Wie bestimmt man die Nierenfunktion bei Krebspatienten?

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Ben Sprangerset al

Abstrakt

Eine präzise und effiziente Methode zur SchätzungNiereFunktionbei Krebspatienten ist wichtig, um ihre Eignung für klinische Studien und Operationen zu bestimmen und eine angemessene Dosisanpassung von Krebsmedikamenten zu ermöglichen, insbesondere von toxischen Medikamenten mit einer engen therapeutischen Breite. Da die direkte Messung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) umständlich ist, wurden mehrere Formeln zur Schätzung entwickeltNiereFunktion. Die meisten davon basieren auf der Serumkreatininkonzentration. Obwohl die CKD-EPI-Formel als die genaueste gilt, gibt es eine anhaltende Debatte darüber, welche die optimale Formel für Krebspatienten ist. In dieser Übersicht geben wir einen Überblick über verschiedene GFR-Schätzgleichungen fürNiereFunktionund die Vor- und Nachteile jeder Methode und vergleichen Sie ihre Leistung bei Krebspatienten. Wir diskutieren die Bedeutung der Indexierung der Körperoberfläche und schlagen einen Rahmen für die Bewertung vorNiereFunktionbei Krebspatienten.

SCHLÜSSELWÖRTER:NiereFunktion; Glomeruläre Filtration; GFR-Formel; BSA-Indizierung

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1. Einleitung

1.1. Bedeutung der Bewertung der Nierenfunktion bei Krebspatienten

Genaue Schätzung vonNiereFunktionist in der Hämatologie und Onkologie wichtig, um die Eignung für klinische Studien und Operationen zu bestimmen und Dosisanpassungen von Chemotherapie, Antibiotika, opioiden Analgetika und anderen Medikamenten zu erleichtern, insbesondere für toxische Medikamente mit einer engen therapeutischen Breite. Da viele Krebsmedikamente über die Nieren ausgeschieden werden, sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Dosisanpassungen erforderlich, um sowohl eine Unterdosierung als auch eine Überdosierung zu vermeiden.NiereFunktionsstörungist bei Krebspatienten üblich und führt zu erheblichen VerlustenNiereFunktiontreten häufig während einer Krebstherapie auf [1]. Eine Querschnittsstudie zur Bewertung von Krebspatienten ergab eine Verringerung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 13 ml/min/1,73 m2 nach 2 Jahren, und 17,7 Prozent der Patienten änderten sich von chronischNiere Erkrankung(CKD) Stadium 2 bis CKD-Stadium 3 oder 4 bei der Nachsorge [2]. Da es weder praktikabel noch durchführbar ist, Serumkonzentrationen von Arzneimitteln zu bestimmen oder die GFR in der täglichen klinischen Praxis wiederholt direkt zu messen, ist es wichtig, die genaueste und praktikabelste Methode zur Beurteilung der Nierenfunktion zu bestimmen (z. B. Schätzung der GFR).

Zur direkten Messung der GFR stehen mehrere Methoden zur Verfügung (Tabelle 1). Alle diese Verfahren sind jedoch arbeitsintensiv, komplex und zeitaufwändig, was es unmöglich macht, diese Assays regelmäßig bei allen Krebspatienten durchzuführen. Die Inulin-Clearance ist der Goldstandard, wird jedoch in der klinischen Praxis nur selten verwendet [3], und es wurden alternative und einfachere Methoden entwickelt, wie z. Die einzige Methode, die routinemäßig in der klinischen Praxis zur Messung verwendet wirdNiereFunktionist die Berechnung der Kreatinin-Clearance, die auf der Serum-Kreatinin- und Urin-Kreatinin-Konzentration in einer 24- h Sammlung von Urin basiert. Diese Methode ist problematisch, da die Messung der Kreatinin-Clearance bei Krebspatienten nicht validiert ist [5] und die Urinsammlung insbesondere im ambulanten Bereich als umständlich und fehleranfällig bekannt ist. Derzeit gibt es keine randomisierten Studien, die die Notwendigkeit einer systematischen direkten Messung der GFR in der Onkologie belegen. Allerdings sollte eine direkte Messung der GFR in Betracht gezogen werden, um die Anpassung der Arzneimitteldosis für Chemotherapeutika mit potenziell schwerer Nephrotoxizität und mit einem engen therapeutischen Index, wie z. B. Cis- oder Carboplatin, oder bei Patienten, bei denen die verfügbaren Gleichungen eine geringe Genauigkeit aufweisen, zu steuern [6].

