Wie die Peritonealdialyse das Peritoneum und das Gefäßsystem bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung verändert – was können wir für die zukünftige Behandlung lernen?

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Abstrakt

Kinder mitchronisches Nierenleiden (CKD) leiden unter Entzündungen und reaktivem Metaboliten-induziertem Stress, der die Gewebe- und Gefäßalterung massiv beschleunigt. Die Peritonealdialyse (PD) ist der bevorzugte Dialysemodus bei Kindern, aber derzeit verwendete PD-Flüssigkeiten enthalten weit überphysiologische Glukosekonzentrationen für die Flüssigkeits- und Toxinentfernung und Glukoseabbauprodukte (GDP). Während die Peritonealmembran von Kindern mit CKD G5 nur geringfügige Veränderungen aufweist, lösen PD-Flüssigkeiten zahlreiche molekulare Kaskaden aus, die zu einer größeren Peritonealmembranentzündung, Hypervaskularisierung und Fibrose führen, mit unterschiedlichen molekularen und morphologischen Mustern, die vom BIP-Gehalt der verwendeten PD-Flüssigkeit abhängen. PD verschlimmert die systemische zusätzlichGefässkrankheit. Der systemische Gefäßalterungsprozess ist besonders ausgeprägt, wenn PD-Flüssigkeiten mit hohen BIP-Konzentrationen verwendet werden. GDP induziert den Zerfall der Endothelverbindung, Apoptose, Fibrose und Verdickung der Intima. Diese Übersicht gibt einen Überblick über die molekularen Mechanismen der peritonealen und vaskulären Transformation und Strategien zur Verbesserung der peritonealen und vaskulären Gesundheit bei Patienten mit Parkinson.

Schlüsselwörter: Chronische Nierenerkrankung, Peritonealdialyse, Peritonealmembran, Gefäßerkrankung, Glukoseabbauprodukte, Endothel, Mesothel

Die Peritonealdialyse (PD) ist eine lebensrettende Nierenersatztherapie, die sich die Eigenschaften des Peritoneums als semipermeable Biomembran zunutze macht, die die Ausscheidung von überschüssigem Wasser, gelösten Stoffen und Toxinen bei Patienten mit Nierenversagen erleichtert. PD ist die bevorzugte und am weitesten verbreitete Modalität bei Kindern mitchronisches Nierenleiden(CNE), insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern, bei denen ein permanenter Gefäßzugang für die Hämodialyse sehr schwierig sein kann. Die automatisierte Cycler-Dialyse über Nacht bietet eine hohe Vereinbarkeit mit dem sozialen Leben und der Schule. Da Krankheiten, die eine chronische Nierenersatztherapie erfordern, selten sind, stehen zudem in den meisten Ländern nur wenige spezialisierte Kinderdialysezentren zur Verfügung; Die Entfernungen sind oft lang und die 3-wöchentlichen Kontrollen, wie sie für die Hämodialyse erforderlich sind, sind bei vielen Kindern kaum durchführbar. PD wird auch bevorzugt bei Kontraindikationen für systemische Antikoagulanzien, wie sie in der Hämodialyse erforderlich sind, und bei Patienten mit kardiovaskulärer Instabilität, die sich bei der Hämodialyse durch das extrakorporale Blutvolumen und die hohe Geschwindigkeit des Flüssigkeitsentzugs (Ultrafiltration) innerhalb weniger Stunden verschlimmern kann. Bei Erwachsenen ist das frühe Überleben mit PD im Vergleich zur Hämodialyse überlegen.

Die Initiative für standardisierte Ergebnisse in der Nephrologie (SONG) brachte Patienten, Pflegekräfte und medizinisches Fachpersonal zusammen, um die wichtigsten Ergebnisse zu ermitteln. Die SONG-PD-Initiative identifizierte PD-bedingte Infektionen,Herzkreislauferkrankung, Mortalität, Versagen der PD-Technik und Teilhabe am Leben als zentrale Ergebnisparameter, die in jeder PD-bezogenen klinischen Studie angegeben werden sollten. Für alle diese Endpunkte sind die Effizienz und Nachhaltigkeit der PD-Therapie, dh der Erhalt der Integrität und Funktion der Peritonealmembran, relevant. Leider sind aktuelle PD-Flüssigkeiten bioinkompatibel, da sie hohe Mengen an Glukose und Glukoseabbauprodukten (GDP) enthalten, die die lokale parietale Peritonealintegrität und die systemische Gesundheit negativ beeinflussen, z. B. Arteriolen, die PD-Flüssigkeiten nicht direkt ausgesetzt sind. Kardiovaskuläre Ereignisse können bereits im frühen Erwachsenenalter auftreten und sind die Haupttodesursache im späteren Leben [4]. Ein tiefgreifendes Verständnis der PD-induzierten peritonealen und vaskulären Pathophysiologie ist unerlässlich, um die Behandlungsergebnisse für die Patienten zu verbessern. Kinder eignen sich hervorragend für sensible und spezifische Studien der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen der peritonealen und vaskulären Transformation, da sie weitgehend frei von Veränderungen des Lebensstils und des Alterns sind und die zugrunde liegende Erkrankung in den meisten Fällen auf die Niere und die Harnwege beschränkt ist. Die vorliegende Übersichtsarbeit fasst die jüngsten Erkenntnisse zu Parkinson-assoziierten parietalen Peritonealschäden sowie die damit verbundenen Auswirkungen auf systemische Gefäßerkrankungen, ihre zugrunde liegenden molekularen Pathomechanismen und therapeutische Strategien zur Milderung dieser unerwünschten Auswirkungen zusammen.

