Wie wirkt sich eine akute Nierenschädigung auf die Lungenzellen aus?
Mar 11, 2022
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Teil 2: Oxidativer Stress nach einer akuten Nierenschädigung verursacht eine Zerstörung der Zilien der Lungenzellen und deren Freisetzung in die bronchoalveoläre Spülflüssigkeit und eine Lungenschädigung, die durch Idh2-Deletion verschlimmert werden
Yong Kwon Hana, Ji Su Kim, Gwan Beom Leea, Jae Hang Lim, Kwon Moo Park
Akute Nierenschädigung(AKI) induziert eine entfernte Organverletzung, was bei Patienten mit AKI ein ernstes Problem darstellt (Akute Nierenschädigung). Jüngste Studien haben gezeigt, dass eine entfernte Organverletzung damit verbunden istoxidativen Stressvon Organen und Schäden an Zilien, einem Axonem-basierten Zellorganell. Allerdings ist die Rolle deroxidativen Stressund Zilienschaden bei AKI (Akute Nierenschädigung)-induzierte Lungenschädigung muss noch definiert werden. Hier haben wir untersucht, ob AKI (Akute Nierenschädigung)-induzierte Lungenschädigung ist mit mitochondrialen assoziiertoxidativen Stressund Zilienzerstörung in Lungenzellen. AKI (Akute Nierenschädigung) wurde in Isocitrat-Dehydrogenase-2(Idh2, ein mitochondriales antioxidatives Enzym)-deletiertes (Idh2-/) und Wildtyp (Idh2 plus 7)-Mäuse durch induziertNiereIschämie-Reperfusion (IR). Eine Gruppe von Mäusen wurde mit Mito-TEMPO, einem mitochondrienspezifischen Antioxidans, behandelt.NiereIR verursachte Lungenverletzungen, einschließlich Alveolarseptumverdickung, Alveolarschädigung und Ansammlung von Neutrophilen in der Lunge sowie erhöhte Proteinkonzentration und Gesamtzellzahl in bronchoalveolärer Lavage-Flüssigkeit (BALF). Zusätzlich,NiereIR verursachte eine Fragmentierung von Zilien von Lungenepithelzellen und die Freisetzung von Fragmenten in BALF, Nieren-IR erhöhte auch die Produktion von Superoxid, Lipidperoxidation und mitochondriale und Kern-DNA-Oxidation in der Lunge und verringerte die IDH2-Expression. Lungeoxidativen Stressund Verletzungen stützten sich auf den Grad derNiereVerletzung, Idh2-Deletion verschlimmerte Nieren-IR-induzierte Lungenverletzungen. Die Behandlung mit Mito-TEMPO schwächte IR-induzierte Lungenverletzungen der Niere ab, mit größerer Abschwächung bei Idh2-7-- als bei Idh2 plus/plus-Mäusen. Unsere Daten zeigen, dass AKI (Akute Nierenschädigung)induziert die Zerstörung von Zilien und schädigt Zellen überoxidativbetonenin Lungenepithelzellen, was zur Freisetzung von zerstörten Ziliarfragmenten in BALF führt.
Nierenerkrankung: AKI (Akutes Nierenversagen)
Die Idh2-Deletion verschlimmert die durch Nieren-IR induzierte Lungenschädigung.
