Wie kann Melatonin eine neuroprotektive Rolle in Mitochondrien spielen?

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 und James L. Kennedy1,2,3

Abstrakt

Melatoninist ein uraltes Molekül, das in hohen Konzentrationen in verschiedenen Geweben im ganzen Körper vorkommt. Es kann in zwei Becken geteilt werden; Eines davon wird von der Zirbeldrüse synthetisiert und kann im Blut gefunden werden, das zweite von verschiedenen Geweben und ist in diesen Geweben vorhanden. Die Melatoninspiegel der Zirbeldrüse zeigen einen zirkadianen Rhythmus, während Melatonin im Gewebe dies nicht tut. Seit Jahrzehnten wird Melatonin mit der Förderung und Aufrechterhaltung des Schlafs in Verbindung gebracht. In jüngerer Zeit deuten Hinweise darauf hin, dass es auch eine wichtige Rolle bei der Neuroprotektion spielt. Zu Beginn unserer Übersicht wird diese Literatur zusammengefasst. Als amphiphiles, pleiotropes Indolamin hat Melatonin sowohl direkte als auch rezeptorvermittelte Wirkungen. Beispielsweise hat Melatonin sowohl in vitro als auch in Tiermodellen nachgewiesene Wirkungen als Antioxidans und Radikalfänger. Dies zeigt sich auch in der herausragenden Rolle von Melatonin in den Mitochondrien, die im nächsten Abschnitt besprochen wird. Melatonin wird in den Mitochondrien, den Kraftwerken der Zelle, synthetisiert, aufgenommen und konzentriert. Mitochondrien sind auch die Hauptquelle für reaktive Sauerstoffspezies als Nebenprodukt des mitochondrialen oxidativen Stoffwechsels. Der letzte Abschnitt unseres Reviews fasst die potenzielle Rolle von Melatonin bei Alterung und psychiatrischen Störungen zusammen. Der Melatoninspiegel der Zirbeldrüse und des Gewebes nimmt mit zunehmendem Alter ab. Zirbeldrüsenmelatonin sinkt bei Personen, die an psychiatrischen Störungen leiden. Die Fähigkeit von Melatonin, als Neuroprotektivum zu wirken, eröffnet neue Möglichkeiten der Erforschung des Moleküls, da es eine potenzielle Behandlung für Fälle von neurodegenerativen Erkrankungen sein könnte.

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Einführung

Melatoninist ein pleiotropes Indolamin, das amphiphil ist, so dass es leicht aus Blut oder Liquor (CSF) in Gewebe und Zellen sowie durch die Blut-Hirn-Schranke gelangen kann.

Seit Jahren im UmlaufMelatoninist bekannt dafür, den Schlaf zu fördern, den Schlaf aufrechtzuerhalten, die zirkadiane Uhr zurückzusetzen und freilaufende zirkadiane Rhythmen zu fördern1–7. Jedoch,Melatoninund seine Derivate haben inzwischen anerkanntermaßen auch sehr starke Wirkungen als Radikalfänger und Antioxidantien8. Melatonin ist im Körper sehr weit verbreitet.

Korrespondenz: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1Forschungsabteilung für molekulare Hirnwissenschaften, Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Kanada

2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada Eine vollständige Liste der Autoreninformationen ist am Ende des Artikels verfügbar (ASMT) wurden gefunden9. Da Mitochondrien das Kraftwerk des Körpers sind, synthetisieren sie ATP über oxidative Phosphorylierung, das Vorhandensein vonMelatoninwurde in der Organelle10 gesucht und gefunden. Tatsächlich können Mitochondrien aus mütterlichen Oozyten von Nagetieren synthetisierenMelatoninvon Serotonin, was mit der Tatsache übereinstimmt, dass Mitochondrien von der Mutter stammen11,12. Daher hat dieses starke Antioxidans eine signifikante schützende Präsenz in der Hauptquelle des Körpers für freie Radikale13–15.

Wir möchten Ihnen einen kurzen Überblick verschaffenMelatoninund seinneuroprotektivRolle, mit einem Schwerpunkt auf mitochondrialem Melatonin. Aufgrund der Fülle von Beweisen, die Mitochondrien in den Alterungsprozess sowie in psychiatrische Störungen einbeziehen16, werden wir eine kurze Diskussion darüber liefernMelatoninpotenzielle Rolle als Faktor und Marker für Alterung und psychiatrische Störungen, um diesen Review abzuschließen.

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Geschichte und Überblick über Melatonin

Melatoninist ein uraltes Molekül, das in Bakterien, Pflanzen und Schimmelpilzen vorkommt17. Bei verschiedenen Arten hatte es vor jedem Hinweis auf eine hormonelle Rolle eine lokale regulatorische Funktion18. Bei Reptilien und Vögeln war es an mehreren Stellen einschließlich der Augen vorhanden. Das dritte parietale Auge, das als Sensor für das Vorhandensein von Licht diente, war eines dieser Augen, die Melatonin enthielten19.