Das parietale Peritoneum, eine semipermeable Biomembran, die chronisch toxischen PD-Flüssigkeiten ausgesetzt ist

Die parietale Peritonealmembran bedeckt die Bauchwand und die intraperitonealen Organe. Es besteht aus der Mesothelzell-Monoschicht, die den submesothelialen interstitiellen Raum auskleidet, der das darunter liegende Muskel-, Fett- und Organgewebe erreicht. Das Submesothel besteht aus Kollagenfasern und enthält Blutkapillaren und Lymphgefäße sowie Nerven und spärliches GewebeentzündlichZellen. Die peritoneale submesotheliale Dicke bei Personen mit normalerNierenfunktionist altersabhängig mit mittleren Werten von 230 μm bei Säuglingen bis 400 μm in der Pubertät und 170 μm im späten Erwachsenenalter. Die Blutkapillardichte folgt einer U-förmigen Kurve mit einer etwa 2--fach höheren Dichte bei Säuglingen und im späten Erwachsenenalter im Vergleich zu Jugendlichen. Die Dichte der peritonealen Lymphgefäße ist in allen Altersgruppen gering. Blut- und Lymphgefäße sowie Nerven sind im submesothelialen Raum in drei Schichten organisiert. In den ersten beiden Schichten sind Kapillaren zusammen mit Lymphgefäßen und Nervenbündeln vorhanden, während Arteriolen mit etwa 100 um Durchmesser meist in der dritten, tiefen submesothelialen Schicht zu finden sind [5]. PD-Flüssigkeiten enthalten Natrium, Chlorid und Magnesium in niedrigen physiologischen Konzentrationen und Calcium in Konzentrationen von 1,25-1,75 mmol/l. Hohe Calciumkonzentrationen im Dialysat ermöglichen eine Kompensation von

ultrafiltrationsbedingte Calciumverluste und dienen dem Bedarf des wachsenden Skeletts. Die Pufferverbindung, Laktat oder Bikarbonat, ist in Konzentrationen von 34-35 mmol/l vorhanden und korrigiert die metabolische Azidose bei CKD. Glucose ist in weit überphysiologischen Konzentrationen von bis zu 4250 mg/dl vorhanden, um einen kristalloiden osmotischen Gradienten zur Entfernung von Wasser aufzubauen. Überschüssige Elektrolyte und kleine, wasserlösliche Urämietoxine diffundieren über den Konzentrationsgradienten in die PD-Flüssigkeit, zusammen mit den gelösten Stoffen im Ultrafiltrat (konvektive Reinigung). Die Clearance größerer, mittlerer Moleküle ist wesentlich geringer; und proteingebundene Toxine werden kaum ausgeschieden [6,7] und ihre effektive Entfernung hängt weitgehend von der verbleibenden Nierenfunktion ab. Das kapillare Endothel wird als Hauptaustauschbarriere bei PD angesehen, während das submesotheliale Interstitium keine Barriere darstellt, es sei denn, es ist eine größere Fibrose aufgetreten [8]. Die Barrierefunktion der Mesothelzellen-Monoschicht ist ungewiss.