Schließlich untersuchten wir die Rolle von IDH2 bei einer Nieren-IR-induzierten Lungenschädigung. Um die Rolle von IDH2 auf der Lunge zu definierenoxidativen Stressund Lungenverletzung unter Bedingungen von keinen oder minimalen Unterschieden der Nierenverletzung induzierten wir 35 min Nierenischämie, gefolgt von 4 h Reperfusion in weiblichen Idh2-/- und Idh2 plus/Mäusen, basierend auf zwei Punkten; 1) Weibliche Mäuse sind weniger anfällig für eine Nieren-IR-Schädigung und eine 4-stündige Reperfusion verursacht eine weniger schwere Nierenschädigung als eine 24-stündige Reperfusion [3,39,40]. Wie erwartet. 35 min Ischämie und 4 h Reperfusion erhöhten die BUN-Konzentrationen sowohl in Idh2~/- als auch in Idh2 plus/-Mäusen ohne signifikanten Unterschied in BUN zwischen Idh2-/- und Idh2/plus-Mäusen (Fig. 7A). Jedoch war die Lungenschädigung einschließlich erhöhter Neutrophileninfiltration und Alveolarseptumverdickung bei Idh2-7--Mäusen größer als bei Idh2-plus-7-plus-Mäusen (Fig. 7B). In Übereinstimmung mit dem histologischen Schaden waren ungefähr 58,5 Prozent Proteinkonzentration und 37,8 Prozent Gesamtzellzahl in BALF von Idh2-/–-Mäusen höher als diejenigen in BALF von Idh2 plus/plus-Mäusen ( 7C und D). Nach Scheinoperation wurden keine signifikanten Unterschiede in BUN und Lungenverletzung zwischen Idh2-/Mäusen und Idh2 plus/plus-Mäusen beobachtet (Fig. 7A-D). Diese Ergebnisse zeigen, dass der Mangel des IDH2-Gens, eines mitochondrialen antioxidativen Enzyms, die durch Nieren-IR induzierte Lungenschädigung verschlimmert.
Um die Rolle von IDH2 und Mitochondrien weiter zu bestätigenoxidativen StressanNiereIR-induzierter Lungenschädigung untersuchten wir, ob Mito-TEMPO den Anstieg der Proteinkonzentration und Zellzahl in BALF nach Nieren-IR hemmt. Die Mito-TEMPO-Behandlung verhinderte den Anstieg der Proteinkonzentration und der Gesamtzellzahl nach Nieren-IR sowohl bei Idh2-/Mäusen als auch bei Idh2 plus/plus-Mäusen. Diese Verhinderung war bei Idh2-/-Mäusen größer als bei Idh2 plus /-Mäusen (etwa 32,2 Prozent bei Idh2 plus / und 38,6 Prozent bei Idh2-/- in der Proteinkonzentration bei BALF und 8,4 Prozent bei Idh2 plus / plus und 35,4 Prozent in Idh2-7- in der Gesamtzellzahl in BALF) (Abb. 7C und D). Mito-TEMPO reduzierte die BUN-Spiegel bei beiden Mäusen leicht, aber dies war statistisch nicht signifikant (Abb. 7A). . Diese Ergebnisse zeigen, dass IDH2 eine wichtige Rolle bei der durch Nieren-IR induzierten Lungenschädigung spielt.
Abb. 7. Größere Lungenschädigung nach Nieren-IR bei Idh2-/-Mäusen als bei Idh2 plus/plus-Mäusen und größere Prävention von Nieren-IR-induzierter Lungenschädigung durch Mito-TEMPO bei Idh2-/- Mäuse als in Idh2 plus /Mäuse.Weibliche Idh{{0}}-deletierte (dh2-7) und Wildtyp-Wurfgeschwister (Idh2 plus /) wurden einer 35-minütigen bilateralen renalen Ischämie unterzogen. Einigen Mäusen wurde Mito-TEMPO (Mito-T, 0,7 mg/kg KG, IP.)17 und 1 h vor der Ischämie zweimal verabreicht. Lunge, BALF und Blut wurden 4 h nach Ischämie gesammelt. (A) Die BUIN im Plasma wurde wie in den Materialien und Methoden (n =4) beschrieben gemessen. (B) Perfusionsfixiertes Lungengewebe wurde in 3- um dicke Schnitte geschnitten, die dann einer H&E-Färbung unterzogen wurden (n= 3). (C. D) Die Proteinkonzentration und die Gesamtzellzahl in BALF wurden wie in den Materialien und Methoden (n =4) beschrieben gemessen. Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± SEM (n =3-4) ausgedrückt.