Es gibt Hinweise darauf, dass sich das primitive dritte Auge bei Säugetieren zur Zirbeldrüse entwickelt hat20. Es blieb über eine neuronale Verbindung mit dem Lichtsensorsystem verbunden, gibt diese Informationen dann aber über das neuroendokrine Signal weiter.Melatonin. In Körpergeweben kommt es in hohen Konzentrationen in zahlreichen Geweben vor, einschließlich der Hardline-Drüse, der Netzhaut, des Hypothalamus, der Leber, des Dickdarms, des gesamten Gastrointestinaltrakts und des Immunsystems9,19,21–25. Diese beiden Systeme, Hormon- und Gewebesysteme, sind separate Pools. Seit 1980 ist bekannt, dass die Gewebespiegel im Magen-Darm-Trakt unabhängig von den Blutspiegeln sind; Die Pinelektomie senkt die Gewebespiegel nicht, sondern beseitigt praktisch alle Blutspiegel23,26. Ein Pool wird in der Zirbeldrüse synthetisiert, der andere ist praktisch in jedem Gewebe vorhanden9,27–29. Der Pool an Melatonin im Gewebe ist viel größer (10–400×) als der aus der Zirbeldrüse26,30,31.

ZirbeldrüseMelatoninPlasma- und Serumspiegel weisen einen zirkadianen (ca. 24 h) Rhythmus auf, in dem die Spiegel tagsüber verschwindend niedrig sind und während der Dunkelperiode ansteigen, um etwa 2–4 ​​Uhr morgens ihren Höhepunkt erreichen, bevor sie wieder abfallen32–34. Die Synthese und Sekretion vonMelatoninwerden vom Nucleus suprachiasmaticus (SCN), der Hauptuhr des Körpers, gesteuert. Der SCN enthält eine Reihe von Genen, die in einer in sich geschlossenen Transkriptions-Translations-Negativ-Rückkopplungsschleife mit einem losen 24--h-Zyklus interagieren35,36. Eine Läsion des SCN eliminiert die endogene Melatonin-Rhythmik und erzeugt eine Unfähigkeit für exogenes Melatonin, das System zu resynchronisieren37,38. Dieser Rhythmus wird mit dem Hell-Dunkel-Zyklus (LD) durch Eingaben von der Netzhaut über den retinohypothalamischen Trakt synchronisiert, der aus einer winzigen Gruppe von angeborenen lichtempfindlichen Ganglienzellen (IPGCs) entsteht. Diese IPGCs enthalten den Lichtfarbstoff Melanopsin, der besonders empfindlich gegenüber Licht im blauen Spektrum ist. Diese Neuronen übermitteln Informationen über den LD-Zyklus an den SCN, an Regionen, die Pupillenreaktionen regulieren, sowie an Schlaf- und Wachsysteme39. Die Projektion zur Zirbeldrüse erfolgt multisynaptisch zunächst zum autonomen Abschnitt des hypothalamischen paraventrikulären Nucleus, was dann zu einer Projektion zur oberen thorakalen intermediolateralen Zellsäule führt. Von dort aus wandern präganglionäre sympathische noradrenerge Fasern zum oberen Zervikalganglion, das postganglionäre Fasern zur Zirbeldrüse sendet und so initiiertMelatoninSynthese. Es gibt eine extrem schnelle Reaktion in AANAT, um N-Acetylserotonin zu produzieren, das während der Nacht um das 10- 100-fache ansteigt40. Diese Substanz wird dann durch das Enzym ASMT [früher als Hydroxyindol-O-Methyltransferase (HIOMT) bezeichnet]41 in Melatonin umgewandelt.Melatoninwird nicht gespeichert, sondern direkt in den Blutkreislauf ausgeschieden, wo es weitgehend an Albumin gebunden ist.

MelatoninDie Messung im Liquor zeigt, dass der Inhalt im dritten Ventrikel nicht nur höher ist als im lateralen Ventrikel, sondern auch höher als im Plasma, was darauf hindeutet, dass ein direkter Eintritt von der Zirbeldrüse in den Liquor und nicht nur vom Blut in den Plexus choroideus wahrscheinlich ist42, 43.

Zwei G1--Proteine ​​verbundenMelatonindie Rezeptoren MT1 und MT2 sind bekannt44,45. Wie andere G1--Protein-gebundene Rezeptoren (GPCR) werden sie häufig als Dimere assoziiert; das Heterodimer MT1/MT2 ist so häufig wie das Homodimer von MT1, während das Homodimer von MT2 fast 4--mal seltener vorkommt. Ein dritter Rezeptor, GPR-50, hat eine Sequenz, die zu 45 % verwandt ist, aber nicht binden wirdMelatonin. Es bildet jedoch Heterodimere mit MT1, die es aufheben

Bindung und kann daher funktionell bedeutsam sein. Noch ein viertes verwandtes SäugetierMelatoninBindungsstelle gefunden. Es hat eine eher nanomolare als pikomolare Affinität zu Melatonin und wurde nun als Analogon der Chinonreduktase Typ 2 in der Hamsterniere charakterisiert46. Sowohl MT1- als auch MT2-Rezeptoren sind im SCN vorhanden. MT1 hemmt das Feuern, während beide eine Phasenverschiebung verursachen und die GABAA-Funktion unterschiedlich regulieren können47,48. Sowohl MT1- als auch MT2-Rezeptoren sind im Gehirn weit verbreitet und scheinen unterschiedliche Funktionen bei schnellen Augenbewegungen (REM) gegenüber Nicht-REM-Schlaf, Angst und Wachsamkeit zu haben49–53. Beide Rezeptoren kommen auch in vielen anderen Teilen des Körpers vor und es wurde gezeigt, dass sie einige von Melatonin vermitteln/aktivierenneuroprotektivEffekte54,55.