Die Peritonealmembran und das Gefäßsystem bei CKD G5

Bei Kindern mit CKD Grad 5 vor der Dialyse entwickeln sich nur geringfügige Veränderungen der Peritonealmembran [9]. Dazu gehören die Infiltration isolierter CD45-positiver Entzündungszellen in den submesothelialen Raum und peritoneale Fibrinablagerungen. Im submesothelialen Raum sind nur wenige Mesothelzellen nachweisbar. Diese haben einen epithelialen zu mesenchymalen Übergang (EMT) durchlaufen und einen migratorischen Phänotyp erworben. Die Mikrogefäßdichte wird um 30 Prozent erhöht, hauptsächlich aufgrund einer Zunahme der Blutgefäßdichte, während die Lymphgefäßdichte unverändert bleibt. Im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Kindern ist die Häufigkeit des transformierenden Wachstumsfaktor-B (TGF-B)-Effektormoleküls pSMAD2/3, das die pro-fibrotische Signalgebung widerspiegelt, erhöht, während die peritoneale Häufigkeit des pro-angiogenen Zytokins vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor erhöht ist (VEGF) ist vergleichbar. Peritonealgefäße zeigen bereits bei jüngeren Kindern eine leichte, aber signifikante Obliteration des Gefäßlumens; ein bemerkenswerter Befund, der mit vaskulären Bildgebungsstudien bei Kindern mit CKD übereinstimmt [10]. Gefäße von Patienten mit CKD weisen arteriosklerotische Läsionen, Lumenobliteration und Gefäßverkalkungen auf. Zahlreiche klassische Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Rauchen, Hypercholesterinämie, Fettleibigkeit und CNE-spezifische Faktoren wie die Akkumulation urämischer Toxine und CNE-Mineralknochenerkrankungen führen zu einer beschleunigten Gefäßerkrankung. Zu den frühen Mechanismen gehören Endothelschädigung und -dysfunktion [11], die sich auf molekularer Ebene durch Reorganisation der interzellulären Endothelverbindungen, die eine ordnungsgemäße Polarisierung und Funktion gewährleisten, der Adherens-Verbindungen und des Aktin-Zytoskeletts widerspiegeln und letztendlich zum Verlust der Endothelzellen führen [12] . In mittelgroßen Arterien, die von Kindern mit CKD G5 erhalten wurden, wurden Gensätze, die an einer extrazellulären Matrixorganisation beteiligt sind, einschließlich Elastin, Kollagen Typ I, Versican und Gewebeinhibitor der Matrix-Metalloproteinase 2, wase downer-reguliert, und mit der Verkalkung zusammenhängende Gene Osterix, Runt- der verwandte Transkriptionsfaktor 2 und der Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitor 2A waren im Vergleich zu Kindern mit normaler Nierenfunktion hochreguliert. Der Kalziumgehalt im Gewebe war erheblich erhöht[13]. Insgesamt demonstrieren diese tiefgreifenden pathophysiologischen Veränderungen, die bei Kindern mit CNE vorhanden sind, die Notwendigkeit eines tiefgreifenden und umfassenden Verständnisses der molekularen Pathomechanismen von Gefäßerkrankungen bei Kindern mit CNI und, im Mittelpunkt der vorliegenden Übersicht, die spezifischen Auswirkungen von PD.

Transformation der parietalen Peritonealmembran im Verlauf der PD

Herkömmliche, saure Einkammer-PD-Flüssigkeiten werden in vielen Ländern, einschließlich Großbritannien und den USA, immer noch verwendet. Neben hohen Glukosekonzentrationen enthalten sie zahlreiche hochreaktive GDP, die während des Hitzesterilisationsprozesses und längerer Lagerung entstehen, wie Methylglyoxal und 3,4-Dideoxyglucoson-3-en (3,4-DGE). . In einer wegweisenden Veröffentlichung demonstrierten Williams et al. den fortschreitenden Verlust der peritonealen Mesothelzellen-Monoschicht, submesotheliale Fibrose und eine Verengung des Gefäßlumens bei chronischer PD[14]. Im Vergleich zu den wenigen gesunden Kontrollen, aber nicht zu Patienten mit CKD G5, die eine gewisse Erhöhung der Vaskularisierung aufwiesen [9], war die Gefäßzahl pro mm Schnittlänge nur in Untergruppen von Patienten erhöht, die chirurgische Eingriffe erforderten, und bei Patienten mit Ultrafiltrationsversagen [14] .

Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen der parietalen peritonealen Veränderungen, die durch PD-Flüssigkeiten mit hohem BIP induziert wurden, wurden an Nagetieren untersucht. Die tägliche Exposition gegenüber GDP-Flüssigkeiten erhöhte die peritoneale und vaskuläre peritoneale Ablagerung von Endprodukten der fortgeschrittenen Glykation (AGE) und die AGE-assoziierte RAGE-Aktivierung und führte zu Apoptose, Fibrose und Angiogenese der Peritonealzellen [15]. Zu den Fibrose-assoziierten Signalwegen gehören die Induktion von TGF-ß und Bindegewebswachstumsfaktorsignalen zusammen mit Entzündungen und EMT. Zahlreiche pharmakologische Modulatoren, die auf die pro-fibrotischen und angiogenen Prozesse abzielen, wurden vorgeschlagen und beinhalteten eine Störung der AGE-Signalgebung durch Neutralisierung von Anti-RAGE-Antikörpern[16], Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, Renin-Angiotensin-System-Inhibitoren und knochenmorphogenem Protein [17]. Die Übersetzung in die menschliche Umgebung ist jedoch aufgrund mutmaßlicher systemischer unerwünschter Wirkungen eine Herausforderung [18].

Vor zwanzig Jahren wurden pH-neutrale Doppelkammer-PD-Fluids eingeführt, die Glucose bei sehr niedrigem pH-Wert vom Puffer trennen. BIP-Bildung wird weitgehend verhindert, nach einer Mischung beider Kompartimente vor dem Einbau in die Bauchhöhle, pH-neutral bis physiologisch.

