So wählen Sie die richtige Behandlung für membranöse NephropathieⅢ

7. Rituximab

Das letzte Medikament in KDIGO zur Behandlung von MN ist RTX, ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, der seine B-Zell-depletierende Wirkung durch Bindung an CD20 entfaltet. Bisher wurden viele Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von Monotherapie und Kombinationstherapie mit bereits verwendeten Medikamenten zu bewerten.

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In der 2017 veröffentlichten randomisierten GEMRITUX-Studie wurden 6 Monate lang eine nicht immunsuppressive medikamentöse Therapie (NIAT) in Kombination mit 375 mg/m2 RTX intravenös an den Tagen 1 und 8 (n=37) oder eine nicht immunsuppressive Therapie allein (n {{ 9}}). Nach 6 Monaten erreichten 13 Patienten in der NIAT-RTX-Gruppe und 8 Patienten in der NIAT-Gruppe eine Remission. Bei erweiterter Nachbeobachtung betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit 17 Monate, und der Unterschied war statistisch signifikant. Die Rücklaufquote betrug 64,9 % in der NIAT-RTX-Gruppe und nur 34,2 % in der NIAT-Gruppe (S<0.01). In addition, the PLA2R-Ab reduction rates at 3 months in the NIAT-RTX group and NIAT group were 56.0% and 4.3% respectively (p<0.001).

Anschließend werden verschiedene Kombinationsbehandlungsoptionen verglichen, um festzustellen, welche Patienten für die Behandlung mit einem bestimmten Behandlungsschema am besten geeignet sind. STARMEN, eine in Spanien durchgeführte und im Jahr 2020 veröffentlichte Studie, verglich eine {{1}monatige zyklische Behandlung mit Kortikosteroiden und Cyclophosphamid mit Tacrolimus (volle Dosis für 6 Monate, gefolgt von 3 Monaten schrittweiser Reduzierung) und einer sequentiellen Behandlung mit RTX (1 g). pro Monat für 6 Monate). 86 Patienten mit primärer MN wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen aufgeteilt, jeweils 43 Patienten. Von diesen Patienten erreichten 83,7 % (n=36) eine vollständige oder teilweise Remission in der Glukokortikoid-Cyclophosphamid-Gruppe und 58,1 % (n=25) in der Tacrolimus-RTX-Gruppe, wobei 60 % eine vollständige oder teilweise Remission erreichten Teilremission nach zwei Jahren. Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 26 % (n=26) der Patienten in der Glukokortikoid-Cyclophosphamid-Untergruppe und bei 26 % (n=11) der Tacrolimus-RTX-Untergruppe erreicht. Nach drei Monaten (77 % vs. 45 %) und sechs Monaten (92 % vs. 70 %) erreichten die Patienten in der Glukokortikoid-Cyclophosphamid-Gruppe eine deutlich höhere Immunantwort (d. h. Verlust von Anti-PLA2R-Antikörpern). diejenigen, die es erhalten haben. Patienten unter Crolimus und Rituximab. Drei Patienten erlitten einen Rückfall in der Tacrolimus-RTX-Untergruppe und nur ein Patient erlitt einen Rückfall in der Kortikosteroid-Cyclophosphamid-Untergruppe. Die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse unterschied sich zwischen den beiden Untergruppen nicht.

Im Jahr 2019 verglich die MENTOR-Studie die RTX-Behandlung mit Ciclosporin hinsichtlich der Induktion und Aufrechterhaltung einer vollständigen oder teilweisen Remission der Proteinurie. Die Wirksamkeitskurven für das vollständige Ansprechen nach 12 Monaten erwiesen sich als vergleichbar (60 % vs. 52 %), wobei RTX nach 24 Monaten ein stärkeres Ansprechen erzielte (60 % vs. 20 %).

The Italian study RI-CYCLO, published in 2021, looked at 74 adults with MN and proteinuria >3,5 g/Tag, Vergleich von RTX (1 g) an den Tagen 1 und 15 mit monatlichen Kortikosteroiden. Die Wirksamkeit einer abwechselnden Hormon- und Cyclophosphamid-Therapie über 6 Monate. Zufällig in zwei Gruppen aufgeteilt, 37 Fälle in jeder Gruppe. Nach 12 Monaten erreichten 16 % der Patienten, die RTX erhielten, und 32 % der Patienten, die das zyklische Regime erhielten, eine vollständige Remission. Eine vollständige oder teilweise Remission wurde bei 62 % (23/37) der mit RTX behandelten Patienten und bei 73 % (27/37) der mit dem zyklischen Regime behandelten Patienten erreicht. Während der 24-monatigen Nachbeobachtung betrug die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Remission und einer vollständigen oder teilweisen Remission auf RTX 0,42 (95 %-KI, 0,26 bis 0,62) und 0.83 (95 % KI, 0.65 bis {{30}}.95). 0.28-0.61) und 0.82 (95 % KI, 0.68-0.93). Es gab keinen Unterschied in der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse zwischen den beiden Untergruppen (19 % vs. 14 %).