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Melatonin und Neuroprotektion

Es gibt genügend Beweise dafürMelatoninRolle in der Neuroprotektion. Das Konzept wurde zuerst von Tan et al. (1993)56, der seine Fähigkeit entdeckte, freie Radikale, genauer gesagt Hydroxylradikale, in vitro abzufangen56. Das Konzept, dass Melatonin freie Radikale abfangen kann, wurde ferner sowohl in vitro als auch unter Verwendung von Tiermodellen gezeigt57,58. Tatsächlich haben Tierversuche gezeigt, dass Melatonin beim Abfangen freier Radikale sowohl während der postischämischen Reperfusion als auch nach einem Kopftrauma wirksam ist59,60. Zu beachten ist, dass die Zeit vonMelatoninDie Verabreichung ist bei der Behandlung von Kopfverletzungen von entscheidender Bedeutung. Melatonin reduziert nur Malondialdehyd, einen Marker für oxidativen Stress, wenn Melatonin innerhalb der ersten zwei Stunden nach dem Trauma verabreicht wurde. Wenn dies 8 h oder sogar 48 h nach Auftreten der Verletzung gegeben wird, dannMelatoninerhöht nur den Malondialdehydspiegel, obwohl der Grund dafür unklar bleibt60,61. Interessanterweise haben Zang et al. (1998)62 konnten die Ergebnisse mit Hydroxylradikalen nicht replizieren. Sie postulieren, dass dieser negative Befund darauf zurückzuführen ist, dass alle Experimente in Gegenwart von Wasserstoffperoxid durchgeführt wurden, für das Melatonin ein dosisabhängiger Fänger ist 62. Steigende Melatoninspiegel verursachen jedoch größere Fängerfähigkeiten62.

SerumMelatoninEs wurde auch gezeigt, dass es eine antioxidative Kapazität aufweist, und dementsprechend hängt der Höhepunkt der antioxidativen Kapazität vom Melatoninanstieg ab63. Die antioxidative Kapazität kann auch wichtige Auswirkungen auf die Neurokognition bei Patienten mit depressiven Störungen haben64–66.

Melatoninkann auch im gesamten Immunsystem gefunden werden und ist jetzt auch als Immunmodulator bekannt, einer mit doppelter Wirkung67. Einerseits stärkt es die Immunität gegen fremde Invasion, während es andererseits Gewebereaktionen moduliert, indem es entzündungsfördernde Zytokine herunterreguliert und entzündungshemmende Zytokine hochreguliert.MelatoninEs wurde gezeigt, dass es die Morbidität und Mortalität sowohl bei Sepsis bei Tieren als auch bei Kindern verbessert68. Es hat sich auch gezeigt, dass es eine sehr große Sicherheitsspanne hat, und bei Tieren war die Verabreichung bei oraler oder subkutaner Verabreichung nie tödlich, daher wurde die LD50 mit unendlich angegeben68,69.

In einer kürzlich durchgeführten umfassenden Überprüfung wurde darauf hingewiesenMelatoninwirkt sowohl über rezeptorabhängige als auch unabhängige Wege zum Schutz vor Neurodegeneration55. Zum Beispiel wird Agomelatin, ein unspezifischer MT1/2-Rezeptoragonist, zur Behandlung der Major Depression (MDD) verwendet und verbessert auch das Schlafmuster und normalisiert den zirkadianen Rhythmus54,70,71. Zusätzlich,

Verwaltung vonMelatoningegenüber MT1/2-Knock-out-Mäusen nach einer Gehirnperfusion (um eine fokale zerebrale Ischämie zu induzieren) führte zu einer gewissen Neuroprotektion, gemessen an der Verringerung des Infarktvolumens72. Melatonin-Rezeptoren können auch eine wichtige Rolle beim Schutz vor Neurodegeneration spielen. In der menschlichen SH-SY5Y-Zelllinie (die eine ähnliche Proteinexpression wie die der Alzheimer-Krankheit aufweist) wurde gezeigt, dass die Melatonin-Verabreichung das APP-spaltende Enzym 1 der -Sekretase-Stelle hemmte

(BACE1) und Presenilin 1 (PS1) Expression bei gleichzeitiger Erhöhung von Disintegrin und Metalloproteinase 10

(ADAM10), die jeweils an der Bildung von Alzheimer-assoziierten Amyloid-Peptiden beteiligt sind. Alle in BACE1, PS1 und ADAM10 gefundenen Veränderungen waren rezeptorvermittelt; Verabreichung eines G-Protein-Inhibitors vor derMelatoninDie Behandlung beseitigte die Wirkung von Melatonin. Dies unterstreicht die Bedeutung derMelatoninRezeptoren bei der Hemmung der Neurodegeneration über die Aktivierung von Melatonin73. Es gibt jedoch eine Fülle von rezeptorvermitteltenneuroprotektivWirkungen, die kürzlich an anderer Stelle ausführlich besprochen wurden (siehe Lit. 74, 75), so dass sich der Rest der Übersicht auf mitochondriale Wirkungen konzentrieren wird.