Derzeit gibt es keinen Konsens über die optimale Methode zur Schätzung der GFR, um Anpassungen von Chemotherapeutika (Tabelle 2) zu ermöglichen und die Eignung eines Patienten für neuartige Krebsmedikamentenstudien zu definieren. Historisch gesehen, Patienten mit beeinträchtigtNiereFunktionwurden von Phase-1-Studien mit Krebsmedikamenten aufgrund des wahrgenommenen erhöhten Risikos für eine starke dosislimitierende Toxizität ausgeschlossen. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass 85 Prozent der klinischen Arzneimittelstudien für die fünf häufigsten Malignome, die in High-Impact-Factor-Journalen veröffentlicht wurden, die überwiegende Mehrheit der Patienten mit CKD ausschlossen [7]. Eine retrospektive Analyse von über 10.000 Patienten aus 373 klinischen Phase-1-Studien mit Einzelwirkstoff ergab keinen klinisch bedeutsamen Anstieg nicht-hämatologischer Grad-3- oder Grad-4-, hämatologischer Grad-4-Toxizitäten oder klinisch relevanter Toxizitäten bei Patienten mit schwacher Nierenfunktion Beeinträchtigung (definiert gemäß der FDA als CrCl 50–79 ml/min) im Vergleich zu denen mit normaler BeeinträchtigungNiere Funktion[8]. In den letzten Jahren haben einige dafür plädiert, dass klinische Studien Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung stärker einbeziehen [9].

1.2. Bedeutung des zur Schätzung der Nierenfunktion verwendeten Assays

NiereFunktionbesteht aus glomerulären und tubulären Funktionen. Es ist wichtig zu wissen, dass alle gängigen Methoden zur Schätzung der Nierenfunktion nur die GFR bewerten. Der zur Schätzung der GFR verwendete Aufsatz ist wichtig, da eine erhebliche Variabilität zwischen den Assays bestehen kann. Diese Variabilität wird durch die Anwendung der verschiedenen Schätzformeln veranschaulicht, um die Eignung eines Patienten für den Erhalt von Cisplatin zu bestimmen. Im Vergleich zur eGFR unter Verwendung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Gleichung schätzt die CockcrofteGault (CG)-Formel, dass die Kreatinin-Clearance (CrCl) dazu führt, dass 20 Prozent mehr Patienten von der Eignung für Cisplatin ausgeschlossen werden. Dieser Unterschied ist noch ausgeprägter bei Kaukasiern, älteren und weiblichen Patienten [10–15]. Unabhängig davon, ob die CG- oder CKD-EPI-eGFR-Formel verwendet wird, ändert sich die Eignung eines Patienten für Cisplatin in etwa 15 Prozent der Fälle [11,12,14]. Darüber hinaus waren in einer Studie von Bennis et al. Cisplatin-Dosisanpassungen bei 9,7 Prozent mit der CG-Formel erforderlich, aber nur bei 4,8 Prozent mit der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Studienformel [16]. Im Vergleich zur direkten Messung von CrCl auf der Grundlage von 24--h-Urinproben werden mehr Patienten als für Cisplatin ungeeignet eingestuft, wenn CrCl oder GFR geschätzt werden [15]. Dieser Effekt ist am ausgeprägtesten bei Patienten über 65 Jahren, wobei 24–53 Prozent dieser Patienten Cisplatin verweigert wird, wenn die geschätzte CrCl oder GFR mit der gemessenen CrCl verglichen wird [10]. Diese Unterschiede sind offensichtlich klinisch wichtig. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass die gemessene CrCl mit der Fähigkeit eines Patienten korreliert, drei vollständige Chemotherapiezyklen zu absolvieren, während die geschätzte CrCl und GFR dies nicht tun [10]. Für Carboplatin der zur Bestimmung verwendete AssayNiere Funktionist auch ein wichtiger Bestimmungsfaktor für die Dosierung. Zur Bestimmung der Carboplatin-Dosis wird die Calvert-Formel verwendet (Calvert: Gesamtdosis [mg] Z [Zielbereich unter der Kurve] [GFR þ 25]). Shortet al. untersuchten retrospektiv die Dosis von Carboplatin, die einem Patienten unter Verwendung der CG-Formel verabreicht wurde [17]. Wenn stattdessen MDRD verwendet worden wäre, wäre bei 48 Prozent der Patienten eine diskrepante Dosis von Carboplatin (definiert als ein Unterschied von mehr als 20 Prozent) aufgetreten. Dies wirft die Frage auf, ob die für die Arzneimittelauswahl verwendeten Schwellenwerte angemessen sind und, was noch wichtiger ist, welches die nützlichste Methode zur Schätzung der Nierenfunktion bei Krebspatienten ist. Es gibt mehrere Methoden zum Messen oder Schätzen der GFR in der Allgemeinbevölkerung, und jede hat ihre damit verbundenen Einschränkungen. Es besteht kein Konsens darüber, welche der verfügbaren Methoden für die allgemeine Bevölkerung und noch weniger für Krebspatienten ideal ist [6,18].

