Genaue Multitarget-Vorhersage bei HIV-1/HBV-Koinfektion unter Verwendung eines auf einem graphischen neuronalen Netzwerk basierenden Ensemble-Vorhersagemodell Ⅱ

2.4. Multitarget-Vorhersage

In dieser Studie wollten wir Medikamente mit dualen antiviralen Wirkstoffen gegen HIV/HBV einsetzenKoinfektion. Dementsprechend wurde, basierend auf den vorherigen kreuzvalidierten Vorhersagen von 12 einzelnen binären Klassifikatoren, das effizienteste Vorhersage-Ensemble-Modell, DMPNN plus GBDT, übernommen, um die Multitarget-Vorhersage für HIV-1 und HBV abzuschließen. Allerdings wurde jeder Klassifikator an zusammengesetzten Datensätzen trainiert und getestet, die nicht vollständig übereinstimmen. Da die Reaktionsinformationen einiger Verbindungen auf bestimmte Ziele nicht in der ChEMBL-Datenbank vorhanden sind, mussten sie als „keine Reaktion“ markiert werden. Daher weisen solche negativen Etiketten nicht auf wirklich negative Fälle hin. Aus diesem Grund haben wir 5 zusammengesetzte Beispieldatensätze verwendet, in denen Elemente nicht weniger als 3 aktive Wechselwirkungen zwischen Verbindungen und Zielen für alle 2 Ziele enthalten.

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Ihre Stichprobengröße lag zwischen 110 und 150, wobei sich darunter nicht mehr als 20 wiederholte Verbindungen befanden. Für jede Probe wurde das ausgewählte Ensemble-Graph-Neuronale-Netzwerk-basierte Vorhersagemodell aus dem vorherigen Schritt verwendet, um mehrere Ziele für die fünf zusammengesetzten Proben vorherzusagen. Darüber hinaus wurde dieses Modell für die gesamten zusammengesetzten Datensätze mit Ausnahme dieser fünf Datenproben neu trainiert. Die Verteilung der Leistung von DMPNN plus GBDT auf diese fünf Verbindungsproben ist in Abbildung 6 dargestellt. Aus diesem Grund ist in einer praktischen Anwendung der medizinischen Chemie die korrekte Identifizierung aktiver Verbindungen oft wichtiger als die Identifizierung inaktiver Verbindungen. In diesem Fall wurden Metriken berechnet, die die korrekten Identifizierungen der Wirkstoff-Ziel-Assoziationen, negative Vorhersagewerte und die Falsch-Negativ-Rate (FNR) berücksichtigen: TPR, NPV und ENR (TPR=TP-FNINFNNPV {{ 9}} TNEN, FNR=pn). Das Ensemble-Modell kann relativ hohe TPR- und NPV-Werte erreichen, was eine hohe Erkennungsgenauigkeit für positive Wechselwirkungen bedeutet. Darüber hinaus weisen sie extrem niedrige FNR-Werte auf, was bedeutet, dass nahezu keine wahren Werte ausgelassen werdenaktive Interaktionen in unserer Vorhersage.

Abbildung 6. Leistungsmetriken (TPR, NPV, FNR) zur Bewertung der Anwendbarkeit unseres Modells bei der Vorhersage mehrerer Ziele. Unterschiedliche Farben bedeuten unterschiedliche Leistungsbewertung