Die KDIGO-Leitlinien 2021 listen mehrere Strategien auf und empfehlen die Verwendung einer festen Dosis von 2 g/1 g über 2 Wochen, wie bei rheumatoider Arthritis, oder 375 mg/m2, ein- bis viermal wöchentlich angewendet, als alternative Erstlinienoption für die Erstbehandlung Behandlung bei Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko für eine fortschreitende Erkrankung. Die Studie umfasste 12 Patienten mit idiopathischer MN und NS, die eine titrierte B-Zell-Therapie erhielten, um die ideale Dosis zu bestimmen, verglichen mit 24 Patienten, die viermal pro Woche eine Standardtherapie mit 375 mg/m2 erhielten. Die Ergebnisse zeigten, dass nur ein Patient eine zweite Dosis benötigte, um die CD20-Zellen vollständig zu dezimieren. Nach 12 Monaten waren das Fortschreiten der NS-Manifestationen und die Krankheitsremissionsrate (25 %) in beiden Gruppen gleich. Bei allen Patienten wurde eine anhaltende Depletion der CD20-Zellen erreicht.

In einer anderen Studie wurden zwei Behandlungsschemata verglichen: NICE, bei dem die Patienten alle zwei Wochen zwei 1--Gramm-Infusionen RTX erhielten, und GEMRITUX, bei dem zwei 375--mg-Infusionen im Abstand von einer Woche verabreicht wurden. Nach 6 Monaten befanden sich 18 Fälle (64 %) bzw. 8 Fälle (30 %) in der NICE- und der GEMRITUX-Gruppe in Remission. Bei den beiden Patientengruppen, die unterschiedliche Therapien erhielten, betrug die mittlere Zeit bis zur Remission 3 Monate. Die Probanden in der NICE-Kohorte hatten nach 6 Monaten höhere zirkulierende RTX-Werte, niedrigere CD19-Zahlen und niedrigere Anti-PLA2R1-Antikörper, was auf eine höhere Arzneimittelwirksamkeit bei höheren Dosen hinweist. Um diese Daten zu bestätigen, haben Moroni et al. verglichen zwei verschiedene RTX-Dosen. Eine Gruppe von 18 Patienten erhielt eine Einzeldosis von 375 mg/m2 und die andere Gruppe von 16 Patienten erhielt zwei Dosen. Auf die RTX-Erstlinienbehandlung entfielen 56 % (19 Fälle) und auf die Zweitlinienbehandlung 44 % (15 Fälle). Nachbeobachtung über 12 Monate; 14,7 % (n=5) hatten eine vollständige Remission, 29,4 % (n=10) hatten eine teilweise Remission und 55,8 % (n=19) hatten keine Remission. Die Reaktion tritt etwa 6 Monate nach der Einnahme ein. Die Ergebnisse waren für RTX mit einer Dosis und mit zwei Dosen RTX ähnlich, mit 55,5 % bzw. 56 % Non-Respondern.