In-vitro- und experimentelle in-vivo-Studien legen eine geringere peritoneale BIP- und AGE-Akkumulation, eine verbesserte lokale Wirtsabwehr, eine verringerte mesotheliale Schädigung, weniger submesotheliale Fibrose und Angiogenese nahe, dh eine bessere Erhaltung der Peritonealmembran. Eine kürzlich an Mäusen durchgeführte Studie zeigte jedoch eine größere Zellinfiltration, nämlich entzündungsfördernde M1-Makrophagen und Interleukin-17-exprimierende CD4-Zellen, bei Flüssigkeiten mit niedrigem BIP im Vergleich zu Flüssigkeiten mit hohem BIP[19]. Somit verstärkte das verbesserte Biokompatibilitätsprofil bei geringerer Exposition gegenüber toxischem GDP die Entzündungsreaktion auf die PD-Flüssigkeiten, die hohe Konzentrationen an Glucose enthielten.

Beim Menschen verglichen nur wenige Beobachtungsstudien die Transformation der Peritonealmembran mit PD-Flüssigkeiten mit niedrigem und hohem BIP. 84 Kinder mit PD-Flüssigkeiten mit niedrigem BIP wurden systematisch hinsichtlich histomorphometrischer Veränderungen und molekularer Mechanismen im Laufe der Zeit bei PD mit 90 Kindern mit CKD G5 (Zeitpunkt der Kathetereinführung) verglichen. Innerhalb von nur 4 Monaten nach PD war die peritoneale Gefäßdichte im Vergleich zu CKD G5 doppelt so hoch. Die VEGF-A-Häufigkeit war erhöht und es entwickelte sich eine signifikante Infiltration von Alpha-Glattmuskel-Aktin-positiven aktivierten Fibroblasten, CD45--positiven Leukozyten, CD68--positiven Makrophagen und EMT-Zellen [9]. Die Aktivierung von TGF- --induziertem pSMAD2/3 und die submesotheliale Verdickung waren weniger ausgeprägt; eine signifikante Fibrose entwickelte sich bei langfristiger PD mit niedrigem BIP und war bei den meisten Patienten nach mehr als 4 Jahren PD vorhanden. In multivariablen Analysen sagte die peritoneale Gefäßdichte unabhängig die peritoneale Transportfunktion (D/Doglucose und D/Pereatinin) voraus. Submesotheliale Fibrose wurde durch PD-Dauer und das Vorhandensein von EMT, peritoneale Blutmikrogefäßdichte durch dialytische Glukoseexposition vorhergesagt [9]. Anders als bei Patienten, die mit PD-Flüssigkeiten mit hohem BIP behandelt wurden, scheinen die Auswirkungen von Peritonitis-Episoden auf die peritoneale Histomorphologie [20] und die Transportfunktion weniger ausgeprägt zu sein [21], und der klinische Schweregrad von Peritonitis-Episoden war verringert.

Der Befund einer frühen und starken Zunahme der peritonealen Blutgefäßdichte mit glukosereichen Flüssigkeiten mit niedrigem BIP, die für den Transport von gelösten Stoffen und Glukose verfügbar sind, im Vergleich zu einer weitgehend unveränderten Gefäßdichte bei Patienten, die mit PD-Flüssigkeiten mit hohem BIP behandelt wurden, stimmt gut mit den funktionellen Daten überein erhalten in der BalANZ-Studie [23]. Während des ersten Jahres der Parkinson-Erkrankung hatten Patienten, die randomisiert einer Flüssigkeit mit neutralem pH-Wert und niedrigem BIP zugeteilt wurden, höhere Transportraten für gelöste Stoffe, die alle 3 Monate gemessen wurden, und niedrigere Ultrafiltrationsraten als Patienten mit sauren PD-Flüssigkeiten mit hohem BIP. Diese Unterschiede verschwanden danach. Die Gesamtfunktion der PD-Membran war in der Flüssigkeitspatientengruppe mit niedrigem BIP stabil, während sich der Transportstatus mit niedrigeren Ultrafiltrationsraten entwickelte, die sich bei langfristiger Verwendung von Flüssigkeiten mit hohem BIP entwickelten. Ähnliche funktionelle Unterschiede im Laufe der Zeit wurden in weiteren Studien mit insgesamt 430 Patienten nachgewiesen, die PD-flüssigkeitsspezifische morphologische Veränderungen widerspiegeln (Tabelle 1) [21,24]. Studien an Erwachsenen, die systematisch die Auswirkungen von PD-Flüssigkeiten mit hohem und niedrigem BIP auf die Peritonealmembran verglichen, zeigten eine geringere peritoneale AGE-Ablagerung, eine bessere Erhaltung der Mesothelzellschicht und weniger peritoneale Vaskulopathie bei PD-Flüssigkeiten mit niedrigem BIP [25-27]. Bei Kindern war ein hoher BIP-PD-Flüssigkeitsverbrauch mit mehr submesothelialer Fibrose, geringerer peritonealer Blutgefäßdichte und weniger Invasion von Entzündungszellen verbunden.