Fall 1: Retrospektive polypharmakologische Vorhersage bekannter HIV-1/HBV-Medikamente Um die potenziellen Mehrfachziele der bekannten HIV-1/HBV-Medikamente zu untersuchen, wurde ein DMPNN plus GBDT-Vorhersagemodell basierend auf den 12 damit verbundenen Schlüsselzielen erstellt HIV-1 und HBV wurden verwendet, um potenzielle multiple Bioaktivitäten zwischen ihnen für die 22 zugelassenen HIV-1-Medikamente vorherzusagen (Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin, Viread (TDF), Zidovudin, Etravirin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rilpivirin, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Ritonavir, Tipranavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Catotegravir, Dolutegravir, Raltegravir, Fostemasavir, Cobicistat) und 8 HBV-Medikamente (Barracuda, Tenofovir, Viread, Lamivudin, Hepsera, Adefovir, Tenofoviralafenomid (TAF), Peginterfer auf alfa-2b). Abbildung 7 zeigt die Multitarget-Verteilung dieser Medikamente, die durch unser Ensemble-Modell identifiziert wurde. Um die Vorhersageergebnisse zu überprüfen, wurden die vorhergesagten Ziele mithilfe der PubChem BioAssay-Datenbank analysiert [36]. Acht zugelassene Medikamente und die entsprechenden experimentellen Aufzeichnungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Fall 2: Multitarget-Vorhersage neuer Verbindungen Eine der wichtigsten Anwendungen zur Etablierung eines neuen Vorhersagemodells istArzneimittelentdeckung. Bei unserer Forschung haben wir uns zum Ziel gesetzt, Medikamente mit doppelter Zielrichtung zu findenHIV-1/HBV-Koinfektion. Daher wurde nach der oben genannten Überprüfung einer potenziellen neuen Apotheke bekanntermaßen zugelassener klinischer Arzneimittel ein Satz von zehn Verbindungen mit bekannter Aktivität, die auf mindestens eines der sieben Ziele (PARB, CD299, CXCR4, IN, PR, RT) abzielen, das nicht beteiligt war im Training des DMPNN plus GBDT-Modells wurde aus der PubChem-Datenbank abgerufen. Von diesen Vorhersageergebnissen wurde vorhergesagt, dass sechs Verbindungen (die 2D-Strukturen und Bioaktivitätsdaten aus dem ChEMBL-Datensatz sind in Abbildung 8 dargestellt) gleichzeitig gegen mehrere HIV-1- und HBV-Ziele aktiv sind, wie in Abbildung 9 dargestellt. Darüber hinaus Einige neue Vorhersagen wurden aus früheren Untersuchungen bestätigt, beispielsweise CHEMBL38700 (Name: Elvucitabin), das auf seine Fähigkeit zur Hemmung der HBV-DNA-Synthese unter Verwendung der menschlichen Hepatoblastom-Zelllinie HepG2 2.2.15 getestet wurde [52]; Wir fanden auch Hinweise auf eine hemmende Wirkung gegen das Wachstum vonHIV-infizierte DLD-1-Zelllinieund Hela CD4-Zellen mit einer Aktivität < 1 µm [53,54]. Um darüber hinaus detailliertere Bindungsmodi der Ziele dieser sechs Verbindungen an den vorhergesagten Zielen zu überprüfen, lieferte die molekulare Docking-Analyse detailliertere Untersuchungen und Beweise für die Mehrfachbindungsbeziehungen von Verbindungen und HIV-1/HBV-Zielen ( Abbildung 10), wobei alle diese Verbindungen eine stabilisierte hydrophobe Tasche oder Wasserstoffbrückenbindungen besetzten, die von den Targeting-Proteinen gebildet wurden. Die detaillierten Ergebnisse sind in Abbildung 11 dargestellt

Es wurde vorhergesagt, dass CHEMBL38700 ein Inhibitor von HBV CD299 und HIV-1 CXCR4 PR ist, wie in Abbildung 11a–c dargestellt. Die Carboxylgruppe von CHEMBL38700 bildet Wasserstoffbrücken mit dem Carbonylsauerstoff der Hauptkette der Reste GLN-276, GLY-277, TRP-339 und GLV{9}} im Ziel-CD299 (Abbildung 11a). und ASP-30 und ASP-29 im Ziel-PR (Abbildung 11c). CHEM BLE38700 war in einer hydrophoben Tasche besetzt, die durch die Reste ARG-1014, TYR-1018 und TYR{18}} im Ziel-CXCR4 gebildet wurde (Abbildung 11b).

Es wurde vorhergesagt, dass CHEMBL1223975 und CHEMBL1223977 auf IN und PARB abzielen. CHEMBL1223975 besetzte eine hydrophobe Tasche, die durch die Reste LYS-127, LEU-101 und ILE-135 im Ziel-IN gebildet wurde (Abbildung 11d) und durch Wasserstoffbrücken mit den Resten ASN-142 verbunden war. , THR-62 und ASP-141 im Ziel-PARB (Abbildung 11e). CHEMBL1223977 war in einer hydrophoben Tasche besetzt, die durch die Reste F121, W131, K136 und L101 im Ziel-IN gebildet wurde (Abbildung 11f), und bildet Wasserstoffbrückenbindungen mit den Resten ARG-64 und ASP-141 im Ziel-PARB ( Abbildung 11g)

Es wurde vorhergesagt, dass CHEMBL1223979 auf CXCR4 und PARB abzielt. Es besetzte die hydrophobe Tasche, die durch die Reste ARG-30, TRP-94, HIS-281, ASP-262, VAL-196 und GLN{{7} gebildet wird. } und war auch durch eine Wasserstoffbrücke verbunden, die durch den Rest ASP-262 im Ziel-CXCR4 gebildet wurde (Abbildung 11h). Die Wechselwirkung mit dem Ziel-PARB wurde durch die Wasserstoffbrückenbindungen direkt mit den Resten GLU-146, ASN-143, ASP-143 und ALA-143 gebildet (Abbildung 11i). In ähnlicher Weise wurde vorhergesagt, dass CHEMBL2092833 auf den Zielen CD299, CXCR4 und IN aktiv ist. Während CHEMBL2092835 voraussichtlich auf den Zielen CD299, CXCR4 und RT aktiv ist. Die detaillierten Andockinformationen sind in Abbildung 11j–n dargestellt.

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