1.3. Schätzung der Nierenfunktion anhand von Serumkreatinin

Aus mehreren Gründen ist die Serumkreatininkonzentration ein unvollkommener Ersatz für die Nierenfunktion. Nichtsdestotrotz ist es die am häufigsten verwendete Methode zur Schätzung der GFR. Kreatinin wird von Muskeln produziert und über glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion aus dem Körper entfernt (Abb. 1). Es ist wichtig zu wissen, dass Krebspatienten eine heterogene Population darstellen und dass Gewicht, Ernährungszustand und Muskelmasse innerhalb eines einzelnen Patienten im Laufe seiner Behandlung erheblich variieren können. Muskelschwund ist bei Krebspatienten häufig und schreitet während der Krebstherapie häufig fort, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, die sich einer Chemotherapie unterziehen [19]. Wichtig ist, dass die Beziehung zwischen Serumkreatinin und GFR nicht linear, sondern eher hyperbolisch ist, was bedeutet, dass bei niedrigen Serumkreatininkonzentrationen eine kleine Änderung der Serumkreatininkonzentration einer großen Änderung der GFR entspricht. Umgekehrt entspricht bei hohen Serumkreatininkonzentrationen eine große Veränderung des Serumkreatinins einer relativ kleinen Veränderung der GFR.

Es gibt auch analytische Probleme im Zusammenhang mit Serum-Kreatinin-Messungen. In der Vergangenheit wurden zwei Techniken zur Serummessung eingesetzt: die klassische Jaffe-Reaktion und die enzymatische Methode. Bei der Jaffe-Methode erzeugt eine Reaktion zwischen Pikrat und Kreatinin in einem alkalischen Milieu ein rot-oranges Produkt, das quantifiziert werden kann. Endogene Komponenten (Glucose, Proteine, Ketonsäuren, Ascorbinsäure, Acetoacetat und Pyruvat) werden ebenfalls in diesem Assay erfasst, und diese Pseudochromogene machen 15 bis 20 Prozent der Jaffe-Reaktion aus, wenn das Serumkreatinin im normalen Bereich liegt. Es wurden verschiedene enzymatische Methoden beschrieben, aber alle haben eine höhere Spezifität für Serumkreatinin als die Jaffe-Assays und gelten daher als genauer und präziser als die Jaffe-Methode. Bis vor kurzem gab es eine signifikante Heterogenität zwischen den verschiedenen enzymatischen Assays [20]. Zur Verbesserung der Standardisierung wurde die Isotopenverdünnungs-Massenspektrometrie (IDMS )-rückführbare Methode eingeführt [21]. Trotz aller oben genannten Einschränkungen sollten die Serum-Kreatinin-Konzentrationen allein nicht zur Überwachung der Nierenfunktion bei Krebspatienten verwendet werden. Bemerkenswert ist die Studie von Kithclu et al. zeigten, dass bei klinischen Arzneimittelstudien, die die überwiegende Mehrheit der Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ausschlossen, Serum-Kreatinin-Schwellenwerte bei 62 Prozent der Patienten das Ausschlusskriterium waren [7].