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Melatonin und Mitochondrien

Wichtig,MelatoninzeigtneuroprotektivAuswirkungen auf die Mitochondrien über seine Fähigkeiten zum Abfangen freier Radikale. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die Gabe von Melatonin vor Schäden an mitochondrialer DNA (mtDNA) schützt, die möglicherweise durch ROS76 induziert werden. Die Verabreichung von Melatonin an eine trächtige Mutterratte erhöht auch die Aktivität von Glutathion (GSH)-Peroxidase, einem Antioxidansmarker, im fötalen Gehirn77. Mitochondrien im Gehirn und in der Leber enthalten hohe Mengen an Melatonin23,78. Martinet al. (2000)79 fanden heraus, dass eine Dosis von 100 Nanomol Melatonin, die an mitochondriale Membranen aus Rattenhirn und -leber verabreicht wurde, intramitochondriale Konzentrationen erzeugt, die 100-mal höher sind als die Konzentrationen im Plasma. Angesichts der Rolle der Mitochondrien bei der Produktion von ROS ist es sinnvoll, dass die höchste Melatoninkonzentration in den Mitochondrien vorhanden ist

Ort des mitochondrialen oxidativen Stoffwechsels. Das bedeutet, dass die größte Menge an ROS und oxidativem Stress an einer Stelle auftritt, an der Melatonin am höchsten ist und sich somit in einer idealen Position befindet, um als Fänger dieser freien Radikale zu fungieren23.

Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die hohen Melatoninspiegel in den Mitochondrien (1) Oligopeptid-Transportern (PEPT1/2) und/oder (2) Mitochondrien, die ihre eigenen synthetisieren, zugeschrieben werden könnenMelatonin78. Tatsächlich fand eine kürzlich durchgeführte Studie heraus, dass zwei Enzyme daran beteiligt sindMelatoninSynthese, AANAT und ASMT waren in den Mitochondrien des Gehirns vorhanden10,12,13,80. Es ist jedoch auch wichtig zu beachten, dass die Melatoninspiegel in den Mitochondrien einen Sättigungspunkt zu erreichen scheinen23. Wenn Melatonin eine Sättigung erreichen kann, bedeutet das, dass seine Radikalfänger-Aktivität auch ein Maximum erreichen kann? Dies muss unseres Wissens noch untersucht werden.

Neben seiner antioxidativen WirkungMelatoninfördert die Aktivität antioxidativer Enzyme und reduziert prooxidative Enzyme78. Ein Beispiel für ein antioxidatives Enzym ist GSH, dessen Synthese durch Melatonin stimuliert wird81. Die Aktivität des antioxidativen Enzyms Superoxiddismutase 2 (SOD2) wird durch hochreguliertMelatonindurch die Förderung der Aktivität von Sirtuin 3 (SIRT3), das SOD2 deacetyliert und somit aktiviert82,83. Es sollte beachtet werden, dass die Halbwertszeit von hochreaktiven ROS sehr, sehr kurz ist (z. B. für –OH, 10 −9 s), sodass sie extrem kurze Distanzen zurücklegen, bevor sie benachbarte Moleküle oxidieren81. Daher ist die Gegenüberstellung von Antioxidantien und Aasfressern mit dem Ort der ROS-Produktion in Mitochondrien, wie es bei Melatonin und seinen Nebenwirkungen der Fall ist, für ihre hohe Wirksamkeit unerlässlich.

MelatoninsWirkungen auf Mitochondrien können direkt über die MT1/2-Rezeptoren vermittelt werden. Zum Beispiel führte die Behandlung von Ratten mit Agomelatin nach zerebraler Ischämie zu einer reduzierten ROS-Produktion im Gehirn, stärkeren antioxidativen Eigenschaften und weniger neuronaler Apoptose aufgrund eines Anstiegs des Kernfaktors Erythroid 2-related factor 2 (NRF2)84.Melatoninaktiviert NRF2, das als Abwehrmechanismus gegen ROS gilt, da es die Expression einer Sammlung von Genen steuert, die an der antioxidativen Abwehr und Entzündungsreaktionen beteiligt sind85–88. Die Behandlung mit Melatonin verhindert Apoptose und mitochondriale Schäden, die durch Wasserstoffperoxid in retinalen pigmentierten Epithelzellen durch die Aktivierung von verursacht werdenMelatonindurch den MT1-Rezeptor89. Bemerkenswerterweise wurde auch gezeigt, dass der Melatoninrezeptor MT1 auf den äußeren Membranen der Mitochondrien vorhanden ist und dass Melatonin auf diesen Rezeptor einwirkt, um die stressvermittelte Freisetzung von Cytochrom C zu hemmen, wodurch ein weiterer hervorgehoben wirdneuroprotektivEigenschaft von Melatonin10.

Melatoninspiegel als potenzieller Biomarker?

Leider,MelatoninDie Werte bleiben während des gesamten Lebens nicht konstant oder können sich ändern. Dies wird während des Alterns und bei Personen mit psychiatrischen Störungen beobachtet90–92. Diese werden weiter unten besprochen.