Nieren-IR erhöhte signifikant die 4-HNE-Expression in der Lunge sowohl bei Idh2-/- als auch bei Idh2 plus /Mäusen 4 Stunden nach Nierenischämie, und dieser Anstieg war bei Idh2-/Mäusen größer als bei Idh2 plus / plus Mäuse (S<0.001)(fig.8a and="" b).="" mito-tempo="" prevented="" the="" increase="" in="" 4-hne="" expression="" in="" both="" mice(37.5="" %="" in="" idh2+/and="" 28.4="" %="" in="" idh2-/)(fig.8c="" and="" d).="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" 4-hne="" expression="" between="" sham-operated="" idh2+/+="" and="" idh2-/mice="" (fig.="" 8a="" and="" b).="" superoxide="" levels="" in="" the="" lungs="" were="" greater="" in="" idh2-/="" mice="" than="" in="" idh2+/="" mice=""><0.001)(fig.8e).mito-temporeduced superoxide="" levels="" in="" both="" mice(p="0.052" in="" idh2+/+="" and="" p="0.001" in="" idh2-/-).this="" reduction="" was="" greater="" in="" idh2-/-mice="" than="" in="" idh2+/+="" mice="" (approximately="" 11.6="" %="" in="" idh2+/+and="" 27.2="" %in="" idh2-7-)(fig.8e).the="" levels="" of="" 4-hne="" in="" balf="" increased="" in="" both="" idh2-/-mice="" and="" idh2+/+="" mice,="" with="" a="" greater="" increase="" in="" idh2-/mice="" than="" inidh2+/+=""><0.001)(fig.8f and="" g).="" mito-tempo="" prevented="" the="" increase="" in="" 4-hne="" expression="" in="" both="" mice="" (14.9="" %="" in="" idh2+/+and="" 45.6="" %="" in="" idh2-/)(fig.8f="" and="" g).="" next,="" we="" determined="" the="" levels="" of="" arl13b,="" ac-α-tubulin,="" and="" α-tubulin="" in="" balf.="" kidney="" ir="" induced="" increases="" in="" arl13b,="" ac-α-tubulin,="" and="" α-tubulin="" expression="" in="" balf;="" these="" increases="" were="" also="" greater="" in="" idh2-7mice="" than="" in="" idh2+/+="" mice(fig.="" 8h-k).="" mito-tempo="" inhibited="" kidney="" ir-induced="" increases="" in="" the="" expression="" of="" arll3b,="" ac-α-tubulin,="" and="" α-tubulin="" in="" the="" balf,="" and="" these="" inhibitions="" were="" also="" greater="" in="" the="" idh2-/-mice="" than="" in="" the="" idh2+/t="" mice="" (approximately="" 16.7%="" in="" idh2+/+="" and70.4%inidh2-/in="" arll3b;33.5%in="" idh2+/+="" and="" 51.7="" %inidh2-/-in="" ac-α-tubulin;="" 39.9="" %="" in="" idh2+/+="" and="" 52.5="" %="" in="" idh2~/-in="" α-tubulin)(fig.8h-k).="" these="" results="" indicate="" that="" the="" deletion="" of="" idh2="" augmented="" kidney="" ir-induced="" lung="" injury="" by="" increasing="" mitochondrial="">oxidativen Stress.
Abb.8. Größere Lungeoxidativen Stressund Zilienschädigung nach Nieren-IR bei Idh2-/--Mäusen als bei Idh2 plus/plus-Mäusen und größere Prävention von Stress und Schädigung durch Mito-TEMPO bei Idh2-7-Mäusen als bei Idh27-Mäusen.Weibliche Idh{{0}}-deletierte (Idh2-7-) und Wildtyp-Wurfgeschwister (Idh2 plus 7 plus) wurden entweder einer 35-minütigen bilateralen renalen Ischämie (isch) oder einer Scheinoperation unterzogen. Einigen Mäusen wurde 17 und 1 h vor der Ischämie entweder Mito-TEMPO (Mito-T, 0,7 mg/kg KG, ip) oder Vehikel zweimal verabreicht. Lunge und BALF wurden 4 h nach Ischämie gesammelt. (AD, F, G) 4- HNE-Expression in den Lungengeweben und BALF wurden durch Western-Blot-Analyse (n =3-4) bewertet. GAPDH wurde als Beladung verwendet Kontrolle. Die Dichten der Banden wurden mit der ImageJ-Software gemessen. (E) Der Superoxidspiegel im Lungengewebe wurde gemessen (n=4). (FK)4-HNE, Arl13B, ac- -tubulin (ac- -tub)und -tubulin ( -tub)-Expressionen in BALF wurden durch Western Blotting analysiert (n =4 ). Die Dichten der Banden wurden unter Verwendung der ImageJ-Software gemessen. Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± SEM (n=4) ausgedrückt.