1.4. Geschätzte Kreatinin-Clearance und eGFR

Die am häufigsten verwendeten Formeln zur Schätzung der Nierenfunktion anhand von Serumkreatinin sind die CG-Gleichung, die die Kreatinin-Clearance schätzt, die MDRD-Formel und die CKD-EPI-Gleichungen, die beide die GFR schätzen [4]. Mehrere zusätzliche Formeln wurden entwickelt, um die GFR abzuschätzen. Im Allgemeinen liegen die Ergebnisse dieser Formeln bei 85 bis 90 Prozent der Probanden innerhalb von 30 Prozent der Ergebnisse der gemessenen GFR durch eine Referenzmethode (nuklearmedizinische Studien) [22]. Da alle diese Formeln Serumkreatinin verwenden, um die GFR zu schätzen, liefern diese Formeln aufgrund der vorherigen Diskussion über die Grenzen der Kreatininmessungen und der Tatsache, dass Anorexie, Gewichtsverlust und Muskelschwund häufige Befunde bei Krebspatienten sind, möglicherweise keine genauen Schätzungen der Nierenfunktion Funktion in dieser Population [23].

1.5. CG-Formel

Die CG-Formel verwendet Serum-Kreatinin in Kombination mit Alter, Gewicht und Geschlecht, um die Kreatinin-Clearance abzuschätzen. Die Formel kompensiert nicht die Determinanten von Serumkreatinin, die nicht die Nierenfunktion beeinflussen, wie Rasse, Ernährung, tubuläre Sekretion und extrarenale Elimination von Kreatinin. Darüber hinaus wurde die Formel unter Verwendung der gemessenen Kreatinin-Clearance aus 24--h-Urinsammlungen als Ersatz für die wahre GFR und zu einer Zeit entwickelt, als nicht standardisierte, nicht-enzymatische Assays zur Serum-Kreatinin-Messung verwendet wurden. Folglich ist die CG-Formel eine ungenaue Schätzung der wahren GFR. Trotz dieser erheblichen Mängel ist die CG-Formel seit ihrer Aufnahme in die Richtlinien der Federal Drug Administration (FDA) von 1998 zur Pharmakokinetik für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zum am häufigsten verwendeten Assay für die nierenfunktionsbasierte Arzneimitteldosierung und zur Bestimmung der Arzneimitteleignung geworden.

1.6. MDRD und CKD-EPI

Sowohl die MDRD- als auch die CKD-EPI-Gleichungen wurden unter Verwendung von Iothalamat-GFR-Messungen und standardisierten enzymatischen Serum-Kreatinin-Assays entwickelt und beinhalten leicht verfügbare Nicht-Nierenfunktionsdeterminanten von Serum-Kreatinin wie Alter, Geschlecht und Rasse. Im Vergleich zur CG-Formel führen die MDRD- und CKD-EPI-Formeln zu GFR-Schätzungen, die näher an der wahren GFR liegen, insbesondere bei älteren Menschen und bei Patienten mit einer großen Körperoberfläche (BSA) [24]. Obwohl sowohl die Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) als auch die National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI)-Richtlinien die Verwendung der CKD-EPI-Formel in der klinischen Praxis empfehlen, wurde diese Empfehlung noch nicht vollständig übernommen die medizinische Gemeinschaft [25]. Es überrascht nicht, dass Krebspatienten in den ursprünglichen Studien, aus denen die MDRD- und CKD-EPI-Formeln entwickelt wurden, nicht stark vertreten waren. Es gibt nur wenige Studien, die die Leistung der verschiedenen Gleichungen zur Schätzung der Nierenfunktion bei Krebspatienten verglichen haben.