Bezüglich Verträglichkeit und Sicherheit wurden erste Studien an Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) durchgeführt. Die Studie von van Vollenhoven et al. zeigte, dass RTX trotz mehrerer Behandlungszyklen über einen längeren Zeitraum im Allgemeinen gut vertragen wurde. In einer Studie erhielten 3194 Patienten 9,5 Jahre lang bis zu 17 Zyklen RTX, verglichen mit 818 Patienten, die Placebo + Methotrexat erhielten. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und Infektionen blieb im Allgemeinen über die Zeit und den Zyklus stabil, die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten niedrige Immunglobulinwerte entwickelten, war höher und schwerwiegende opportunistische Infektionen waren selten. Insgesamt 717 Patienten, die RTX erhielten, entwickelten niedrige Immunglobulin-IgM-Spiegel und 3,5 % (n=112) hatten nach mehr als einem Zyklus für mehr als oder gleich 4 Monate niedrige IgG-Spiegel. Frühere Forschungen von Ronal van Vollenhoven et al. hat gezeigt, dass die meisten unerwünschten Ereignisse während der Arzneimittelinfusion auftreten. Unter 2578 RA-Patienten, die mindestens eine RTX-Behandlung erhielten, traten bei 25 % der Patienten Reaktionen während der Dosierung auf, aber weniger als 1 % der Reaktionen waren schwerwiegende Reaktionen; Im Laufe der Zeit nahmen unerwünschte Ereignisse, schwere Infektionen und bösartige Erkrankungen zu. Die Inzidenz des Tumorrisikos blieb nach jedem Zyklus stabil. Kürzlich traten in der MENTOR-Studie schwerwiegende Nebenwirkungen bei 17 % (11 Fälle) der RTX-Gruppe und 31 % (20 Fälle) der CNI-Gruppe auf (p=0,06). Obwohl eine Steroid- und Cyclophosphamid-Zyklisierungstherapie als Leitlinien für Patienten mit fortschreitender Erkrankung mit hohem Risiko empfohlen wird, kann RTX eine sicherere Option sein. Dies wurde in einer retrospektiven Beobachtungskohortenstudie bestätigt, in der zwei verschiedene Behandlungen verglichen und mehrere Endpunkte bewertet wurden, darunter alle möglichen unerwünschten Ereignisse, teilweises und vollständiges Ansprechen auf NS sowie Verdoppelung des Serumkreatinins, ESKD oder Tod. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten traten bei RTX deutlich weniger unerwünschte Ereignisse auf als bei Steroid-Cyclophosphamid (63 vs. 172, S<0.001), serious (11 vs. 46; p<0.001) and non-serious (52 vs. 127; p<0.001).

Allerdings bleiben einige Fragen ungelöst, insbesondere hinsichtlich besserer Dosierungsschemata, langfristiger Sicherheit und Wirksamkeit oder Strategien für Patienten, die nicht auf RTX ansprechen. Die Überwachung von PLA2R-Antikörpern könnte eine personalisiertere Behandlung und Behandlungspläne mit niedrigerer Dosierung ermöglichen, wobei RTX auf der Grundlage der B-Zellzahl und der PLA2R-Antikörperspiegel verabreicht wird, um Nebenwirkungen und Kosten zu reduzieren. Derzeit besteht die sinnvollste Option darin, die RTX-Behandlung individuell an den Krankheitsverlauf jedes Patienten anzupassen. Leider sprechen bis zu 40 % der Patienten nicht auf Rituximab an; Darüber hinaus können Überempfindlichkeitsreaktionen oder das Serumkrankheitssyndrom auftreten. Daher wurden neue Anti-CD20-Medikamente entwickelt, nämlich Ofatumumab (OFA) und Obinutuzumab (OBI). Der erste ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an einer anderen Stelle als Rituximab an CD20 bindet und über Komplement-vermittelte Zytotoxizität auch an C1q binden kann. OBI hingegen ist ein weiterer monoklonaler Antikörper, der wie OFA ein anderes Epitop als RTX erkennt, aber neben Komplement-vermittelten Mechanismen auch Lysosomen-abhängige, Antikörper-vermittelte und Phagozytose-abhängige Zytotoxizitätsmechanismen nutzt. Schließlich kann OBI auch zu einer massiven Verarmung der B-Zellen in der Milz und den Lymphknoten führen. Obwohl aktuelle Daten zum OFA-Einsatz aus Fallberichten stammen, wird der Einsatz in MN in zwei OFA-Studien evaluiert.

8. Neue Wege zur Behandlung der membranösen Nephropathie

Immunsuppressive Behandlungen können mit schwerwiegenden und möglicherweise tödlichen Nebenwirkungen verbunden sein. Darüber hinaus sprechen 20–30 % der Patienten nicht ganz oder teilweise auf die Behandlung an. Wenn nach zwei oder mehr Behandlungslinien keine Wirksamkeit erreicht werden kann, können alternative Therapien in Betracht gezogen werden.