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Alterung und altersbedingter kognitiver Verfall

Eine umfangreiche Literatur hat das gezeigtMelatoninEs ist bekannt, dass die Werte mit dem Alter von 92 bis 96 Jahren abnehmen. Die mutmaßlichen Wirkungen, die diesen Veränderungen zugeschrieben werden, können daher mit Veränderungen in beiden Melatoninpools zusammenhängen97,98. Urinanalysen ergaben, dass Personen im Alter zwischen 20 und 39 Jahren im Durchschnitt etwa 12 Mikrogramm 6- Sulphato-Melatonin (6SMT), den primären Metaboliten von Melatonin, ausscheiden, und dass dieser Wert bei einigen Personen stetig auf etwa 6 ug zurückging über 8094. Tatsächlich wurde es an diesem Tag gefundenMelatonindie Liquorspiegel sinken zwischen dem 15. und 50. Lebensjahr um etwa die Hälfte ab92. Über die gesamte Lebensspanne betrachtet, erscheinen die nächtlichen Melatoninspiegel im Serum während der ersten 6 Lebensmonate niedrig und erreichen dann im Alter von 1–3 Jahren ihren Höhepunkt. Im Alter von 15–20 Jahren erleben Personen bereits einen durchschnittlichen Rückgang des Melatoninspiegels um 80 Prozent, und dieser Rückgang setzt sich bis ins hohe Alter (70–90 Jahre) fort95. Jüngere Personen erleben ihre maximale Melatoninsekretion später im Schlaf als ältere Personen99,100. Vielleicht liegt das daran, dass die Melatoninsekretion mit den gewohnheitsmäßigen Schlafenszeiten der Teilnehmer korreliert, die bei jüngeren Erwachsenen später liegen99. Eine andere Studie fand heraus, dass die nächtlichen Melatoninspiegel im Serum von Person zu Person signifikant unterschiedlich sind<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Es gibt auch Fälle, in denen die Korrelation zwischenMelatoninEbenen und Alterung wurde überhaupt nicht gesehen. Zeitzer et al. (1999)101 postulieren, dass ihre negativen Plasmabefunde darauf zurückzuführen seien, dass sich sowohl ihre jüngeren als auch ihre älteren Teilnehmer einer umfassenden medizinischen Untersuchung unterzogen hätten und frei von Diagnosen, Medikamenten, Nikotin, Alkohol und Koffein seien, Schritte, die in anderen Studien nicht dokumentiert seien. Die Studie von Zeitzer et al. (1999)101 schlossen ebenfalls nur Personen zwischen 18 und 81 Jahren ein, wohingegen die meisten anderen Studien Personen außerhalb dieser Altersgruppe einschlossen93,94,96. Eine Sache, die bei all dieser Forschung zu beachten ist, ist, dass die Melatoninspiegel von Person zu Person variieren und alle diese Studien ein Querschnittsdesign verwenden102–105. Diese Variation von Person zu Person kann teilweise durch die Genetik erklärt werden106.

Tierversuche haben auch herausgefunden, dass altersbedingte Veränderungen nicht nur in sindMelatoninaus der Zirbeldrüse, sondern auch im Gewebe Melatonin. In situ wurde eine verringerte mRNA-Aktivität von AANAT und ASMT gefunden107. AANAT verringert

mRNA-Spiegel waren in Milz und Leber von 12- Monate alten Ratten (im Vergleich zu 3- Monate alten Ratten) offensichtlich, während nur in der Milz verringerte ASMT-Spiegel vorhanden waren. Im Herzen wurden erhöhte mRNA-Expressionsniveaus beider Enzyme gefunden. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Aktivität des AANAT-Enzyms in Leber und Niere gefunden, was nach Ansicht der Autoren ein kompensatorischer Mechanismus sein könnte107.

Gemäß der von Harman vorgeschlagenen Freie-Radikal-Theorie des Alterns erzeugen Reaktionen freier Radikale freie Radikale wie ROS, die über oxidative Veränderungen, einschließlich Schäden an Kern-DNA und mtDNA, zum Alterungsprozess beitragen108. mtDNA ist dreimal anfälliger für oxidativen Stress, der zu mitochondrialer Dysfunktion und Apoptose führen kann109. Dies liegt daran, dass mtDNA keine Histone enthält und aufgrund ihrer Nähe zur Elektronentransportkette110. Antioxidantien wie zMelatoninund andere in Mitochondrien gefundene (z. B. GSH-Peroxidase) sind Abwehrmechanismen, die im Laufe der Zeit entwickelt wurden, um die freien Radikale entweder direkt abzufangen oder sie oder ihre Zwischenprodukte indirekt zu metabolisieren, um sie zu neutralisieren und so die schädlichen Wirkungen zu verhindern, die sie verursachen können110–113. Andere Faktoren wie der mitochondriale Transkriptionsfaktor A können jedoch ebenfalls wichtig sein15. Leider führt das Altern parallel zum Rückgang des Melatonins auch zu einer Abnahme der gesamten antioxidativen Kapazität63.