In einer Studie von Redal-Baigorri et al. [26] wurde die Leistungsfähigkeit von MDRD und CKD-EPI bei 185 Krebspatienten mit relativ gut erhaltener Nierenfunktion evaluiert. Nur 17 Prozent hatten eine gemessene GFR unter 60 ml/min/1,73 m2. Wenn 51Cr-EDTA zur Messung der GFR verwendet wurde und IDMS-rückverfolgbare Serum-Kreatinin-Messungen erhalten wurden, schnitten MDRD und CKD-EPI ähnlich und akzeptabel ab, etwa 89 Prozent für beide Gleichungen [26]. In einer anderen Studie haben Lauritsen et al. [27] verglichen die Leistung der CG-, MDRD- und CKD-EPI-Formeln bei Keimzellkrebspatienten mit erhaltener Nierenfunktion, die eine Behandlung mit Bleomycin, Etoposid und Cisplatin erhielten. 51Cr-EDTA wurde verwendet, um die GFR zu messen, und IDMS-rückverfolgbare Serum-Kreatinin-Messungen wurden vor der Chemotherapie und zu mehreren Zeitpunkten während der Behandlung durchgeführt. Die Leistung der CG-, MDRD- und CKD-EPI-Gleichungen war akzeptabel. Bei Patienten mit zunehmenden Chemotherapiezyklen sank die Genauigkeit (definiert als innerhalb von 30 Prozent der gemessenen GFR) jedoch schnell von 85 bis 90 Prozent auf 76 Prozent für CG, 80 Prozent für MDRD und 50 Prozent für CKD-EPI [27]. Ähnliche Ergebnisse wurden von Funakoshi et al. [28], die eine abnehmende Genauigkeit für alle Formeln nach Verabreichung von Cisplatin auf 60 Prozent für CKD-EPI und 56 Prozent für CG berichteten. Vor der Cisplatin-Therapie und bei Patienten mit gemessener GFR (mGFR) über 50 ml/min war die Leistung des CKD-EPI der CG-Formel überlegen (Genauigkeit von 92 Prozent versus 78 Prozent) [28]. Nach der Chemotherapie nahm die Genauigkeit der CKD-EPI-Formel ab. Ein Viertel der Patienten mit CKD-EPI-Werten über 60 ml/min hatte tatsächlich eine mGFR unter 50 ml/min [28]. Hingorani et al. [29] verglichen mGFR (durch Iohexol-Plasmaclearance) mit CG (nicht indiziert für BSA), MDRD und CKD-EPI (beide indiziert für BSA) bei 50 Patienten, die sich einer hämatopoetischen Zelltransplantation vor und 100 Tage nach der Transplantation unterzogen [29]. Zu Studienbeginn unterschätzten CKD-EPI und MDRD die GFR und CG überschätzte sie. Die Genauigkeiten waren bei Patienten mit mittleren normalen GFR-Werten gering. Tatsächlich betrug die Genauigkeit innerhalb von 30 Prozent zu Studienbeginn 79 Prozent für CKD-EPI, 70 Prozent für MDRD und 57 Prozent für CG. Nach 100 Tagen war die beobachtete Genauigkeit für CKD-EPI und MDRD ähnlich und für CG etwas besser [29].

1.7. Andere Formeln

While several formulae specifific to cancer patients have been developed, these equations are not widely used because of the lack of any clear benefit over the more established MDRD and CKD-EPI formulae [30,31]. In an interesting recent report, Janowitz et al. assessed the most accurate and least biased method to estimate GFR in a population of 2,471 Caucasian adult cancer patients receiving carboplatin chemotherapy [32]. The authors compared 51Cr-EDTA GFR measurement with the eGFR determined by seven published formulae with their newly developed formula. They found that the BSA-adjusted CKD-EPI formula was the most accurate published model to estimate GFR in cancer patients. The author's newly developed model (including serum creatinine, age, gender, and BSA) improved the accuracy of eGFR estimation and carboplatin dosing. The new formula reduced the fraction of patients with a carboplatin dose with an absolute percentage error >20 Prozent (14,17 Prozent gegenüber 18,62 Prozent für den BSA-angepassten CNE-EPI und 25,51 Prozent für die CG-Formel). Zu beachten ist, dass diese Studie einige wichtige Einschränkungen aufwies, darunter die Verwendung von nicht-IDMS-standardisierten Kreatininmessungen, das Fehlen tatsächlicher Carboplatin-Dosismessungen und eine fast ausschließlich kaukasische Population. Wir schlagen vor, dass dieses neue Modell zusammen mit dem BSA-angepassten CKD-EPI in der klinischen Konephrologie-Praxis weiter untersucht wird [33].