Forschungsergebnisse zum Einsatz von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) sind umstritten. Im Jahr 2005 veröffentlichten Berg und Arnadottir die Ergebnisse von 15 Patienten mit MN und NS, die eine vollständige Remission erreichten, und 14 von ihnen behielten die Remission während einer Nachbeobachtungszeit von 14-30 Monaten bei. Im Jahr 2006 stellten Ponticelli et al. fanden heraus, dass es keinen signifikanten Unterschied zwischen NS- und MN-Patienten gab, die mit dem Ponticelli-Regime bzw. ACTH behandelt wurden. Andererseits zeigte eine 2015 von Van de Logt veröffentlichte prospektive, offene Kohortenstudie, dass die Wirksamkeit im Vergleich zu Cyclophosphamid geringer war und einige unerwünschte Ereignisse auftraten. Im Jahr 2019 veröffentlichten Kaundal et al. eine Studie an 11 Patienten, die zuvor nicht auf eine immunsuppressive Therapie und/oder RTX angesprochen hatten. Von den 11 Patienten hatten 4 eine vollständige Remission und 2 eine teilweise Remission, die nach 16 Monaten in Remission blieb. Unter den unerwünschten Ereignissen, die zum Abbruch der Behandlung führten, kam es bei zwei Patienten zu Flüssigkeitsansammlungen und Atemnot. In jedem Fall gelten die Nebenwirkungen von ACTH als dieselben wie die von Steroiden, nur in geringerem Ausmaß. Aufgrund unzureichender Beweise für die Verwendung von ACTH sind jedoch weitere Daten erforderlich. Darüber hinaus ist sein Wirkungsmechanismus unklar, es könnte jedoch mit dem Melanocortin-Rezeptor 1 (MCR-1) zusammenhängen, der zusammen mit Synaptophysin in Podozyten lokalisiert ist.

Belimumab ist ein monoklonaler Antikörper, der den B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF) hemmt und derzeit zur Behandlung von Lupusnephritis eingesetzt wird. Im Jahr 2020 veröffentlichten Barret et al. eine offene, prospektive, einarmige Studie mit 14 Patienten, in der 11 Patienten die Studie abbrachen, 8 Patienten ein teilweises Ansprechen und 1 Patient ein vollständiges Ansprechen erreichten. Da RTX den BAFF-Spiegel erhöht, ist eine Kombinationstherapiestudie geplant; Insbesondere wird eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie RTX mit RTX + Belimumab bei 124 Patienten mit NM vergleichen.

CD19-/CD20-/CD38+/CD138+-Plasmazellen kommen bei Entzündungen häufig im Knochenmark und in den Nieren vor und spielen eine wichtige Rolle bei Patienten, die nicht darauf ansprechen zu CD19- und CD20-depleting agenten wie RTX. Bortezomib verursacht eine Zerstörung der Plasmazellen und wird derzeit zur Behandlung des multiplen Myeloms eingesetzt. Bisher liegen Daten zu Bortezomib zur Behandlung von MN nur aus Fallberichten vor, die Ergebnisse sind jedoch ermutigend. Andere gegen CD38- gerichtete Medikamente, die bei der MN-Behandlung eine Rolle spielen könnten, umfassen Daratumumab und Felzartamab. Ersteres wurde in diesem Umfeld noch nicht untersucht, die einzigen Daten stammen aus einem einzelnen Fallbericht, während letzteres voraussichtlich im Jahr 2024 Ergebnisse einer Studie zeigen wird.

Lektine und andere Signalwege spielen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von MN, und eine auf Komplemente abzielende Therapie wird Teil der Behandlung von MN werden. Derzeit gibt es nur eine Studie zur MN-Komplementhemmung, nämlich den C5-Spaltungsinhibitor Eculizumab. Diese Studie wurde jedoch aufgrund negativer Ergebnisse nie veröffentlicht, obwohl, wie viele betonten, die Dosis und Dauer dieser Behandlung geringer war als bei anderen Krankheiten. Weitere Moleküle, die in Zukunft wichtige Ergebnisse liefern könnten, sind die Faktor-B-Inhibitoren Iptacopan und Pegcetacoplan, die auf C3 bzw. C3b abzielen, sowie der MASP-Inhibitor Narsoplimab. Da eine Komplementhemmung mit schwerwiegenden Infektionen mit bekapselten Organismen einhergeht, ist in jedem Fall eine Impfung und Prophylaxe gegen Meningokokken und Pneumokokken erforderlich. Schließlich stammen Daten zum Einsatz von Plasmapherese und Immunadsorption aus Fallserien oder Fallberichten bei kritisch kranken Patienten.

Wie behandelt Cistanche Nierenerkrankungen?

Cistancheist eine traditionelle chinesische Kräutermedizin, die seit Jahrhunderten zur Behandlung verschiedener Gesundheitszustände eingesetzt wird, darunterNiereKrankheit. Es wird aus den getrockneten Stängeln gewonnenCistancheDeserticola, eine Pflanze, die in den Wüsten Chinas und der Mongolei heimisch ist. Die Hauptwirkstoffe von Cistanche sindPhenylethanoidGlykoside, Echinacosid, UndAkteosid, die nachweislich positive Auswirkungen auf die Nierengesundheit haben.