Eine weitere häufige Folge des Alterns ist der kognitive Verfall. Dieser Rückgang der Kognition wurde sowohl mit einem Anstieg des oxidativen Stresses als auch mit einer Abnahme der Zirbeldrüse in Verbindung gebrachtMelatoninEbenen. Beispielsweise fand eine kürzlich durchgeführte Studie verringerte GSH-Spiegel zu Studienbeginn, was auf einen größeren oxidativen Stress und eine Abnahme der exekutiven Funktion über einen Zeitraum von 4 Jahren hindeutet114. In einer anderen Studie erlebten Personen mit Demenz eine Abflachung der zirkadianen PlasmakurveMelatoninim Vergleich zu psychisch gesunden Personen gleichen Alters115. Außerdem das nächtliche PlasmaMelatoninPeak war signifikant mit kognitiver Beeinträchtigung verbunden, wie durch die Mini-Mental State Examination bestimmt wurde116. Es werden auch Unterschiede im Speichel gemeldetMelatoninEbenen. Walleret al. (2016)117 getrennte Personen basierend auf ihren Intelligenzwerten im Draft Board; Personen mit bemerkenswert hohen Werten wurden als Gruppe mit hoher kognitiver Leistungsfähigkeit klassifiziert, und Personen mit niedrigen Werten wurden als Gruppe mit kognitiven Beeinträchtigungen klassifiziert. Anhand von Speichelproben, die über einen Zeitraum von 24- Stunden gesammelt wurden, stellten sie fest, dass die mediane nächtliche Melatoninreaktion um 4 Uhr morgens in der Gruppe mit kognitiven Beeinträchtigungen signifikant niedriger war. Allerdings gab es zu keinem anderen Zeitpunkt signifikante Unterschiede117. Dann stellt sich die Frage: Wäre exogenes Melatonin von Vorteil? Obwohl die Frage nicht direkt beantwortet werden kann, haben wir einige Erkenntnisse aus Tiermodellen. Beispielsweise leiden Mäuse, die Formaldehyd ausgesetzt sind, unter kognitiven Beeinträchtigungen und erfahren einen Anstieg des oxidativen Stresses, wie durch höhere ROS-Spiegel, eine 50-prozentige Verringerung von GSH und verringertes endogenes Melatonin festgestellt wird.

Jedoch,MelatoninDie Behandlung konnte die GSH-Reduktion verbessern, den Melatoninspiegel wiederherstellen und die kognitive Funktion verbessern118. Zusammengenommen unterstützen diese Beweise einen Rückgang des Melatonins und einen Anstieg des oxidativen Stresses während des kognitiven Verfalls, unabhängig vom Alter. Es deutet auch darauf hin, dass exogenes Melatonin bei der Bekämpfung dieser Veränderungen nützlich sein kann, aber weitere Forschungen zu diesem Thema sind gerechtfertigt. In einer neueren Studie kehrten Melatonin und Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) separat oder zusammen altersbedingte kognitive Beeinträchtigungen um und reduzierten die mitochondriale ROS, die im präfrontalen Cortex und Hippocampus alternder Ratten produziert wurde119. NMN ist der Vorläufer von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid, das eine entscheidende Rolle bei OXPHOS spielt. Insgesamt deutet die Literatur darauf hin, dass die Beziehung zwischen reduziertem Melatonin und erhöhtem oxidativem Stress komplex ist und weiterer Untersuchungen bedarf.

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Psychische Störungen

Dieser Abschnitt gibt einen Überblick über die Literatur zur ZirbeldrüseMelatonin. Nach unserem besten Wissen gibt es bisher keine Studien zum Melatoninspiegel im Gewebe bei psychiatrischen Erkrankungen.

Depression

Jahrzehntelang nachtaktivMelatoninSpiegel wurden sowohl im Serum als auch im Plasma berichtet, was auf eine geringere nächtliche Sekretion bei MDD-Personen hindeutet120–123. Es gibt jedoch Unstimmigkeiten bei den morgendlichen Spiegeln, da eine Studie herausfand, dass sie ebenfalls verringert waren, während eine zweite Studie feststellte, dass sie bei MDD-Personen tatsächlich erhöht waren121,124. Bei gesunden Personen wurde ein reduzierter nächtlicher Melatoninspiegel mit einer schlechteren Schlafqualität in Verbindung gebracht, einschließlich Veränderungen des REM-Schlafs125. Interessanterweise sind diese veränderten Schlafmuster auch bei MDD-Patienten vorhanden126.

Keine Änderungen imMelatoninSpiegel im Liquor wurden bei MDD-Patienten nachgewiesen2124

Schizophrenie

Mehrere Studien, einschließlich einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse, haben berichtet, dass Personen mit Schizophrenie das nächtliche Melatonin sowohl im Serum als auch im Plasma verringert haben, unabhängig davon, ob sie mit Psychopharmaka behandelt wurden127–131. Die Abnahme der mittleren Serumspiegel ist über die gesamten 24 h128 ersichtlich. Beim Vergleich der Niveaus der präwirksamen und postwirksamen antipsychotischen Behandlung veränderten die Antipsychotika die Nachtaktivität nichtMelatoninSekret129. Zu beachten ist, dass drei von vier positiven Studien nur Personen mit chronischer Schizophrenie einschlossen. Die eine Studie, die sowohl Personen mit chronischer Schizophrenie als auch Personen einschloss, die gerade begonnen hatten, psychotische Symptome zu entwickeln, fand heraus, dass die Gruppe, deren Symptome gerade begonnen hatten, eine erhöhte nächtliche Sekretion aufwies im Vergleich zu Personen, die chronisch krank waren127. Die vierte Studie von Afonso et al. (2011)132, die negative Befunde hatten, machten keine Angaben darüber, ob die Personengruppe mit Schizophrenie litt