Neben dem GDP-Gehalt kann die PD-Pufferverbindung die Funktion der Peritonealmembran langfristig beeinträchtigen. Eine kleine randomisierte Studie bei Kindern zeigte eine bessere Erhaltung der Ultrafiltrationskapazität pro Gramm dialytischer Glukoseexposition mit reinem Bicarbonat im Vergleich zu laktatgepufferter Flüssigkeit mit niedrigem BIP [28]. In vitro induzierte die mit Bicarbonat gepufferte PD-Flüssigkeit mit niedrigem BIP weniger endotheliale Angiogenese als die Flüssigkeit auf Laktatbasis. Die Bicarbonat-Flüssigkeit erhöhte das Verhältnis von Angiopoietin 1/2, dh induzierte eine Verschiebung hin zur Gefäßreifung sowie eine Translokation des Tyrosinkinase-Rezeptors zur Endothelzellmembran, wo es mit VE-Cadherin kolokalisiert wurde, was die Endothelreifung förderte. In Übereinstimmung mit den In-vitro-Befunden zeigten Peritonealgefäße von Kindern, die mit Bikarbonat-PD-Flüssigkeiten behandelt wurden, eine größere Querschnittsfläche, die die Gefäßreifung widerspiegelt, im Vergleich zu alters- und glukoseexpositionsangepassten Kindern, die mit der entsprechenden Laktat-PD-Flüssigkeit behandelt wurden [29]. .

Icodextrin-basierte Lösungen sind eine Alternative zu Glukose-basierten PD-Lösungen für eine einzelne lange Verweildauer pro Tag. Eine aktuelle Cochrane-Metaanalyse bestätigte erneut erhöhte Ultrafiltrationsraten, weniger Episoden von Flüssigkeitsüberlastung zusammen mit einer reduzierten täglichen Glukoseaufnahme, was insgesamt wahrscheinlich das Mortalitätsrisiko bei Erwachsenen senkt [30]. Bei Peritonealbiopsien von Patienten, die Low-BIP-Flüssigkeiten zusammen mit Icodextrin-Flüssigkeiten verwendeten, wurden keine morphologischen Unterschiede beobachtet [9, 31], aber die untersuchten Patientenzahlen waren gering und die Empfindlichkeit von Icodextrin-spezifischen peritonealen Wirkungen bei einmal täglicher Verabreichung ist wahrscheinlich gering. In vitro wurde bei Exposition gegenüber Icodextrin eine signifikante Schädigung der Mesothelzellen nachgewiesen. In von Patienten stammenden Mesothelzellen und Peritonealbiopsien von pädiatrischen Patienten wird Mesothel-aB-Kristallin (CRYAB) als Reaktion auf Icodextrin-PD-Flüssigkeit spezifisch hochreguliert und mit Markern für Angiogenese und Fibrose korreliert [32]. Insgesamt gibt es starke Hinweise aus randomisierten klinischen Studien, dass die einmal tägliche Verabreichung von Icodextrin für eine lange Verweildauer die Ultrafiltration, den Hydratationsstatus und den Blutdruck verbessert und dies wahrscheinlich das Mortalitätsrisiko verringert. Ex-vivo- und In-vitro-Studien unterstützen jedoch nicht einstimmig die lokale peritoneale Biokompatibilität von Icodextrin-Flüssigkeiten, entsprechende Langzeitstudien sind erforderlich.

Aminosäuren stellen eine weitere, BIP-freie Alternative zu Glukose dar, die zusätzlich den Ernährungszustand von Parkinson-Patienten verbessern kann, wenn sie im Verhältnis eins zu drei zusammen mit glukosebasierten Lösungen verabreicht wird. Ähnlich wie Icodextrin werden sie einmal täglich angewendet, um das Risiko einer Azidose und Azotämie zu verhindern. Bei Erwachsenen deuteten mehrere Studien auf eine verbesserte Proteinsynthese zusammen mit der Aufrechterhaltung des Stickstoffgleichgewichts hin [33], aber eine aktuelle Metaanalyse mit 14 Studien, von denen neun randomisiert waren, zeigte keine konsistente Verbesserung der anthropometrischen Messungen und ergab einen leichten Rückgang Serumalbumin bei Verwendung von Aminosäureflüssigkeit [34]. Angesichts der begrenzten Wirkung von Aminosäuren-basierten PD-Flüssigkeiten auf den Ernährungszustand und der entscheidenden Bedeutung einer angemessenen Ernährung wird bei kleinen Kindern in der Regel eine enterale Sondenernährung bevorzugt [35]. Die Wirkung von Aminosäureflüssigkeiten auf die Peritonealmembran wurde nicht systematisch untersucht. In vitro zeigten Transkriptomanalysen von Mesothelzellen eine Hoch- und Herunterregulierung von 464 Genen innerhalb von 24 h nach Inkubation mit Aminosäure-basierten PD-Flüssigkeiten im Vergleich zu 208 mit PD-Flüssigkeiten mit hohem BIP und 45 bis 71 mit unterschiedlichen PD-Flüssigkeiten mit niedrigem BIP. Regulierte Gene waren hauptsächlich mit Zellzyklusprozessen verbunden [36]. Bei Ratten induzierte eine aminosäurehaltige PD-Flüssigkeit im Vergleich zu einer glukosehaltigen PD-Flüssigkeit weniger Entzündungen und Angiogenese [15,37]. im Tagesabfluss nach einer Übernachtverweildauer mit Aminosäurelösung [38]. Die Langzeitwirkung von Aminosäureflu-ids auf die Peritonealmembran ist ungewiss.