Unter einer Nierenerkrankung, auch Nierenerkrankung genannt, versteht man eine Erkrankung, bei der die Nieren nicht richtig funktionieren. Dies kann zu einer Ansammlung von Abfallprodukten und Giftstoffen im Körper führen, was zu verschiedenen Symptomen und Komplikationen führen kann. Cistanche kann durch verschiedene Mechanismen bei der Behandlung von Nierenerkrankungen helfen.

Erstens wurde festgestellt, dass Cistanche harntreibende Eigenschaften hat, was bedeutet, dass es die Urinproduktion steigern und dabei helfen kann, Abfallprodukte aus dem Körper auszuscheiden. Dies kann dazu beitragen, die Nieren zu entlasten und die Ansammlung von Giftstoffen zu verhindern. Durch die Förderung der Diurese kann Cistanche auch dazu beitragen, Bluthochdruck zu senken, eine häufige Komplikation einer Nierenerkrankung.

Darüber hinaus hat Cistanche nachweislich eine antioxidative Wirkung. Oxidativer Stress, der durch ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion freier Radikale und der antioxidativen Abwehr des Körpers verursacht wird, spielt eine Schlüsselrolle beim Fortschreiten einer Nierenerkrankung. Sie tragen dazu bei, freie Radikale zu neutralisieren, oxidativen Stress zu reduzieren und so die Nieren vor Schäden zu schützen. Die in Cistanche enthaltenen Phenylethanoidglykoside erwiesen sich als besonders wirksam beim Abfangen freier Radikale und bei der Hemmung der Lipidperoxidation.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche eine entzündungshemmende Wirkung hat. Entzündungen sind ein weiterer Schlüsselfaktor für die Entstehung und das Fortschreiten einer Nierenerkrankung. Die entzündungshemmenden Eigenschaften von Cistanche tragen dazu bei, die Produktion entzündungsfördernder Zytokine zu reduzieren und die Aktivierung entzündungsrelevanter Signalwege zu hemmen, wodurch Entzündungen in den Nieren gelindert werden.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Cistanche immunmodulatorische Wirkungen hat. Bei einer Nierenerkrankung kann das Immunsystem fehlreguliert sein, was zu übermäßigen Entzündungen und Gewebeschäden führt. Cistanche hilft bei der Regulierung der Immunantwort, indem es die Produktion und Aktivität von Immunzellen wie T-Zellen und Makrophagen moduliert. Diese Immunregulation trägt dazu bei, Entzündungen zu reduzieren und weiteren Nierenschäden vorzubeugen.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche die Nierenfunktion verbessert, indem es die Regeneration der Nierenschläuche mit Zellen fördert. Nierentubuläre Epithelzellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Filtration und Rückresorption von Abfallprodukten und Elektrolyten. Bei einer Nierenerkrankung können diese Zellen geschädigt werden, was zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führt. Die Fähigkeit von Cistanche, die Regeneration dieser Zellen zu fördern, trägt dazu bei, die ordnungsgemäße Nierenfunktion wiederherzustellen und die allgemeine Nierengesundheit zu verbessern.

Zusätzlich zu diesen direkten Auswirkungen auf die Nieren wurde festgestellt, dass Cistanche positive Auswirkungen auf andere Organe und Systeme im Körper hat. Dieser ganzheitliche Gesundheitsansatz ist besonders wichtig bei Nierenerkrankungen, da die Erkrankung oft mehrere Organe und Systeme betrifft. Es hat sich gezeigt, dass es eine schützende Wirkung auf Leber, Herz und Blutgefäße hat, die häufig von Nierenerkrankungen betroffen sind. Durch die Förderung der Gesundheit dieser Organe trägt Cistanche dazu bei, die allgemeine Nierenfunktion zu verbessern und weiteren Komplikationen vorzubeugen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Cistanche ein traditionelles chinesisches Kräuterheilmittel ist, das seit Jahrhunderten zur Behandlung von Nierenerkrankungen eingesetzt wird. Seine aktiven Bestandteile haben harntreibende, antioxidative, entzündungshemmende, immunmodulatorische und regenerierende Wirkungen, die zur Verbesserung der Nierenfunktion beitragen und die Nieren vor weiteren Schäden schützen. Cistanche hat positive Auswirkungen auf andere Organe und Systeme und ist somit ein ganzheitlicher Ansatz zur Behandlung von Nierenerkrankungen.