1.8. BSA oder nicht-BSA angepasst

Eine oft vernachlässigte, aber wichtige Frage ist, ob BSA-indizierte oder nicht-BSA-indizierte Schätzungen der Nierenfunktion bei der Dosierung von Chemotherapeutika verwendet werden sollten. Dies ist keine theoretische oder triviale Diskussion, da diese Wahl die Medikamentendosierung und möglicherweise die klinischen Ergebnisse erheblich beeinflussen wird [34,35]. Das Ziel der BSA-Indizierung besteht darin, die GFR-Ergebnisse zwischen Probanden mit unterschiedlichen Körpergrößen vergleichbar zu machen. Zum Beispiel hängen Unterschiede in der Carboplatin-Dosierung sowohl von der Methode ab, die zur Berechnung der GFR verwendet wird, als auch davon, ob die BSA-indexierte oder absolute eGFR in die Calvert-Formel aufgenommen wird. Wenn die für BSA indizierte eGFR durch die CKD-EPI-Gleichung berechnet wird, ist es weniger wahrscheinlich, dass sie mit einer Arzneimittelüberdosierung, sondern eher einer Unterdosierung eines Arzneimittels bei Patienten assoziiert ist, im Vergleich zu einer nicht BSA-indizierten eGFR, die mit derselben Methode berechnet wird [35]. . Die BSA-Indizierung wirkt sich insbesondere auf die GFR bei Krebspatienten mit extremen Gewichts- und/oder Größenwerten aus. Es wurde beobachtet, dass Krebspatienten mit einem großen BSA häufig unterbehandelt werden, da Onkologen die Chemotherapiedosis häufig empirisch reduzieren, basierend auf der Überzeugung, dass die Verwendung der fettfreien Körpermasse der Gesamtkörpermasse für die Dosisberechnung vorzuziehen ist [36]. Im Zusammenhang mit der Anpassung der Arzneimitteldosis ist es jedoch das Ziel, eine genaue Einschätzung der individuellen Fähigkeit zur Ausscheidung eines bestimmten Arzneimittels oder Arzneimittelmetaboliten zu erhalten.

Die FDA und die European Medicines Agency (EMA) empfehlen eine Anpassung der Arzneimitteldosis auf der Grundlage der nicht-indizierten GFR. Obwohl viele Krebsmedikamente nach BSA dosiert werden, ist die am häufigsten verwendete Methode zur Schätzung der GFR in der Onkologie die CG-Formel, die eine absolute Nierenfunktionsmetrik (Milliliter pro Minute) ergibt, die nicht auf BSA indiziert ist. Die Verwendung einer absoluten Nierenfunktionsschätzung zur Verschreibung von Krebsmedikamenten, die gemäß BSA dosiert werden, wird wahrscheinlich die Dosis im Vergleich zu Dosierungsentscheidungen auf der Grundlage von BSA-indizierten Nierenfunktionsschätzungen verändern. Daher sollten im Allgemeinen nicht indizierte GFR-Schätzungen verwendet werden, um die Dosierungen von Krebsmedikamenten zu berechnen. Wenn Arzneimittel jedoch absolut oder auf der Grundlage von Nicht-BSA-Parametern dosiert werden, sollten Schätzungen der Nierenfunktion in Millilitern pro Minute verwendet werden.

1.9. Andere Methoden zur Beurteilung der Nierenfunktion

Große Studien in der Allgemeinbevölkerung haben ergeben, dass die Messung von Cystatin C in Kombination mit Kreatinin genauere GFR-Schätzungen liefert [37]. Kürzlich haben Stabuc et al. zeigten, dass GFR-Schätzungen unter Verwendung von Cystatin C mit 24- h Kreatinin-Clearance besser abschneiden als eGFR-Formeln unter Verwendung von Serum-Kreatinin bei Patienten mit soliden Tumoren, die eine Cisplatin-basierte Chemotherapie erhielten [38]. Hingorani et al. bewerteten auch auf Cystatin C basierende Formeln und zeigten, dass die kombinierte Gleichung eine etwas bessere Genauigkeit innerhalb von 30 Prozent (bei 89 Prozent) im Vergleich zu auf Kreatinin basierenden Gleichungen zeigte, nur zu Studienbeginn, aber nicht am Tag 100 nach der Transplantation [29]. Diese widersprüchlichen Befunde deuten darauf hin, dass es noch zu früh ist, auf Cystatin C basierende Assays zur Einschätzung der Nierenfunktion bei Krebspatienten zu empfehlen. Es gibt zusätzliche potenzielle Einschränkungen für Cystatin-C-basierte Assays. Erstens sind die Daten zu Krebspatienten derzeit begrenzt, es fehlt eine Referenzmethode zur Messung der GFR und/oder es sind zu wenige Patienten eingeschlossen [39–41]. Darüber hinaus könnten Krebszellen theoretisch auch Cystatin C produzieren [42,43]. Schließlich wird die Cystatin-C-Produktion auch durch andere GFR-unabhängige Faktoren beeinflusst, die bei Krebspatienten nicht ungewöhnlich sind, wie Kortikoidexposition, Schilddrüsenfunktionsstörung, Entzündung und Fettleibigkeit [44–46].