PD Flüssigkeit-assoziierte systemische Gefäßerkrankung GDP wird schnell aus der Peritonealhöhle absorbiert und erhöht die systemischen AGE-Konzentrationen. Der Wechsel von Flüssigkeiten mit hohem zu niedrigem BIP reduziert die zirkulierenden AGE-Konzentrationen um 20 Prozent bei Kindern [39] und Erwachsenen [40] und umgekehrt. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die zusätzliche Belastung mit reaktiven Metaboliten, die mit PD-Flüssigkeiten mit hohem BIP verbunden ist, schwerwiegende unerwünschte systemische Wirkungen hat. Mehrere randomisierte Studien zeigten eine überlegene Aufrechterhaltung der Restnierenfunktion mit niedrigem im Vergleich zu hohem BIP-Flüssigkeitsverbrauch, einem wichtigen Prädiktor für das Ergebnis [40]. Weniger glomeruläre, tubuläre und/oder vaskuläre Schäden sollten sich entwickelt haben. Vaskuläre molekulare Pathomechanismen wurden kürzlich bei Kindern mit PD mit PD-Flüssigkeiten mit niedrigem und hohem BIP nachgewiesen, die auf Alter, Dialysejahrgang und dialytische Glukoseexposition in mentalen Arteriolen abgestimmt sind, die vor direkten PD-Flüssigkeitseffekten durch umgebendes Fettgewebe geschützt sind und somit eine systemische Gefäßerkrankung darstellen [27]. . Diese Arteriolen wurden einer sorgfältigen Mikrodissektion aus dem Fettgewebe sowie einer Transkriptom- und Proteomanalyse unterzogen. Die Gruppen wurden nach Alter, PD-Jahrgang, dialytischer Glukoseexposition und Vorgeschichte von Peritonitis abgeglichen, während die dialytische BIP-Exposition bei BIP-reichen PD-Flüssigkeiten 10--fach höher war. BIP-reiche PD-Flüssigkeiten führten zu dreifach höheren arteriolen AGE-Konzentrationen, einer Hochregulierung von Zelltod-/Apoptosewegen und einer Unterdrückung der Zelllebensfähigkeit/-überleben, der Organisation des Zytoskeletts und der Biofunktionen der Immunantwort. Vaskulopathie-assoziierte kanonische Wege, die auf Gen- und Proteinebene mit hoher BIP-Exposition übereinstimmend reguliert wurden, umfassten Zelltod/-proliferation, Apoptose, Organisation des Zytoskeletts, Metabolismus und Entgiftung, Zellverbindungssignalisierung und Immunantwort. Die Validierung in parietalen Peritonealarteriolen, die dem BIP und den hohen Glukosekonzentrationen von PD-Flüssigkeiten ausgesetzt waren, in unabhängigen Kohorten bestätigte erneut die Unterbrechung der engen Verbindung in Einzelmolekül-Clusteranalysen und die Apoptose von Endothelzellen. Die Endothelzellzahl pro Endotheloberflächenlänge ist umgekehrt korreliert mit der dialytischen BIP-Exposition, mit AGE, RAGE, IL-6 und p16-Häufigkeit. TGF- -induzierte Phosphorylierung von pSMAD2/3 korrelierte positiv mit IL-6, p16 und AGE/RAGE. Die ZO-1-Häufigkeit korrelierte umgekehrt mit einer Lumenverengung, dh einer Verdickung der Intima [27]. Unabhängig von PD wurde gezeigt, dass die Störung der Verbindungsstellen und der Zusammenbruch der Endothelbarriere in atherosklerosegefährdeten Regionen die subendotheliale Akkumulation von atherogenen Lipiden ermöglicht [41,42]. In der gleichen Richtung spielt das Aktin-Zytoskelett eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Stabilität von Endothelzellkontakten und vaskulärer Permeabilität, wobei die Reorganisation des Zytoskeletts die Grundlage für vaskuläre Remodellierung und Vaskulopathie ist. Die Bildung kontraktiler Stressfasern, z. B. unter entzündlichen Bedingungen, trägt zur Destabilisierung der Verbindungsstellen und zur Initiierung und zum Fortschreiten des atherosklerotischen Prozesses bei. In vitro zeigten wir eine Verringerung der antiapoptotischen Lamin-A/C- und Membran-ZO-1-Montage durch 3,4-DGE, während pSMAD2/3, ionische und 4- und 10-kDa-Dextran-Permeabilität von arteriellen Endothelzellen erhöht [27]. Insgesamt deuten diese Befunde stark auf weniger systemische Gefäßerkrankungen bei reduzierter dialytischer BIP-Exposition hin.