4. Diskussion
In der vorliegenden Studie berichten wir, dass die durch Nieren-IR induzierte Lungenschädigung durch Idh2-Deletion verschlimmert wird und dass die Behandlung mit mitochondrialen Antioxidantien die durch Nieren-IR induzierte Lungenschädigung abschwächt. Darüber hinaus induziert Nieren-IR die Zerstörung von Zilien in Lungenzellen überoxidativen Stress, und die resultierenden zerstörten Ziliarfragmente und Proteine werden in BALF freigesetzt. Wichtig ist, dass diese Störung der Zilien durch eine mitochondrienspezifische Behandlung mit Antioxidantien verhindert wird. Im Gegensatz dazu verschlimmert die Idh2--Deletion die Nieren-IR-induzierte Zilienzerstörung der Lungenzellen. Diese Daten weisen darauf hin, dass Nieren-IR das Redox-Gleichgewicht in Lungenzellen in Abhängigkeit von der Ischämiezeit beeinträchtigt, was zuoxidativen Stressvon Lungengewebe und Zilienstörung. Darüber hinaus betrifft die Zilienstörung zumindest teilweise AKI (Akute Nierenschädigung)-induzierte Lungenschädigung. Nach unserem besten Wissen ist dies der erste Bericht, der belegt, dass AKI (Akute Nierenschädigung)bewirkt die Störung der Flimmerhärchen in Lungenzellen durchoxidativen Stress, und die resultierenden zerstörten Ziliarfragmente und Proteine werden in BALF freigesetzt. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Verhinderung einer Zilienstörung eine neue Strategie für die Behandlung von AKI sein könnte (Akute Nierenschädigung)-bezogenen ALI. Zusätzlich weisen diese Daten darauf hin, dass Ziliarproteine und Fragmente in BALF als Indikatoren für eine Lungenschädigung verwendet werden könnten.
Nieren-IR-induzierte entfernte Organverletzung ist ein komplexer Prozess, an dem zahlreiche Faktoren beteiligt sind [4,8,41,42]. Mehrere Studien haben gezeigt, dass ROS undoxidativen Stresstragen zu einer Verletzung entfernter Organe nach einer Nierenverletzung bei [4,8,41]. Bei Lungenverletzungen nach Nieren-IR wurde vorgeschlagen, dass Neutrophile, die in die Lunge infiltriert werden, nach der Stimulation von Zytokinen, die in der verletzten Niere produziert werden, als wichtige ROS-produzierende Zellen in der Lunge fungieren. Diese Produktion von ROS verursacht anschließend zusätzliche ROS-Anstiege in der Lunge über die Aktivierung des ROS-produzierenden Systems und die Hemmung des ROS-Abfangsystems oder beides [5,43]. Kürzlich haben Hepokoski, M. et al. berichteten, dass die extrazelluläre Akkumulation von mitochondrialen DAMPs der Niere durch AKI verursacht wird (Akute Nierenschädigung), beeinflusst Lungenstoffwechselwege und induziert eine mitochondriale Dysfunktion [42]. In der vorliegenden Studie fanden wir eine erhöhte Infiltration von Neutrophilen in die Lunge nach Nieren-IR, abhängig von der Ischämiezeit der Niere, dh der Schwere der Nieren-IR-Schädigung. Wir fanden auch heraus, dass Nieren-IR die Superoxidbildung, Lipidperoxidation und DNA-Oxidation in einem breiten Spektrum von Lungengeweben, einschließlich interstitieller Alveolarsepten, Alveolar- und Atemwegsepithelien, erhöht. Darüber hinaus fanden wir eine Abnahme der IDH2-Expression im Lungengewebe nach Nieren-IR. Diese Daten weisen darauf hin, dass Lungenzellen ausgesetzt sindoxidativen StressfolgendeNiereIR und dass dies zugenommen hatoxidativen Stress, einschließlich der durch die Mitochondrien von Lungenzellen, können Zell- und Gewebeschäden und Funktionsstörungen verursachen. Darüber hinaus reduziert eine mitochondrienspezifische antioxidative Behandlung die durch Nieren-IR induzierte Lungenschädigung und hemmt die Bildung von Superoxid und die Oxidation von Lipiden und DNA in der Lunge.