1.10. Verfügbare Richtlinien

Mehrere wissenschaftliche Gesellschaften, darunter die InternationalSociety of Geriatric Oncology (SIOG) und das NationalComprehensive Cancer Network (NCCN), empfehlen eine Beurteilung der Nierenfunktion, um eine Dosisanpassung von Krebsmedikamenten zu ermöglichen, um die Toxizität vor einer Chemotherapie zu verringern, selbst wenn die Serum-Kreatininkonzentration innerhalb des Normalbereichs liegt Angebot. Im Gegensatz dazu gibt es nur wenige Leitlinien, die spezifische Empfehlungen bezüglich der bevorzugten Methode zur Bestimmung der Nierenfunktion bei Krebspatienten geben. Die SIOG schlägt die Verwendung der MDRD-Studiengleichung für Krebspatienten über 65 Jahre vor [6,47], während die NCCN die Verwendung von CrCl bei älteren Patienten und „GFR-Berechnungen“ bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen vorschlägt [48,49]. Die aktuellen FDA-Richtlinien empfehlen die CG-Formel zur Bestimmung der Nierenfunktion. Ein Überarbeitungsentwurf der Leitlinien zur Beurteilung der Pharmakokinetik bei eingeschränkter Nierenfunktion legt jedoch nahe, dass die eGFR-Formel auch zur Schätzung der Nierenfunktion verwendet werden sollte, ohne eine Präferenz hinsichtlich der zu verwendenden Formel anzugeben.

2. Fazit

Es gibt eine anhaltende Debatte darüber, ob die CG-Formel oder die CKD-EPI-Formel verwendet werden sollte, um die Dosisanpassung von Krebsmedikamenten bei Patienten mit CNI zu steuern (Abb. 2). Folgende Argumente sprechen für die Verwendung der CKD-EPI-Gleichung. Erstens ist der CKD-EPI in der Allgemeinbevölkerung der CG-Gleichung überlegen, um die GFR zu schätzen [50,51]. Zweitens schätzt die CKD-EPI-Formel die GFR, während die CG-Formel CrCl schätzt, was eine schlechte Schätzung der wahren GFR darstellt. Drittens wurde die CG-Gleichung unter Verwendung von nicht kalibrierten und nicht IDMS-rückverfolgbaren Serumkreatininwerten entwickelt [21]. Auf der anderen Seite wurde die CG-Formel in der Vergangenheit häufig verwendet, um Anpassungen der Arzneimitteldosis für die meisten Arzneimittel zu bestimmen [52,53], und es wurde gezeigt, dass sie das Risiko arzneimittelinduzierter unerwünschter Ereignisse vorhersagt [54]. Für den Krebspatienten, der für die Aufnahme in eine klinische Studie bewertet wird, ist die Methode, die zur Schätzung der Nierenfunktion gewählt wurde, von besonderer Bedeutung. Die aktuelle FDA-Klassifizierung einer leichten Nierenfunktionsstörung ist eine CrCl von 50–79 ml/min, und die meisten Phase-1-Studien schließen Patienten von der Aufnahme bei einer CrCl < 60="" ml/min="" aus.="" da="" die="" cg-formel="" die="" nierenfunktion="" systemisch="" stärker="" unterschätzt="" als="" entweder="" ckd-epi="" oder="" mdrd,="" kann="" sie="" unnötigerweise="" patienten="" mit="" leichter="" nierenfunktionsstörung="" von="" klinischen="" studien="">