Die vaskulären molekularen Pathomechanismen bei Kindern mit PD mit niedrigem BIP unterscheiden sich jedoch immer noch von denen mit CKD G5. Im Vergleich zu CKD G5 zeigten wir eine ausgeprägte omentale arterioläre Komplementaktivierung, die im parietalen Peritoneum mit dialytischer Glukoseexposition, arteriolärer TGF-ß-Induktion und Lumenverengung korrelierte [44].

Schritte nach vorn, um das klinische Ergebnis zu verbessern

Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass PD-Flüssigkeiten mit niedrigem BIP-Gehalt langfristig weniger nachteilige Auswirkungen auf die Morphologie der Peritonealmembran haben [26, 45] und die Langzeitfunktion der Peritonealmembran besser aufrechterhalten [23, 24, 46]. Der Wechsel von Flüssigkeiten mit hohem zu niedrigem BIP war in mehreren Ländern mit einer verringerten Inzidenz der einkapselnden Peritonealsklerose, einer lebensbedrohlichen Komplikation der Langzeit-PD, verbunden [47, 48]. Neben der reduzierten lokalen Peritonealschädigung deuten zunehmend Hinweise auf systemische Vorteile der reduzierten dialytischen BIP-Exposition hin. Diese umfassen einen überlegenen Erhalt der Nierenrestfunktion bei geringem BIP-Flüssigkeitsverbrauch [49] und ausgeprägte molekulare Pathomechanismen, die insgesamt zu einer weniger ausgeprägten Gefäßerkrankung führen. Ob sich diese Vorteile in verbesserten Langzeitergebnissen für Parkinson-Patienten niederschlagen, muss jedoch noch nachgewiesen werden. Prospektive Studien, die die Verbesserung des klinisch relevanten Endpunkts mit Flüssigkeiten mit niedrigem BIP bestätigen, fehlen noch. Im Gegensatz dazu reduziert der Ersatz von Glukose durch Icodextrin für eine lange Verweildauer pro Tag nicht nur die Flüssigkeitsüberlastung, sondern hat in randomisierten Studien gezeigt, dass er das Überleben von Parkinson-Patienten verbessert. Insgesamt war die Einführung neuartiger PD-Flüssigkeitstypen ein großer Schritt in Richtung einer verbesserten PD-Biokompatibilität, ohne jedoch den dringenden Bedarf an einem inerten osmotischen Mittel zu lösen, das frei von lokaler peritonealer und systemischer Toxizität ist und Glucose vollständig ersetzt. Um eine adäquate Ultrafiltration zu erreichen, sind die Patienten bei den meisten Austauschvorgängen immer noch extrem hohen Dialysatglukosekonzentrationen von 1300-2500 mg/dl) ausgesetzt, in Fällen mit reduzierter Ultrafiltrationskapazität sogar bis zu 4250 mg/dl. Dies schafft ein stark diabetisches Milieu in der Peritonealhöhle und löst massive lokale und systemische Schäden aus, wie oben und in Tabelle 1 und Abb. 1 beschrieben [9,44,45]. Ob die bisher erzielten Vorteile der PD-Behandlung im Vergleich zur Hämodialyse zu überlegenen PD-Patientenergebnissen führen, ist ungewiss, da sich die Hämodialysebehandlung gleichzeitig verbessert hat, z. B. durch die Einführung der High-Convective-Flow-Hämodialyse bei Kindern [50, 51]. Randomisierte Vergleiche der beiden optimierten Dialysemodi fehlen.

