress modulieren. Daraus wird deutlich, wie wichtig es ist, dieses Thema zu untersuchen: die Untersuchung, wie Serotonin die Stressreaktion bei AD beeinflusst.

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