Nierenerkrankungen: oxidativer Stress auf die Niere
IDH2 katalysiert die oxidative Decarboxylierung von Isocitrat zu -Ketoglutarat in den Mitochondrien, begleitet von der Reduktion von NADP zu NADPH [31,32,35,44]. NADPH ist eine Quelle von Reduktionsäquivalenten sowohl für das Thioredoxin- als auch für das Glutathion-System der Peroxid-Entgiftung [31,32,35,44,45]. Kürzlich haben Park et al. berichteten, dass Idh2-Mangel die Anfälligkeit für Acrolein-induzierte Lungentoxizität in Lewis-Lungenkarzinomzellen und Mäusen durch die Störung des mitochondrialen Redoxgleichgewichts erhöht, was zu mitochondrialen führtoxidativbetonenund Apoptose [31]. In dieser Studie fanden wir heraus, dass Nieren-IR die IDH2-Expression in der Lunge reduzierte und dass die Idh2-Deletion bei Mäusen die durch Nieren-IR induzierte Lungenschädigung verschlimmerteoxidativen Stress. Darüber hinaus reduzierte die mitochondriale Antioxidantienversorgung die Lungenschädigung und die Lungeoxidativen Stressmit größeren Reduktionen bei Idh2--deletierten Mäusen als bei Wildtyp-Wurfgeschwistern. Diese Daten weisen darauf hin, dass eine durch Nieren-IR induzierte Lungenschädigung mit einer reduzierten IDH2-Funktion und einem anschließenden Anstieg der Mitochondrien assoziiert istoxidativen Stress. Darüber hinaus kann es geschlechtsspezifische Unterschiede bei Lungenverletzungen und Lungenerkrankungen gebenoxidativen Stress(siehe Abb. 1 und 7). Allerdings fanden wir zwar größere Lungenverletzungen undoxidativen Stressund eine größere Schutzwirkung von Mito-TEMPO bei Idh2--defizienten weiblichen Mäusen als bei weiblichen Wildtyp-Mäusen, bei ähnlichen BUN-Spiegeln nach der Niere (wiederum bei einem ähnlichen Grad an Nierenschädigung), eine Assoziation der Der Schweregrad einer Nierenschädigung darf aufgrund der Abhängigkeit einer Lungenschädigung von einer Nierenschädigung nicht vollständig ignoriert werden. Dies kann durch die Verwendung von lungenspezifischen Antioxidans-Abgabesystemen oder lungenzellspezifischen bedingten Klopftieren beantwortet werden.
Die Ziliarlänge in Zellen wird sowohl unter physiologischen als auch unter pathophysiologischen Bedingungen dynamisch verändert. Jüngste Studien haben gezeigt, dass eine abnormale Veränderung der Zilienlänge mit der Entwicklung und dem Fortschreiten verschiedener Krankheiten verbunden ist und Zilien mit der Mitochondrienfunktion assoziiert sind [17-20,43,46,47]. Unter physiologischen Bedingungen erfolgt die Veränderung der Zilienlänge entweder durch Reabsorption oder Verlängerung während des normalen Zellzyklus [48-51]. Die Resorption ist ein normaler Prozess, bei dem Zellen die Zilien während des Fortschreitens von der GO/Gl-Phase zu den S- bis G2-Phasen des Zellzyklus in die Zelle zurückziehen, und die vollständige Reabsorption der Zilien erfolgt vor der Mitose [48-51]. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die Verkürzung der Zilienlänge durch Zellverletzung verursacht wird [17-20,46,52]. In früheren Studien haben wir festgestellt, dass AKI (Akute Nierenschädigung)induziert die Zerstörung von Zilien in tubulären Epithelzellen der Niere als Folge vonoxidativen Stress[18-20]. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass eine hepatische IR-Schädigung die Schwächung der primären Zilien von Tubuluszellen entfernter Nieren induziertoxidativen StressinNiereTubuluszellen und dass diese Schwächung durch antioxidative Behandlung verhindert wird [20]. Darüber hinaus aktiviert ein primärer Zilienmangel den epithelialen zu mesenchymalen Übergang, der für das Fortschreiten der Fibrose entscheidend ist [53], was darauf hinweist, dass Zilien mit dem Fortschreiten von Reaktionen nach einer Verletzung assoziiert sind. In der vorliegenden Studie fanden wir heraus, dass Nieren-IR die Zerstörung der Zilien von Lungenzellen verursacht und diese zerstörten Zilienfragmente in BALF freigesetzt werden. Außerdem verstärkte die Idh2-Deletion AKI (Akute Nierenschädigung)-induzierte Zilienunterbrechung, wohingegen die Mito-TEMPO-Behandlung eine Nieren-IR-induzierte Lungen-Zilienschädigung verhinderte, mit größeren präventiven Wirkungen bei Idh2-/Mäusen als bei Idh2 plus/plus-Mäusen. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass BALF-haltige Moleküle stark oxidiert werden und die Mito-TEMPO-Injektion die Oxidation von BALF-Inhalten reduziert. Daher spekulieren wir, dass ROS undoxidativen StressZilienstörung verursachen. Unterstützend fanden wir in früheren Studien heraus, dass hohe Konzentrationen von Wasserstoffperoxid Zilien in Nierentubuluszellen zerstören [18].
Die Lunge ist typischerweise ein bewegliches, zilienreiches Gewebe, und die Dysfunktion der respiratorischen Zilien ist mit einer beeinträchtigten mukoziliären Clearance, Brustinfektionen und der fortschreitenden Zerstörung der Lungenarchitektur verbunden [54]. In der apikalen Region der Bronchiolen haben Flimmerzellen reichlich Mitochondrien, um ATP für die Ziliarbewegung zu produzieren [13]. Studien haben berichtet, dass mitochondriale Schäden in Flimmerzellen eine Funktionsstörung sowohl der Flimmerhärchen als auch der Lungenzellen verursachen, was zu einer Fülle von ROS führen kann [55,56]. Mehrere Studien haben berichtet, dass eine beeinträchtigte mitochondriale Dynamik und mitochondriale Schädigung mit Lungenerkrankungen assoziiert sind [56,57]. In dieser vorliegenden Studie fanden wir auch heraus, dass Nieren-IR eine abnormale Zunahme der Superoxiderzeugung und der mitochondrialen Spaltung in der Lunge verursacht. Darüber hinaus fanden wir Erhöhungen von Ziliarfragmenten und Proteinen in BALF von Nieren-IR-Mäusen. Daher haben wir spekuliert, dass die Dezilation zumindest teilweise mit AKI zusammenhängt (Akute Nierenschädigung)-induziertes ALI. Wir konnten jedoch aufgrund des Fehlens spezifischer Marker für primäre und bewegliche Zilien und aufgrund histologischer Studieneinschränkungen nicht unterscheiden, welche Arten von Zilien gestört sind und welche Zellen wichtige Ziliarfragment-freisetzende Zellen unter den Lungenzellen sind. Diese Einschränkung kann in zusätzlichen Experimenten überwunden werden, bei denen lungenspezifische Arzneimittelabgabesysteme oder lungenspezifisches Ziliargenese-assoziiertes Gen-Targeting verwendet werden. Unsere Daten zeigen jedoch deutlich, dass AKI (Akute Nierenschädigung)-bezogene ALI ist mit Zilienstörung verbunden undoxidativen Stressvon Lungenzellen.
Behandlung von akuter Nierenschädigung und verbesserter Nierenfunktion: Cistanche
Danksagungen
Diese Studie wurde durch ein Stipendium der National Research Foundation of Korea (NRF)(NRF-202OR1A2C2006903, MIST)finanziert durch das Ministerium für Wissenschaft und IKT(MIST) und ein Stipendium des Korea Health Technology R&D Project ( HI15C0001) durch das Korea Health Industry Development Institute (KHIDD, finanziert vom Ministerium für Gesundheit und Wohlfahrt der koreanischen Regierung).
Verweise
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Notiz:Das Obige ist keine vollständige Referenzliste