Mehrere alternative osmotische Lösungen werden derzeit entwickelt. L-Carnitin ist eine wasserlösliche, chemisch stabile Verbindung, die eine ähnliche osmotische Kapazität wie Glucose hat und im Wesentlichen an der mitochondrialen Fettsäureoxidation und Energieproduktion beteiligt ist. In vitro hat Carnitin eine geringere Wirkung auf Mesothel- und Endothelzellen und bei Kaninchen konserviert es das Peritoneum besser als Bicarbonat-Glukose und Icodextrin-PD-Flüssigkeiten. Eine randomisierte kontrollierte klinische Studie zeigte eine verbesserte Insulinsensitivität, was diese PD-Lösung zu einer vielversprechenden Therapie macht, insbesondere bei Diabetikern. Xylitol ist ein Zuckeralkohol mit fünf Kohlenstoffatomen, Pentitol ist ein Zuckeraustauschstoff für Glukose, der in der parenteralen Ernährung verwendet wird. In-vitro-Studien deuten auf eine überlegene Lebensfähigkeit von Mesothel- und Endothelzellen, weniger mesenchymale Transdifferenzierung, reduzierten oxidativen Stress, reduzierte entzündliche Zytokinsekretion, reduzierte Endothelröhrenbildung und erhaltene mesotheliale Barrierefunktion hin. Größere klinische Studien sind im Gange, in denen verschiedene Konzentrationen von Xylit mit L-Carnitin und niedrigen Konzentrationen von Glukose in einem Beutel kombiniert werden (NCT04001036 und NCTO3994471). In präklinischen Studien induzierten Taurin, eine sulfonische Beta-Aminosäure, und hyperverzweigtes Polyglycerin weniger nachteilige Wirkungen, im Fall von letzterem einschließlich einer besseren Erhaltung der Peritonealmembran und der Nierenfunktion zusammen mit weniger nachteiligen systemischen metabolischen Effekten, aber die Übertragung in klinische Studien steht noch aus .

Eine weitere Strategie, um die negativen Auswirkungen von PD-Lösungen auf Glucosebasis zu mildern, besteht darin, eine schützende Verbindung hinzuzufügen. Die Alanyl-Glutamin-Ergänzung zu PD-Flüssigkeiten mit niedrigem BIP führte zu vielversprechenden Ergebnissen, dh in klinischen Phase-II-Studien. Es erhöhte den Mesothelzellen-Massenmarker CA125, verbesserte die Immunkompetenz der ausfließenden Zellen und, von besonderem Interesse, verringerte den Verlust von dialytischem Protein und erhöhte die Clearance von kleinen gelösten Stoffen, was insgesamt auf eine verbesserte Semipermeabilität der PD-Membran hindeutet [56]. In Übereinstimmung damit verbesserte die Zugabe von Alanyl-Glutamin die Barrierefunktion der Endothelzellen und erhöhte die Häufigkeit und Clusterbildung von Tight Junctions in vitro und das Claudin -5 von Sealing Junctions hochreguliert bei Mäusen, die mit Alanyl-Glutamin-ergänzter PD-Flüssigkeit mit hohem BIP behandelt wurden [57 , 58]. Eine Phase-II-Studie ist im Gange. Ein weiterer vielversprechender PD-Flüssigkeitszusatz mit vorteilhaften Wirkungen ist Lithiumchlorid, ein Modulator des GSK-3ß-Signalwegs, der in vorklinischen Studien EMT und Angiogenese durch Herunterregulierung des Angiogenese-Mediators, des kleinen Hitzeschockproteins CRYAB, reduzierte. Basierend auf experimentellen Studien ist die Zugabe von Lithium vielversprechend, erfordert jedoch erweiterte Studien zur systemischen Absorption, Akkumulation und potenziellen Langzeittoxizität bei Patienten mit chronischer Parkinson-Erkrankung.

Neben der Verbesserung der Biokompatibilität von PD-Flüssigkeiten und der Milderung der unerwünschten Wirkungen von schützenden Nahrungsergänzungsmitteln konzentriert sich die aktuelle Forschung auf die Identifizierung von Patienten mit einem besonderen Risiko für eine ineffiziente PD-Therapie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Eine genomweite Assoziationsstudie identifizierte 23 einzelne Nukleotidvarianten an vier Loci, die mit der peritonealen Transportrate gelöster Stoffe und einer geschätzten Erblichkeit der peritonealen Transportfunktion von 19 Prozent assoziiert sind [59]. Während der frühen Verweilphase erfolgt die Ultrafiltration hauptsächlich über den wasserselektiven Kanal Aquaporin-1; globale AQP-1-Knockout-Mäuse haben eine um 50 Prozent reduzierte Ultrafiltration. Eine kürzlich durchgeführte groß angelegte bahnbrechende Studie zeigte Patientenergebnisse, die von der AQP1-Genvariante abhängig sind. Die TT-AQP1-Promotorvariante, die bei 10 bis 16 % der PD-Patienten vorkommt und eine verminderte AQP1-Promotoraktivität verleiht, war mit 20-35 % niedrigeren Ultrafiltrationsraten und einem um 70 % erhöhten Risiko für Technikversagen oder Tod im Vergleich zu 35 to assoziiert 47 Prozent der Patienten tragen eine gemeinsame CC-AQP-1-Variante [61]. Überraschenderweise ist AQP-1 derzeit der einzige gut charakterisierte Transporter der Peritonealmembran; andere transzelluläre Transporter wie der Natrium-Glucose-Cotransporter SGLT-2 [62] wurden nachgewiesen; und die genaue Rolle ist jedoch ungewiss. Der relative Beitrag der parazellulären Tight Junctions ist unbekannt. Diese sollten die Semipermeabilität der Peritonealmembran definieren und einen großen Transport von gelösten Stoffen und Wasser ausüben und somit vielversprechende therapeutische Ziele darstellen.