(1982)127 wiesen darauf hin, dass auch das Körpergewicht eine Rolle spieltMelatoninSekretion. Wenn das Körpergewicht als Kovariate verwendet wurde, wurde der Unterschied im Melatoninspiegel zwischen den Fällen und den Kontrollen unbedeutend127. Interessanterweise wurde beim Vergleich der nächtlichen Plasmaspiegel zwischen Personen mit Schizophrenie und MDD festgestellt, dass die Spiegel bei MDD niedriger sind als bei Schizophrenie130. Es gab keine Unterschiede in den Melatoninspiegeln in CSF133. Angesichts der Rolle von Melatonin im Schlaf und der veränderten Schlafmuster, die bei bis zu 78 Prozent der Personen mit Schizophrenie auftreten, kann die Melatoninforschung im Zusammenhang mit Schizophrenie von entscheidender Bedeutung sein125,134.

Bipolare Störung (BD)

Frühe Studien zu Plasma-Melatonin-Konzentrationen bei BD-Patienten deuteten darauf hin, dass es keine Veränderungen gab135. Vorläufige Beweise deuten jedoch jetzt auf verringerte Melatoninspiegel im Serum bei BD-Patienten zu allen Zeitpunkten innerhalb eines 24--h-Zeitraums hin. Bei der Untersuchung in verschiedenen Stimmungszuständen wurde eine signifikante Abnahme des Melatoninspiegels von BD-Personen in ihrem depressiven Zustand im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen um 1 Uhr morgens (Spitzenbeginn des Melatonins) und am frühen Morgen berichtet. Die Melatoninspiegel waren nur bei euthymischen Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen um 1 Uhr morgens verringert, aber beim Vergleich von manischen Patienten und gesunden Kontrollen wurden keine Veränderungen festgestellt. Basierend auf den 6SMT-Spiegeln wurden auch keine Veränderungen der Melatoninspiegel im Urin festgestellt136. Neuere Studien bestätigen verringerte abendliche Melatoninspiegel im Speichel und Liquor, aber die Studien waren nicht in der Lage, die Ergebnisse im Blut zu replizieren124,137.

Tatsächlich war die Melatoninsekretion im Speichel während des gewohnheitsmäßigen Einschlafens bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit BD fast doppelt so niedrig wie bei MDD137. Der verringerte Melatoninspiegel kann teilweise erklärt werden durch

erhöhte Spiegel von Interleukin-6, einem entzündungsfördernden Zytokin, das die Monoaminooxidase A induziert, was zu einem verstärkten Abbau von Serotonin, einer Vorstufe von Melatonin, führt138,139.

Obwohl dies nicht mit Sicherheit gesagt werden kann, könnten genetische Unterschiede eine mögliche Erklärung für die Abnahme des Melatonins bei den drei diskutierten psychiatrischen Störungen sein. Genauer gesagt, die Genetik vonMelatoninSynthese. Zwei wichtige Gene sind AANAT und ASMT, die Enzyme codieren, die für die Umwandlung von Serotonin in Melatonin verantwortlich sind. Soriaet al. (2010)140 identifizierten zwei Marker von AANAT, rs3760138 und rs4238969, die beide Unterschiede in der Allel- und Genotyp-Häufigkeitsverteilung (dominantes Modell) zwischen depressiven Patienten (einschließlich unipolarer und bipolarer Personen) und gesunden Kontrollpersonen aufweisen. Es wurden auch drei Haplotypen identifiziert, von denen zwei gegen Depressionen schützten und einer ein Anfälligkeits-Haplotyp war140. In anderen Studien wurden ASMT-Marker auch mit Depressionen in Verbindung gebracht, wie der „AA“-Genotyp von rs4446909 und der „GG“-Genotyp von rs5989681, die schützende Genotypen in zwei Stichproben von Personen polnischer Abstammung sind141,142. Die Studie berichtete auch über unterschiedliche mRNA-Expressionsniveaus im Blut für ASMT, so dass Depressionsfälle, die ein „G“-Allel für rs4446909 oder ein „G“-Allel für rs5989681 hatten, verringerte mRNA-Expressionsniveaus aufwiesen141. Bei BD wurden allelische Unterschiede zwischen Fällen und Kontrollen für ASMT-Marker identifiziert („G“ von rs4446909, „G“ von rs5989681 und „A“ von rs56690322), obwohl nur der Befund für rs4446909 in einer unabhängigen Replikationsprobe signifikant blieb. Ein schützender Haplotyp unter Verwendung der drei bereits erwähnten Marker und rs6644635 wurde ebenfalls identifiziert. Personen mit dem „GG“-Genotyp von rs4446909 zeigten eine geringere enzymatische Aktivität und mRNA-Spiegel143.