Jede endgültige Empfehlung hinsichtlich der besten Methode zur Schätzung der Nierenfunktion bei Krebspatienten würde die Durchführung einer prospektiven randomisierten Studie erfordern, in der die Chemotherapie-Dosierung sowohl unter Verwendung von mGFR als auch eGFR berechnet wird, und dann das Sammeln von Daten über nachfolgende Krebserkrankungen und unerwünschte Ergebnisse in den verschiedenen Gruppen. Aus vielen Gründen ist die Wahrscheinlichkeit gering, dass eine solche Studie durchgeführt wird. Die verfügbaren Daten zeigen im Allgemeinen Unterschiede in der Chemotherapie-Dosierung bei der Verwendung von mGFR- und eGFR-Berechnungen. Diese Studien haben übereinstimmend Unterschiede bei der Dosisberechnung gezeigt, wenn diese beiden Methoden verwendet werden. Ob diese Dosierungsunterschiede zu unterschiedlichen Ergebnissen führen würden, ist nicht fest etabliert. Es sind nur begrenzte Daten zur Leistung von GTR-Schätzformeln bei Krebspatienten verfügbar. Daraus lässt sich schließen, dass die Formeln für die Schätzung der GFR bei Krebspatienten bestenfalls suboptimal sind und ihre Ungenauigkeit während oder nach Chemotherapiezyklen stärker ausgeprägt ist.

Ein Ansatz umfasst die Verwendung verschiedener eGFR-Formeln und die Berechnung der absoluten und relativen Differenz zwischen verschiedenen Formeln. Wenn die Ergebnisse übereinstimmen (Differenz<10 ml/min="" of=""><10%), drug="" dosage="" recommendations="" available="" in="" the="" literature="" can="" be="" used.="" however,="" when="" signifificant="" discrepancies="" are="" noted,="" clinicians="" should="" consider="" the="" patient="" and="" their="" drug="" profile.="" for="" highly="" effective="" concentration-dependent="" drugs="" with="" a="" low="" risk="" of="" nephrotoxicity,="" the="" equation="" that="" gives="" the="" higher="" egfr="" results="" (and="" thus="" higher="" dosage="" of="" the="" chemotherapeutic)="" could="" be="" considered.="" conversely,="" for="" a="" drug="" with="" significant="" nephrotoxicity,="" a="" narrow="" therapeutic="" range,="" or="" invulnerable="" patient="" populations,="" it="" may="" be="" advisable="" to="" adjust="" the="" dosage="" based="" on="" a="" formula="" giving="" the="" loweregfr="" result.="" the="" cg="" formula="" is="" known="" to="" give="" systematically="" lower="" egfr="" values="" compared="" to="" ckd-epi,="" particularly="" in="" the="" elderly.="" as="" such,="" the="" use="" of="" the="" cgformula="" will="" thus="" result="" in="" a="" more="" protective="" behavior="" in="" terms="" of="" drug="">

Unserer Meinung nach ist es neben der Entscheidung, welche Formel zu verwenden ist, wichtig zu überlegen, ob BSA-indexierte versus nicht-BSA-indexierte Schätzungen der Nierenfunktion verwendet werden sollten, um die Dosierung und Eignung für Krebsmedikamente zu bestimmen. Es ist wichtig zu betonen, dass die Annahme, dass Schätzungen der Nierenfunktion über kongruente Einheiten hinweg numerisch äquivalent sind, falsch ist. In Zukunft sollten Richtlinien entwickelt werden, um die Einheitlichkeit zu verbessern und die Verwendung des absoluten oder BSA-indizierten Maßes der Nierenfunktion (Milliliter pro Minute) für Arzneimittel zu befürworten, die absolut oder auf der Grundlage eines Nicht-BSA-Parameters gegenüber BSA-indiziert dosiert werden Maß für die Nierenfunktion (Milliliter pro Minute pro 1,73 m2).

InteressenkonfliktDie Autoren haben keine Interessenkonflikte in Bezug auf das eingereichte Manuskript.

Danksagungen

BS ist Senior Clinical Investigator der ResearchFoundation Flanders (FWO) (1842919N).

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