An dieser Stelle ist nicht klar, welche Studien von GewebeMelatoninbei diesen Patientengruppen offenbaren könnten, und wir können nur über ihre potenzielle klinische Bedeutung spekulieren. Es wäre jedoch zu erwarten, dass Veränderungen der synthetischen Melatonin-Gene beide bekannten Pools beeinflussen würdenMelatoninIn ähnlicher weise.

Fazit

Es besteht kein Zweifel, dassMelatoninist ein äußerst vielseitiges Indoleamin mit den verschiedenen Rollen und Funktionen, die es im Körper hat. Zusätzlich zu seiner bekannten Rolle als Hormon wurde eine Fülle von Beweisen für seine Rolle als Neuroprotektivum, Immunmodulator und sogar als Antioxidans für Gehirn und Körper vorgelegt. Wir haben einen kurzen Überblick über einige dieser Studien gegeben. Der Einfachheit halber haben wir ein Diagramm (Abb. 1) erstellt, um das zusammenzufassenneuroprotektivEigentum vonMelatoninin diesem Papier überprüft. DasneuroprotektivDie Wirkungen von Melatonin sind zwischen den rezeptorunabhängigen und -abhängigen Signalwegen ähnlich. Beide Wege können die antioxidative Abwehr fördern, freie Radikale abfangen und die Mitochondrien schützen.MelatoninDie Verabreichung kann ihre Wirkungen auch in einer rezeptorunabhängigen oder -abhängigen Weise hervorrufen. Darüber hinaus ist es aufgrund dieser neueren Rolle, die für Melatonin entdeckt wurde, wichtig, die Auswirkungen zu untersuchen, die es unter verschiedenen Umständen als Biomarker haben kann.

Basierend auf der großen Menge an Literatur, verminderte Zirbeldrüse und GewebeMelatoninscheint ein Biomarker des Alterns zu sein. Eine Verringerung des Melatonins der Zirbeldrüse scheint auch ein Biomarker für psychiatrische Störungen zu sein, zumindest für die drei in diesem Review diskutierten (MDD, Schizophrenie und BD), und kann auf das Vorhandensein von neurodegenerativen Prozessen analog zum Altern hinweisen144.

Besorgniserregend für die Psychiatrie sind derzeit die diagnostischen Kriterien, die Patienten in Kategorien mit unterschiedlichen pathologischen Merkmalen einteilen. Eine Subtypisierung dieser Störungen sollte durchgeführt werden, um pathophysiologische Systeme einschließlich zu nehmenMelatoninberücksichtigen, um die Behandlung zu verfeinern und anzupassen. Es gibt mindestens drei Ursachen für eine AbnahmeMelatonin: Veränderungen in synthetischen Schlüsselgenen von Melatonin, wie oben erwähnt; verringerte Verfügbarkeit von Serotonin aufgrund von erhöhtem Stress und entzündungsfördernden Zytokinen, die Tryptophan über den Kynurenin-Weg leiten, und erhöhte Lichtexposition während normaler Schlafzeiten65. Diese könnten die bei einigen Patienten beobachtete Neuroprotektion verringern. Um eine schädliche Degeneration zu vermeiden, könnte Melatonin als Behandlung zur Wiederherstellung der Neuroprotektion verabreicht werden.

Daher empfehlen wir, dass zukünftige Studien Variationen in beteiligten Genen untersuchenMelatoninSynthese (z. B. ASMT), insbesondere in Bezug auf das Auftreten kognitiver Defizite in dieser psychiatrischen Population140–143. Darüber hinaus könnte eine Messung der 6SMT-Spiegel über Nacht auch für die Schätzung der nächtlichen Ganzkörperaktivität relevant seinMelatoninsowohl über die Herstellung als auch über die Entsorgung. Dies kann erreicht werden, indem die erste Morgenurinprobe entnommen und der 6SMT-Wert bestimmt und auf die Konzentration von Kreatinin normalisiert wird. Darüber hinaus könnten leicht Behandlungsversuche an Personen mit reduziertem Melatoningehalt durchgeführt werden, um zu versuchen, eine Verschlechterung der Neuroprotektion zu verhindern.

Schließlich sind die Melatoninspiegel in den Mitochondrien etwa 100-mal höher als die im Blut gefundenen Werte. WannMelatonin, und folglich seine schützenden Wirkungen fehlen, ist der oxidative Schaden bemerkenswert hoch79. Daher sollte das Feld mehr Anstrengungen in diese mächtige Rolle investierenMelatoninbei der Kontrolle des oxidativen Stoffwechsels, indem beispielsweise die Korrelation zwischen den Metaboliten von Melatonin und Markern für mitochondriale Dysfunktion oder oxidativen Stress untersucht wird145.

Cistanche hat eine neuroprotektive Wirkung

Danksagungen

Frederick Banting and Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), BBRF/NARSAD Young Investigator Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Centre Accelerator Grant, Larry und Judy Tanenbaum Family Foundation.

Angaben zum Autor

1Forschungsabteilung für molekulare Hirnwissenschaften, Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Kanada. 2Institut für Medizinische Wissenschaften, Universität Toronto, Toronto, ON, Kanada. 3Abteilung für Psychiatrie, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen