Wie kommt man mit der angeborenen Immunität der Leber davon? Eine Virengeschichte

Abstrakt

In ihrem nie endenden Streben nach Persistenz in ihrem Wirt haben Hepatitisviren zahlreiche Möglichkeiten entwickelt, der angeborenen Immunität der Leber entgegenzuwirken. Dieser Aufsatz beleuchtet die verschiedenen und gemeinsamen Mechanismen, die diese Viren nutzen, um (i) sich in der Leber anzusiedeln (passiver Eintritt oder aktive Umgehung der Immunerkennung) und (ii) die angeborene Immunantwort aktiv zu hemmen (d. h. Modulation der Expression von Mustererkennungsrezeptoren und/oder oder Signalwege, Modulation der Interferon-Reaktion und Modulation der Anzahl oder des Phänotyps von Immunzellen).

Interferon ist ein wichtiger Immunregulator, der die Immunität des Körpers durch die Aktivierung verschiedener Immunzellen und -moleküle stärken kann. Interferon kann jedoch auch Interferonreaktionen hervorrufen, einschließlich erhöhter Körpertemperatur, Müdigkeit, Anorexie und anderen Nebenwirkungen.

Daher muss bei der Behandlung mit Interferon darauf geachtet werden, die Dosierung und den Zeitpunkt der Anwendung richtig anzupassen, um die immunmodulatorische Wirkung zu maximieren und das Auftreten von Nebenwirkungen zu reduzieren. Darüber hinaus kann durch die Stärkung der Immunität des Körpers das Auftreten von Interferonreaktionen reduziert werden, sodass die therapeutische Wirkung besser erzielt werden kann. Daher spielen für Patienten, die wegen Interferon behandelt werden müssen, gesunde Lebensstile wie die Aufrechterhaltung einer angemessenen Ernährung, die Stärkung der Widerstandskraft des Körpers und eine rationale Gestaltung von Leben und Arbeit eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der Immunität und der Reduzierung von Nebenwirkungen. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir unsere Immunität verbessern. Cistanche kann die Immunität erheblich verbessern, da Cistanche auch antiviren- und krebsbekämpfende Wirkungen hat, die die Kampffähigkeit des Immunsystems stärken und die Immunität des Körpers verbessern können.

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SCHLÜSSELWÖRTER

entzündungshemmend, Leberviren, angeborene Immunität, Interferon, Leber, MHC, NF-κB, proinflammatorisch, PRR.

1|EINFÜHRUNG

Die Leber ist ständig einer Vielzahl von Krankheitserregern (d. h. Viren, Bakterien und Parasiten) ausgesetzt, die den Wirt hauptsächlich über vier verschiedene Wege infizieren können, darunter (i) kontaminierte Flüssigkeiten, (ii) infizierte Mückenstiche, (iii) kontaminierte Lebensmittel usw (iv) Aerosole. Diese Übersicht konzentriert sich auf Hepatitisviren, die sich in der Leber vermehren. Bakterielle und parasitäre Infektionen der Leber wurden an anderer Stelle diskutiert.1,2

Hepatotrope Viren infizieren jährlich etwa 540 Millionen Menschen und verursachen etwa 1,4 Millionen Todesfälle (WHO-Berichte) (Abbildung 1). Während sie nur 65,7 Prozent aller Leberinfektionen pro Jahr ausmachen, sind Viren, die sich über kontaminierte Flüssigkeiten infizieren, für 92 Prozent der damit verbundenen Todesfälle verantwortlich (WHO-Berichte). Sobald Infektionen etabliert sind, können die Viren Hepatitis B (HBV), C (HCV) und Delta (HDV) zu akuter Hepatitis (AH), Fibrose, Zirrhose und/oder hepatozellulärem Karzinom (HCC) führen.3 Ein Impfstoff, der sowohl gegen HBV als auch gegen HBV gerichtet ist Sein Satellitenvirus HDV ist verfügbar.

Allerdings leiden ungeimpfte Patienten immer noch entweder an chronischer Hepatitis B (CHB) oder Hepatitis B plus D (CHBD) und müssen daher lebenslang mit Nukleos(t)id-Analoga (NA) und/oder episodisch mit pegyliertem Interferon alpha behandelt werden ( peg-IFN, 1 Jahr oder 2 Jahre Laufzeit) oder eine Kombination; Diese Behandlungen führen jedoch zu einer funktionellen Heilung<10% of patients, highlighting the need for the development of new therapeutic approaches.3 Co-infection with HDV, diagnosed in around 5% of CHB patients,3,4 accelerates the pathogenesis with a low response rate to peg-IFNα. Importantly, Bulevirtide, a viral entry inhibitor, has recently received a conditional authorisation to treat HDV-infected patients (under the name Hepcludex or Myrcludex B). Regarding HCV, new direct anti-viral agents (DAAs) can cure the infection in chronically infected patients.3 The human cytomegalovirus (HCMV) can also infect the liver but only as a secondary site and therefore will not be further discussed in this review.

Zwei Viren infizieren die Leber durch enterische Kontamination (Abbildung 1): Hepatitis-A-Virus (HAV) und Hepatitis-E-Virus (HEV). Sie machen 24,9 Prozent aller Leberinfektionen und 4 Prozent der damit verbundenen Todesfälle aus (WHO). HAV- und HEV-Infektionen können durch einen Impfstoff verhindert werden und können AH verursachen. Es wurde auch berichtet, dass HEV bei immungeschwächten Patienten chronische Infektionen verursacht.5

Schließlich infizieren vier hepatotrope Viren ihren Wirt über Mückenstiche (Abbildung 1), nämlich das Dengue-Virus (DENV), das West-Nil-Virus (WNV), das Gelbfiebervirus (YFV) und das Zika-Virus (ZIKV). Sie machen 9,3 Prozent der Leberinfektionen aus, die meist auf DENV zurückzuführen sind, und 4 Prozent der damit verbundenen Todesfälle. Aufgrund des Mangels an Informationen über die Wirkung dieser vier Viren auf die angeborene Immunantwort im Wirt werden in dieser Übersicht jedoch nur Hepatitisviren (d. h. HAV, HBV, HCV, HDV und HEV) weiter diskutiert.

Wichtig ist, dass die Leber, die hohen Konzentrationen von aus der Nahrung stammenden Antigenen ausgesetzt ist, als tolerogen beschrieben wird.6 Doch da sie oft als sekundäres lymphoides Organ betrachtet wird, sind alle Zellen in der Lage, eine Pathogeninvasion zu erkennen und den Wirt darauf aufmerksam zu machen.7 Dies ist der Fall Die Dichotomie wird vor allem auf die hohe Stimulationsschwelle zurückgeführt, die Leberzellen im Vergleich zu anderen Organen benötigen, um aktiviert zu werden.8 Folglich stellt sie einen perfekten Schutz für Krankheitserreger dar, die sich der Erkennung entziehen können und/oder bei denen die Infektion mit schlechter Immunaktivierung erfolgt.

Eine gesunde Leber besteht aus (i) Parenchymzellen, den Hepatozyten (70 Prozent der Leberzellen; sind an der Immunantwort der Leber beteiligt), (ii) drei leberspezifischen nicht-parenchymalen Zellen (NPCs): den Liver Sinusoidal Endothelial Cells (LSECs). ) (20 Prozent; bilden die sinusförmige Wand), die hepatischen Sternzellen (HSCs) (5 Prozent -8 Prozent im Ruhezustand; Leberfibroblasten) und Kupffer-Zellen (KCs) (4 Prozent; residente Makrophagen) und (iii) leberunspezifische NPCs, die im Kreislauf vorkommen (Monozyten) und/oder die Leber infiltrieren: Dendritische Zellen (DCs) und Lymphozyten.9 Was Letztere betrifft, weisen einige Untergruppen angeborene Funktionen auf, wie etwa die Natural Killer T (NKT)-Zellen und Schleimhäute -assoziierte invariante T-Zellen (MAIT), die mit Antigenerkennungskapazitäten ausgestattet sind.10 MAIT-Zellen können bei Virusinfektionen durch Zytokine aktiviert werden.11 Darüber hinaus können angeborene lymphoide Zellen (ILCs) trotz fehlender antigenspezifischer Rezeptoren Immunantworten vermitteln und regulieren die Gewebehomöostase und Entzündungen. Natürliche Killerzellen und angeborene Lymphoidzellen vom Typ 1 sind die am häufigsten vorkommenden ILCs in der Leber.10

Das angeborene Immunsystem erkennt ein breites Spektrum von Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs) sowie Danger-Associated Molecular Patterns (DAMPs; im Zusammenhang mit einer Fehlregulation zellulärer Funktionen). Diese konservierten Motive werden von Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) erkannt, von denen die Toll-like-Rezeptoren (TLR) die größte Familie darstellen.12 Viele PRRs werden von leberresidenten Zellen exprimiert, was eine umfassende Wahrnehmung ermöglicht.7,13 Die PRR-Aktivierung führt zu einer Sofortiger Versuch, das Wachstum oder die Replikation von Mikroorganismen zu kontrollieren, gefolgt von einer Präsentation über das Molekül Major Histocompatibility Complex II (MHC-II), um eine spezifischere Reaktion auszulösen.14 Insgesamt ermöglichen solche Erkennungsmechanismen die Aktivierung verschiedener nachgeschalteter Immunwege (Kernfaktor- Kappa B [NF-κB], Akt, JAK-STAT oder Interferon Regulatory Factor [IRF]-Signalwege), die wiederum zur Produktion von Effektoren (Zytokinen oder IFN) führen, die für die angemessene Orchestrierung der Immunantwort verantwortlich sind.{ {9}} Diese Immunmediatoren können die jeweiligen Signalwege auf autokrine und/oder parakrine Weise stimulieren und so die Aktivierung sowohl professioneller als auch nicht-professioneller Immunzellen erhöhen

Um eine Infektion in der Leber zu etablieren und aufrechtzuerhalten, müssen Krankheitserreger diese Mechanismen umgehen.

2|WIE MAN EINE INFEKTION IN DER LEBER FESTSTELLT: DIE PERSPEKTIVE EINES VIRUS

2.1|Die Strategie des Trojanischen Pferdes

Wie die alten Griechen haben zwei Hepatitisviren Mittel entwickelt, um unentdeckt in Zellen einzudringen und so die Aktivierung einer Immunantwort zu umgehen bzw. zu verzögern. Um eine Infektion festzustellen, können verschiedene Probleme auftreten (i) der Zugang zur Leber, (ii) der Zugang zu permissiven Zellen aus dem Blutkreislauf und (iii) das effiziente Eindringen in die Zellen.

Krankheitserreger gelangen hauptsächlich über den Blutkreislauf in die Leber. Daher ist der Zugang zu Parenchymzellen vom Sinusoid aus, also das Durchqueren des von LSECs gebildeten Endothels, oft die erste Barriere, auf die man stößt. LSECs sind mit einer einzigartigen Fensterung ausgestattet, die den Durchtritt von Nährstoffen und den meisten Viren ermöglicht. Es ist erwähnenswert, dass bei bestimmten Lebererkrankungen wie Fibrose Fenestrae verloren gehen, wodurch mehrere Viren daran gehindert werden könnten, auf permissive Zellen zuzugreifen.18 Folglich bräuchten diese Krankheitserreger einen „Plan B“, um eine wirksame Infektion sicherzustellen. Enten-HBV und HCV nutzen daher die Transzytose durch LSECs und KCs. Während Duck-HBV scheinbar auf unspezifische Weise von LSECs abgefangen wird,19 nutzt HCV einen rezeptorvermittelten Mechanismus.

Tatsächlich interagiert HCV-E2 mit DC-spezifischen interzellulären Adhäsionsmolekülen, die Nicht-Integrin binden (DC-SIGN), und Leber-/Lymphknoten-spezifischen interzellulären Adhäsionsmolekülen, die Integrin binden (L-SIGN). KCs bzw. LSECs.20-22 Es ist jedoch immer noch unklar, ob dieser Prozess nur dazu dient, HCV-Partikel an LSECs fenestrae zu richten (passiver Eintritt) oder ob HCV diesen Lektinweg für seine Translokation in den Raum von Disse (aktiver Eintritt) kapert ). Bemerkenswert ist auch, dass HIV-gp120 (Humanes Immundefizienzvirus; das, obwohl es kein leberspezifisches Virus ist, nachweislich Leberzellen in vitro und in vivo infiziert) nachweislich mit DC-SIGN interagiert. Es ist jedoch noch nicht bekannt, ob diese Wechselwirkung für die virale Transzytose in LSECs und/oder KCs relevant ist, und die In-vivo-Relevanz dieser Mechanismen bleibt unklar.23,24 Dennoch bieten sowohl aktive als auch passive Transzytosemechanismen auch den Vorteil der Abschirmung verhindert, dass das Virus durch intrazelluläre PRRs erkannt wird, was als Nebeneffekt dazu beiträgt, dass Viren der Immunerkennung entgehen.

Sobald es schließlich die Hepatozyten erreicht hat, nutzt HCV die Assoziation seiner Hüllproteine ​​mit Lipoproteinen hoher/sehr niedriger/niedriger Dichte (HDLs/VLDLs/LDLs), um den rezeptorvermittelten Zelleintritt zu verbessern oder durch Membranfusion einzudringen. 25

Daher sind HBV und HCV in der Lage, sich vor dem Immunsystem zu verstecken und Wirtsproteine ​​zu nutzen, um sie effizient in permissive Zellen zu internalisieren.

2.2|Fang mich, wenn du kannst: Wie Leberviren der Erkennung entgehen

2.2.1|Extrazelluläre Flucht: Komplementweg und pathogene Umgehung

Der Komplementweg ermöglicht eine effiziente Erkennung zirkulierender Krankheitserreger, was zur Produktion entzündlicher Zytokine, der Rekrutierung von Phagozyten und der Lyse des erkannten Krankheitserregers führt. Mechanismen, die Viren für eine effiziente Virusinfektion und -verbreitung vermeiden müssen.26

Die Umgehung der komplementabhängigen Antikörpererkennung kann durch verschiedene Mechanismen erreicht werden: (i) Beschichtung viraler Partikel durch Wirtsproteine, (ii) Bildung von Quasi-Spezies durch Mutation und (iii) viraler Lockvogel. Es wurde vermutet, dass HCV die Antikörpererkennung durch die Assoziation von Hüllproteinen mit Lipoproteinen und Glykanen des Wirts vermeidet.25 In ähnlicher Weise werden HAV und HEV in einer quasi umhüllten Form (eHAV bzw. eHEV) sezerniert, in der hyperimmunogene Kapsid-/Kernkomponenten verborgen sind ein Wirtsmembranmantel.27 Ein weiterer Wirtsfaktor, der aktiv an der Virusoberfläche von HCV rekrutiert wird, ist CD59 (Membraninhibitor der reaktiven Lyse).28,29 Tatsächlich ist CD59 ein Glycosylphosphatidylinositol-verankertes Membranprotein, das als Inhibitor der Komplementaktivierung dient daher die Bildung des komplementvermittelten Membranangriffskomplexes.30 Hinweise von Patienten deuten auch auf den Einbau von CD59 in HCV-Virionen28 (Abbildung 2, Punkt Nr. 1). Schließlich nutzen HCV und HBV Wirts-Exosomen, um ihre Strukturproteine ​​und ihr genetisches Material (DNA und RNA), wie sie bei Patienten vorkommen, einzuschließen.31,32 Diese Vesikel bieten einen einzigartigen Schutz, da sie aus Zellmembranen bestehen – und somit als selbst erscheinen – und darüber hinaus erleichtern den Zelleintritt durch Fusion des Exosoms mit der Zellmembran. Dieser Mechanismus wurde auch bei anderen Arten von Infektionen (z. B. bakteriell, pilzartig, parasitär) beobachtet, was einen redundanten Mechanismus verdeutlicht, den Krankheitserreger einsetzen, um eine Immunaktivierung zu vermeiden und Zielzellen leicht zu erreichen und zu infizieren.

Als zweiter Mechanismus der Komplementumgehung selektieren HCV – aber auch andere RNA-Viren aus der Familie der Flaviviridae (DENV, ZIKV, YFV und WNV) – und HDV neu auftretende Mutationen in den am meisten gezielten Epitopen, häufig Oberflächenproteinen, und behindern so die Epitoperkennung und die anschließende Epitoperkennung Antigenpräsentation durch MHC-Moleküle. Diese Strategie führt zu einem ständigen Bedarf an neuartigen epitopspezifischen Antikörpern bei Patienten.33,34 Zu diesem Zweck kann auch die Zusammensetzung und Lokalisierung von Glykanen, die an virale Hüllproteine ​​wie HCV-E2 gebunden sind, als wesentlicher Bestandteil der Epitopstruktur berücksichtigt werden moduliert werden.35 Die Bildung von Quasi-Spezies stellt neben der Behinderung der viralen Eliminierung über den Komplementweg auch einen großen Nachteil bei der Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs gegen Viren mit schnell auftretenden Mutationen dar.

Schließlich werden während einer HBV-Infektion nichtinfektiöse subvirale Partikel (die nur HBV-HBsAg enthalten, eingebettet in eine Lipidmembran) im Überschuss ausgeschieden (104 -105 mehr als infektiöse Partikel).28,36 Tatsächlich dient dieser Überschuss an subviralen Partikeln Es dient als Lockvogel gegen das Immunsystem und ermöglicht so, dass sich infektiöse Partikel mit der gleichen Außenstruktur (HBV-HBsAg) vor den Augen der Öffentlichkeit verstecken. Folglich müssen Eintrittshemmer oder HBV-spezifische Antikörper, die die virale Eliminierung vermitteln, in einem ausreichenden Überschuss an Molekülen zugeführt werden, um sowohl das virale als auch das subvirale Partikel-Targeting sicherzustellen.

Insgesamt ermöglichen diese unterschiedlichen Strategien, dass HAV, HBV, HCV (sowie andere Flaviviren) und HEV dem Antikörper- und Komplement-vermittelten Tod entgehen.

2.2.2|Peek-a-Boo: intrazelluläres Verstecken von Viren

Sobald Viren in permissive Zellen eingedrungen sind, müssen sie der intrazellulären Immunerkennung durch PRRs entgehen.

Zu diesem Zweck etabliert HBV eine wirtsähnliche Form/einen wirtsähnlichen Zustand, der zu einer anhaltenden Präsenz des Virus in der Leber und einer möglichen Reaktivierung der Krankheit führt. Das HBV-Genom liegt im Zellkern infizierter Zellen als chromosomenähnliche Struktur, die cccDNA (kovalent geschlossene zirkuläre DNA), und stellt somit keine PAMPs dar. Selbst wenn also zytosolische PRRs unter einigen besonderen experimentellen Bedingungen in der Lage waren, das HBV-Genom zu erkennen,37 werden in Hepatozyten nach einer natürlichen HBV-Infektion nur vorübergehende und schwache oder keine angeborenen Immunantworten nachgewiesen.38,39 Außerhalb des Zellkerns schützt das Nukleokapsid HBV durch PRR-Erkennung.40 Infolgedessen können Medikamente, die das HBV-Nukleokapsid destabilisieren, die Immunerkennung durch DNA-Sensoren wiederherstellen und haben in vivo und in vitro vielversprechende Ergebnisse gezeigt.41

HCV kann sich auch der zytosolischen Erkennung entziehen und die lokale Konzentration replikationsrelevanter Faktoren sicherstellen, indem es die Wirtsmembranen moduliert und ein neues Kompartiment erzeugt (z. B. Doppelmembranvesikel mit einem Durchmesser von 150 nm).42

Insgesamt verringern diese Strategien die Menge der zur Erkennung verfügbaren PAMPs.

3|LEBERVIREN SCHLAGEN ZURÜCK: AKTIVE HEMMUNG DER ANgeborenen IMMUNWIRKUNG

3.1|Im Visier professioneller Immunsensoren

3.1.1|PRRs

Die Wahrnehmung und Aktivierung von PRR induziert NF-κB- und IFN-Signalwege (siehe Abschnitt 3b), die für die Einleitung der Pathogenbeseitigung unerlässlich sind. Daher haben Viren Strategien entwickelt, um die PRR-Expression/-Aktivität zu dämpfen.

Die TLR9-, TLR3- und TLR2-Expression ist in PBMCs, Lebermakrophagen und/oder Hepatozyten von chronischen HBV-HBeAg-Patienten herunterreguliert43-45 (Abbildung 2, Punkt Nr. 2). Außerdem kann das HBV-HBsAg-Protein durch die Bindung an CD14 (TLR4-Co-Rezeptor) die TLR4-Signalübertragung sowohl in vitro als auch in vivo verringern46,47 (Abbildung 2, Punkt Nr. 2). Die TLR-Herunterregulierung konnte jedoch ex vivo bei Verwendung starker Immuninduktoren nicht rekapituliert werden, was darauf hindeutet, dass die Hemmung durch HBV oberhalb einer bestimmten Aktivierungsschwelle überwunden werden kann.48,49 Obwohl nicht klinisch bestätigt, zielt HCV-NS3/4 auf Riplet ab, das für die Aktivierung von essentiell ist die intrazelluläre PRR, RIG-I 50 (Abbildung 2, Punkt Nr. 3).

Somit ist HBV unter den Hepatitisviren das einzige Virus, das bei einer Primärinfektion keine Immunantworten auslöst, und auch das einzige Virus, das sich in Richtung einer wirksamen Hemmung der PRR-Expression und/oder -Aktivität entwickelt hat.

3.1.2|Gezielte MHC-Präsentation

Eine effiziente Pathogenerkennung führt zur Beladung intrazellulärer oder extrazellulärer Peptide auf MHC-I- bzw. MHC-II-Molekülen. Die Leber ist das einzige Organ, dessen Präsentation nicht durch die Endothelbarriere behindert wird, was die Aktivierung von CD8 plus T-Zellen ermöglicht.51

Eine CD8-plus-T-Zell-Erschöpfung (dh eine verminderte CD8-plus-T-Zellfunktion) ist ein Kennzeichen von CHB-Patienten. Kürzlich wurde dieser Mechanismus zumindest teilweise auf eine unzureichende Aktivierung durch Hepatozyten oder LSEC zurückgeführt.52-54 Im Gegensatz dazu führte die Aktivierung von KC und hepatischen DC zu einer T-Zell-Aktivierung, die vermutlich mit der viralen Clearance korrelierte.52,53 Insgesamt Dies weist auf eine unterschiedliche Modulation und Effizienz der MHC-Präsentation in Leberzellen während einer HBV-Infektion hin. Der konkrete Mechanismus muss jedoch noch geklärt werden. Bei HBV-HDV-koinfizierten Patienten steigert HDV durch die Induktion des IFN-Signalwegs die HBV-Präsentation.55 Auch wenn dies nicht ausreicht, um die Erschöpfung von CD8 und T-Zellen umzukehren, ist es dennoch vorteilhaft für die Clearance von HBV während der Therapie mit manipulierten T-Zellen, wie hervorhebt die Bedeutung der Entwicklung neuer antiviraler Therapien zur Aktivierung der angeborenen Immunantwort. Andererseits ist die MHC-I-Präsentation in mit IFN behandelten HCV-infizierten Zellen abgeschwächt, was zu einer verminderten CD8-plus-T-Zell-Effektorfunktion führt56 (Abbildung 2, Punkt Nr. 4).

Insgesamt können HBV und HCV die Aktivierung von Immunantworten umgehen, indem sie (i) die angeborene Erkennung verringern und (ii) von tolerogenen Umgebungen profitieren oder die MHC-vermittelte Präsentation modulieren.

3.2|Modulation intrazellulärer angeborener Immunwege

3.2.1|Die nachgeschalteten Signalwege von PRRs

Wie bereits erwähnt löst die Aktivierung von PRRs zwei Hauptsignalwege aus: IRF und NF-κB. Ihre Induktion wird durch wichtige Adaptermoleküle gesteuert, nämlich mitochondriales antivirales Signalprotein (MAVS; RNA-Erkennung), STING (DNA-Erkennung) und MyD88 oder TIR-Domänen enthaltendes Adapter-induzierendes IFN (TRIF; die meisten TLR-Signale).

Bei der Erkennung des RNA-Virus durch RIG-I oder MDA5 wird MAVS aktiviert, was zur Induktion der NF-κB-Signalübertragung und der proinflammatorischen Zytokinsekretion führt. Allerdings wird MAVS in seiner Funktion durch HAV, HCV und HBV beeinträchtigt,57,58 was zu einer verminderten Immunsignalisierung führt (Abbildung 2, Punkt Nr. 5i-5ii). Diese Beeinträchtigung wird durch MAVS-Spaltung oder -Abbau erreicht, vermittelt durch (i) HCVNS3/4A (Serinprotease), (ii) HAV-3ABC (Cysteinprotease)57,59,60 und (iii) HBV-HBx ( durch Lys136-Ubiquitinierung).58 Bemerkenswert ist, dass mit Ausnahme von HCV, bei dem auch in vivo eine Spaltung durch Virion-kodierte Proteasen beobachtet wurde, die meisten dieser Studien nur in vitro durchgeführt wurden (Infektion oder Überexpression viraler Proteine). Dieser Phänotyp könnte jedoch die bei Patienten beobachteten verringerten proinflammatorischen Zytokine erklären.

STING, ein zytosolischer DNA-Sensor, interagiert unabhängig mit MAVS und TBK1 (einem Protein an der Schnittstelle der NF-κB- und IRF-Signalisierung), was zur Aktivierung von NF-κB und IRF3/7 und der anschließenden IFN- und Zytokinproduktion führt. Diese Interaktion von STING mit TBK1 wird durch HCV-NS4B61 gehemmt (Abbildung 2, Punkte #6-7). In ähnlicher Weise wird die Wechselwirkung zwischen TBK1/IKKε und der DEAD-Box-RNA-Helikase (DDX3; an der Induktion von IFN-I beteiligt) durch HBVPol62 (Abbildung 2, Punkt 8) und den für RIG-I/TBK1 erforderlichen Deubiquitinierungsprozess aufgehoben Die Aktivierung wird durch die HEV-ORF1-Papain-ähnlichen Cysteinprotease (PCP)-Domänen reduziert (Abbildung 2, Punkt Nr. 9).63 Anschließend wird die nachgeschaltete IRF3/7-Aktivierung verhindert. Darüber hinaus werden IRF3/7 in vitro direkt durch Blockade der Poly(I:C)-vermittelten IRF3-Phosphorylierung oder Abbau von IRF7-mRNA gehemmt, die durch die HEV-ORF1-X-Domäne bzw. HBV-HBsAg umgesetzt wird (Abbildung 2, Punkt Nr. 10). ).63,64

In vitro kann die Signalübertragung von TLR3 und TLR4 durch Modulation der Expression ihres Adaptermoleküls TRIF beeinträchtigt werden. TRIF wird entweder direkt oder durch Caspase-Aktivierung durch virale Proteasen HCVNS3/4A, HCV-NS4B und HAV-3CD gespalten und abgebaut65,66 (Abbildung 2, Punkt Nr. 11). Darüber hinaus können HBV und HCV die MyD88--abhängige TLR-Signalübertragung (d. h. die meisten anderen Mitglieder der TLR-Familie) durch Sequestrierung oder Abbau der Signalmoleküle TRAM und TRAF6 hemmen und so die Immunaktivierung verhindern67,68 (Abbildung 2). , Punkt#12-13).

Weiter stromabwärts werden Signalmoleküle des NF-κB-Signalwegs bei mehreren Leberinfektionen angegriffen. Während zwei NF-κB-Signalwege beschrieben wurden (dh der kanonische Weg, der durch NEMO induziert wird, und der nicht-kanonische Weg, der durch NIK induziert wird), wird nur der kanonische Weg von Hepatitisviren angegriffen. Eines der Hauptziele in der Kaskade ist der IKK-Komplex, der aus NEMO (auch IKKy genannt), IKK und IKK besteht. Die Assoziation des linearen Ubiquitin-Kettenassemblierungskomplexes (LUBAC) mit NEMO ist für seine ordnungsgemäße Aktivierung von wesentlicher Bedeutung, ein Prozess, der durch die kompetitive Bindung von HCV-NS3 an LUBAC69 verhindert wird (Abbildung 2, Punkt Nr. 14i). Darüber hinaus kann der IKK-Komplex durch NEMO-Spaltung durch HAV-3C am Q304-Rest70 abgebaut werden (Abbildung 2, Punkt Nr. 14ii). Weiter stromabwärts verläuft der kanonische Signalweg durch den IκB-Komplex, der aus IκB und IκB besteht. Die Ubiquitin-vermittelte Adressierung des IκB-Komplexes an das Proteasom durch die E3-Ubiquitin-Ligase TRCP setzt den NF-κB-Komplex frei und ermöglicht so seine Translokation in den Zellkern. Dieser Prozess wird durch die Bindung von HEV-pORF2 an die E3-Ubiquitin-Ligase TRCP71,72 verhindert (Abbildung 2, Punkt Nr. 15). Schließlich wird die Translokation mehrerer NF-κB-Untereinheiten, insbesondere RelA (oder p65), in den Zellkern durch HCV-Kern und HCV-Polyprotein gehemmt, was in menschlichen DCs73 gezeigt wurde (Abbildung 2, Punkt Nr. 16).

Insgesamt deutet die Hemmung von Sensoren (MAVS und STING), Adaptermolekülen (TRIF und MyD88) oder des NF-κB-Signalwegs auf eine suboptimale Aktivierung von Immunantworten bei einer Hepatitis-Virus-Infektion hin. Obwohl eine Bestätigung bei Patienten fehlt, könnten diese Hemmmechanismen der NF-κB- und IRF-Signalwege zu den verringerten Konzentrationen von Entzündungsmediatoren beitragen, die bei infizierten Patienten beobachtet werden.

3.2.2|Downstream-Signalisierung des IFN-Rezeptors

IFN-I (IFN und IFN) und IFN-II (IFN) binden an ihre jeweiligen Rezeptoren, IFNAR und IFNGR, und aktivieren die nachgeschaltete Signalübertragung. Anschließend werden Interferon-stimulierte Gene (ISGs) induziert, die die antivirale Aktivität fördern. Es ist erwähnenswert, dass neben den beschriebenen Hemmmechanismen einige Viren die IFN-Produktion durch PRR-Erkennung ihrer Nukleinsäuren auslösen, wie z. B. den HCV-Nachweis durch RIG-I und den HDV-Nachweis durch MDA-5. Einige Hinweise deuten jedoch auf eine Störung des IFN-Signalwegs hin, die auch nach erfolgreicher Pathogenerkennung die weitere Immunaktivierung dämpfen könnte.

Erstens wird in Hepatomzellen die Expression von IFNAR oder seine Aktivierung und Signalübertragung durch das Adaptermolekül Tyk2 durch HCV bzw. HDV verhindert 74,75 (Abbildung 2, Punkte #17-18). Weiter stromabwärts wird die Aktivität der Transkriptionsfaktoren STAT1/2 (Signalwandler und Aktivator der Transkription) durch HBV-Pol- und HDV-Proteine ​​verhindert, indem sie deren Phosphorylierung und/oder Kerntranslokation in vitro beeinträchtigen74,76 (Abbildung 2, Punkt Nr. 19) . Die HBV-vermittelte Hemmung der STAT1/2-Kerntranslokation wurde in Leberbiopsien von CHB-Patienten bestätigt. Obwohl Studien an HDV-Patienten fehlen, könnte die beobachtete Hemmung teilweise für die geringe Wirksamkeit der IFN-Behandlung bei HDV-Patienten verantwortlich sein.76

Darüber hinaus deuten einige Hinweise auf eine direkte Hemmung der ISG-Expression hin, die zu einer verminderten Produktion wichtiger antiviraler Effektoren führt, wie z. B. der Myxovirus-Resistenz A (MxA), die nur bei HBV-transfiziertem Huh7 beobachtet wird, und dem dreigliedrigen Motiv 22 (TRIM22)-Protein , wie in primären menschlichen Hepatozyten und Leberbiopsien beobachtet77,78 (Abbildung 2, Punkt Nr. 20). Diese doppelte Hemmung (dh der Signalübertragung und der Effektor-Expression) könnte ein evolutionärer Mechanismus sein, um die Kontrolle der antiviralen Immunantworten während einer Infektion sicherzustellen. Darüber hinaus zeigten In-vitro-Studien eine verringerte IFN-ß-Promotoraktivität, die durch HCV-induzierte Autophagie in Wirtszellen verursacht wurde.79

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die IFN-Signalübertragung, die zur Expression von ISGs führt, von entscheidender Bedeutung für die Kontrolle von Virusinfektionen ist, was sie zu einem bevorzugten Ziel für HBV, HCV und HDV macht, um dem Immunsystem zu entgehen und eine anhaltende Infektion auszulösen.

3.3|Modulation angeborener Immunzellen

Hepatitisviren sind auch in der Lage, die Anzahl der angeborenen Immunzellen mit antiviralen Funktionen zu modulieren, und zwar durch (i) eine Zunahme von Suppressor-Immunzellen oder (ii) eine Hemmung der Proliferation/eine Induktion von Apoptose.

Die Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSCs) beispielsweise begünstigen eine immunsuppressive Umgebung. Sie werden bei HBV-infizierten Patienten in großem Umfang in der Leber rekrutiert80,81 und im Blutkreislauf von HCV-infizierten Patienten erhöht82 (Abbildung 3-A). Bei CHB-Patienten wurde ein Anstieg der MDSC auch mit einer verminderten T-Zell-Aktivierung in Verbindung gebracht.80,81 Bemerkenswert ist, dass erhöhte proinflammatorische Zellen auch die Pathogenese verschlechtern können, wie bei CHB-Patienten beobachtet, was Korrelationen zwischen ILC1-Zahlen und Leberschäden zeigt10 (Abbildung). 3A).

Im Gegensatz dazu zeigen Patienten mit chronischer HCV-Infektion eine geringere Anzahl hepatischer NK-Zellen, was auf eine erhöhte Expression von KLRG1 (einem koinhibitorischen Lymphozytenrezeptor) zurückzuführen ist83 (Abbildung 3A). Der KLRG1-Spiegel hängt umgekehrt mit der Fähigkeit von NK-Zellen zusammen, sich zu vermehren und IFN zu produzieren. Angeborene invariante NKT-Zellen sind bei CHB-Patienten deutlich reduziert, und die verbleibenden iNKT-Zellen zeigen eine abweichende Aktivierung als Reaktion auf ihren spezifischen Agonisten 84 (Abbildung 3A). Darüber hinaus sind MAIT-Zellen im Blut von Patienten mit chronischer HBV-, HCV- und HDV-Infektion sowie bei HCV/HIV-Koinfektionen verringert85 (Abbildung 3A). Bei HBV-Patienten korreliert die Anzahl der Leber-MAIT-Zellen umgekehrt mit Leberfibrose und -entzündung.11 Eine Induktion der MAIT-Apoptose durch diese Viren wurde jedoch nicht gezeigt und die Zellabnahme wurde eher durch eine anhaltende Immunaktivierung während einer chronischen Infektion erklärt.

Zusätzlich zur Zellzahl entwickeln Viren Strategien, um in die Polarisierung von Immunzellen einzugreifen (d. h. proinflammatorische vs. antiinflammatorische Phänotypen) und insbesondere in das Zytokinsekretionsprofil, ein Schlüsselaspekt der Phänotypen von Immunzellen. Tatsächlich bietet die Erhöhung der entzündungshemmenden Sekretion bei gleichzeitiger Hemmung der entzündungsfördernden Sekretion ein äußerst tolerogenes Umfeld, das für die Entstehung und Aufrechterhaltung einer Infektion geeignet ist.

Proinflammatorische Zytokine wie PBMC-abgeleitetes IL-12 (Ex-vivo-Stimulation) und/oder MAIT-Zellen-abgeleitetes IFNy und TNF werden bei chronischen HBV- und HCV-Patienten herunterreguliert85,86 (Abbildung {{6} }B, Punkt#1-2). Die Reduktion anderer Zytokine wie IL-1, TNF, IL-6 oder IFN-I wird meist in vitro (z. B. menschliche KCs) unter Verwendung von Virionen oder spezifischen viralen Proteinen beschrieben, könnte aber auch dazu beitragen verringerte proinflammatorische Reaktionen, die bei HBV- und HCV-Patienten beobachtet wurden8,87 (Abbildung 3-B, Punkt Nr. 1,3).

Andererseits sind entzündungshemmende Zytokine (IL-10, TGF-) und/oder Oberflächenmarker (CD163) bei Patienten mit HBV8 hochreguliert,86,88 (Abbildung 3-B , Punkt#4-5) ​​sowie stationäre Seren und In-vitro-Modelle der HCV-Infektion (Abbildung 3-B, Punkt#4).89

Hepatitisviren dämpfen die Immunantwort weiter, indem sie Oberflächenrezeptoren und ihre Liganden modulieren und so die Aktivierung, Hemmung und Apoptose von Immunzellen beeinflussen. Tatsächlich wird in den KCs von HBV-Patienten eine Hochregulierung von FasL beobachtet, die den Zelltod begünstigt90 (Abbildung 3B, Punkt Nr. 6). Bemerkenswert ist, dass ähnliche Beobachtungen bei anderen Virusinfektionen gefunden wurden, aber bei Patienten noch bestätigt werden müssen.87 Offensichtlicher ist die verstärkte Expression inhibitorischer Checkpoint-Proteine/Rezeptoren, die die Aktivität von CD8 plus T-Zellen und NK-Zellen und damit antivirale Immunantworten beeinträchtigen , was an Lebern von CHB-Patienten (d. h. PD-1) und MAIT-Zellen von chronischen HBV- und HCV-Patienten (d. h. PD-1, CTLA-4) ​​gezeigt wurde. Dieses Expressionsprofil weist auf einen erschöpften Immunzellphänotyp91-93 hin (Abbildung 3B, Punkt Nr. 7). Die Aktivierung von NK-Zellen wird auch direkt durch die Herunterregulierung des aktivierenden Rezeptors NKG2D bei HCV89- und CHB-Patienten94 gehemmt (Abbildung 3B, Punkt Nr. 8). Darüber hinaus reguliert HCV die Expression der aktivierenden Rezeptoren NKp46 und NKp30 in vitro 95 (Abbildung 3B, Punkt Nr. 9).

Schließlich ist die DC-Aktivierung und Migration zu lymphoiden Organen, die für die Induktion adaptiver Immunantworten wichtig ist, bei HCV-infizierten Patienten beeinträchtigt.73,96

Daher können HBV, HCV und HDV die Anzahl, den Phänotyp und die Reaktion angeborener Immunzellen modulieren, um eine tolerogene Umgebung zu schaffen, in der die Lymphozytenaktivierung stark beeinträchtigt ist. Folglich können diese Viren eine chronische Infektion über Jahrzehnte aufrechterhalten, was zu einem unkontrollierten Krankheitsverlauf, wie z. B. HCC, führt.

4|AUF DEM WEG ZUR ZUKUNFT DER BEHANDLUNG VON HEPATITIS-VIREN

Gegen Hepatitisviren gibt es bereits ein großes Spektrum an Behandlungsmöglichkeiten. Diese Behandlungen können auf verschiedene Schritte des Krankheitserregerlebenszyklus abzielen, wie z. B. den Viruseintritt (Bulevirtid gegen HBV und HDV …), die Replikation (Nukleos(t)id-Analoga gegen verschiedene Viren …) und den Austritt (Nukleinsäurepolymere gegen HBV, HCV und HDV). ). Auch wenn diese Behandlungen wirksam sind, um die Infektion zu kontrollieren, reichen sie oft nicht aus, um sie vollständig zu beseitigen, und/oder sie sind mit starken Nebenwirkungen verbunden. Daher ist die Entwicklung neuer Therapeutika weiterhin erforderlich.

Im letzten Jahrzehnt wurden große Anstrengungen unternommen, um Hepatitis-Infektionen und insbesondere chronische Leberinfektionen zu beseitigen. Kürzlich wurde eine Behandlung entwickelt, die zur Kontrolle und Eliminierung von HCV führt. Glecaprevir und Pibrentasvir (MAVIRET) zielen auf die viralen Proteine ​​NS3/4A und NS5A ab, die, wie in dieser Übersicht beschrieben, an mehreren Immun-Escape-Mechanismen beteiligt sind und eine große Effizienz bei der Reduzierung viraler Parameter gezeigt haben, einem lang anhaltenden Phänotyp.97 Die Kosten dieser Behandlung schränken ihre Zugänglichkeit für alle HCV-infizierten Patienten ein. Ähnliche Anstrengungen wurden unternommen, um eine Heilung für CHB- und HDV-infizierte Patienten zu finden. Obwohl mehrere DAA-Typen (z. B. Bulevirtid, Lonafarnib, Kapsidmodulatoren …)98-100 derzeit für die Behandlung dieser Patienten untersucht werden, hat keiner von ihnen bisher eine heilende Wirkung in vivo gezeigt.

Während Anstrengungen unternommen werden, spezifische DAAs zur Bekämpfung dieser Viren zu entwickeln, wurde ein weiterer therapeutischer Schwerpunkt verfolgt, nämlich die Wiederherstellung und/oder Modulation angeborener Immunantworten.

Solche Behandlungen könnten als Mono- oder Co-Therapie mit bereits vorhandenen Molekülen (z. B. DAAs) eingesetzt werden. Tatsächlich könnte die erste Reduzierung des Virusdrucks auf das angeborene Immunsystem mit einer DAA und die anschließende Aktivierung von Immunantworten der fehlende Schlüssel zur Hepatitis-Virus-Beseitigung sein, wie für die HBV-Eliminierung vorgeschlagen.101 Insbesondere sollten die spezifischen Immunwege, die durch Viren fehlreguliert werden, sein bei der Entwicklung von Therapeutika berücksichtigt. Tatsächlich könnten sie das Ergebnis eines evolutionären Mechanismus sein, der das Überleben des Virus sicherstellt, was unterstreicht, dass ihre Aktivierung die Infektion beseitigen könnte.

Im Einklang mit solchen Ansätzen werden zunächst umfassend neutralisierende Antikörper (bNAbs) untersucht, die sowohl eintrittshemmende als auch neutralisierende Aktivitäten aufweisen.102 Aus HCV-genesenen Patienten isolierte bNAbs zeigten eine wirksame Neutralisierungsaktivität gegen HCV.103,104 Daher sollten bNAbs als Ergänzung in Betracht gezogen werden Pathway Escape (d. h. eHAV, eHEV und HBV; Tabelle 1). Allerdings stellt die Antikörper-abhängige Verstärkung (ADE) eine große Herausforderung bei der Entwicklung von bNAbs dar. Einige Viren missbrauchen „neutralisierende“ Antikörper (mit schwacher neutralisierender Aktivität und/oder niedrigen Konzentrationen im Blut), um die Zelle über einen FcR-abhängigen Mechanismus zu infizieren.105,106

Darüber hinaus ist das fragile Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Reaktionen entscheidend für die Eliminierung von Krankheitserregern und die Vorbeugung von Leberschäden. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, der Manipulation der Entzündungsreaktion durch Krankheitserreger entgegenzuwirken.

Einerseits kann eine Steigerung entzündungsfördernder Reaktionen auf unterschiedliche Weise erreicht werden. Behandlungen mit PRR-Agonisten wurden im letzten Jahrzehnt weitgehend in Betracht gezogen, da sie (i) die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und anderen antipathogenen Molekülen induzieren können, (ii) durch eine positive Rückkopplungsschleife die Expression der Sensoren selbst steigern können, ( iii) Zellphänotypen modifizieren (anti-in Richtung entzündungsfördernd) und (iv) die Rekrutierung anderer Immunzellen fördern. Heutzutage werden PRR-Agonisten hauptsächlich als Adjuvantien in Impfstoffen verwendet, sie werden jedoch zunehmend als eigenständige Wirkstoffe betrachtet. Derzeit laufen mehrere In-vitro- und In-vivo-Tests dieser Agonisten im Zusammenhang mit Hepatitis-Virus-Infektionen, und einige werden bereits in klinischen Studien getestet107-116 (Tabelle 1). Eine Ausweitung dieser Tests auf Krankheitserreger, von denen bekannt ist, dass sie bestimmte Signalwege fehlregulieren, sollte als TLR3-Agonisten gegen HBV-Infektionen in Betracht gezogen werden, da HBV die TLR3-Expression bei Patienten verringert110 (Tabelle 1).

Auch die direkte systemische Verabreichung von Entzündungsmediatoren wird seit Jahrzehnten zur Behandlung von Virusinfektionen eingesetzt (z. B. peg-IFN gegen HBV und HDV), ihre begrenzte Wirksamkeit (d. h. die geringe Viruseliminationsrate) und die starken Nebenwirkungen sind jedoch nicht der Fall machen es zu einem vielversprechenden Wirkstoff für die zukünftige Behandlung des Hepatitis-Virus. Seit Jahrzehnten werden andere Entzündungsmediatoren zur Behandlung von Hepatitisviren getestet, haben jedoch im Vergleich zu den bereits verfügbaren Therapien (z. B. IFN gegen HBV) eine begrenzte Wirksamkeit oder keinen zusätzlichen Nutzen gezeigt. Andere entzündungsfördernde Mediatoren mit stärkerer antiviraler Wirkung könnten in Betracht gezogen werden (z. B. IL-1, Lymphotoxinrezeptor).117,118 Menge und Zeitpunkt dieser Behandlungen müssen jedoch genau überwacht werden, da es zu einer rechtzeitigen unkontrollierten Entzündung kommen kann zu enormen Nebenwirkungen wie Zytokinstürmen.119,120 Ein weiterer zu berücksichtigender Punkt ist die angemessene Behandlung der Leber und die Aufnahme dieser vorgeschlagenen Behandlungen, was bis heute eine Herausforderung darstellt. Tatsächlich ist die intravenöse Verabreichung für eine Langzeitbehandlung nicht sinnvoll, insbesondere wenn es um immunaktivierende Wirkstoffe geht, während die orale Verabreichung eine effiziente Durchquerung der Darmwand erfordert.

Neben der Steigerung entzündungsfördernder Effektoren könnte eine Verringerung entzündungshemmender Reaktionen ausreichend oder zumindest ein erster Schritt zur Aktivierung einer funktionellen angeborenen Immunantwort sein. Die direkte Hemmung entzündungshemmender Zytokine (d. h. TGF-, IL-10) durch kleine Moleküle oder neutralisierende Antikörper hat bei der Behandlung verschiedener Krebsarten hervorragende Ergebnisse gezeigt und sollte bei Leberpathogenen in Betracht gezogen werden, die auf diese Reaktionen abzielen (z. B HBV)121-123 (Tabelle 1). Darüber hinaus wurden mehrere Moleküle verwendet, um auf den entzündungshemmenden Phänotyp abzuzielen, der häufig von tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) gezeigt wird, wie von anderen ausführlich beschrieben.124 Diese Modulatoren zielen häufig auf Oberflächenmarker oder wichtige Stoffwechselwege ab (z. B. Anti-CSF1R oder Anti-CSF1R). CCR2 bzw. CB839) sollten bei der Behandlung von HBV- und HCV-Infektionen getestet werden, bei denen Makrophagen einen ähnlichen Phänotyp aufweisen (Tabelle 1). MDSCs, die bei HBV- und HCV-Infektionen rekrutiert werden, könnten ebenfalls therapeutische Ziele sein. Derzeit werden Strategien entwickelt, die darauf abzielen, diese Zellen entweder zu dezimieren oder ihre Rekrutierung zu hemmen, wie sie für einige Infektionen unter anderem mit Gemcitabin oder LXR-Agonisten vorgeschlagen werden.125 Ein weiterer therapeutischer Ansatz ist die Differenzierung von MDSCs in nicht-suppressive Zelltypen, z , all-trans-Retinsäure, von der gezeigt wurde, dass sie antivirale Reaktionen wiederherstellt und die Virusreplikation in Zellen von HBV-infizierten Patienten begrenzt. Klinische Studien mit diesen Verbindungen zur Krebstherapie werden derzeit durchgeführt, es liegen jedoch bisher nur begrenzte Daten vor.126 Parallel dazu wird die Erhöhung der Rekrutierung „positiver“ Immunzellen in der Leber, insbesondere DCs, dazu beitragen, starke Immunantworten umzusetzen und zu aktivieren spezifische T-Zellen. Eine Erhöhung der DC-Anzahl und/oder eine Umkehrung der DC-Hemmung wurde bei verschiedenen Pathologien untersucht und sollte bei HCV-Infektionen in Betracht gezogen werden, bei denen eine ähnliche Modulation beobachtet wird127 (Tabelle 1). Ebenso hat die Modulation der NK-Zellzahlen vielversprechende Ergebnisse gezeigt.128

Nicht zuletzt wurde die Modulation hemmender Rezeptoren bei der Behandlung mehrerer Krebsarten eingesetzt und könnte/sollte für die Behandlung von Leberinfektionen genutzt werden. Anti-PD-1/PD-L1-Behandlungen wurden bereits gegen HBV- und HCV-Infektionen getestet, was die Aktivierung einer funktionellen Immunantwort verbesserte129,130 ​​(Tabelle 1). Dennoch sind Daten aus klinischen Studien mit krebsfreien infizierten Patienten immer noch schwer zu ermitteln. Darüber hinaus hat die Blockade anderer inhibitorischer Rezeptoren ermutigende Ergebnisse bei HBV-Infektionen gezeigt, allein oder in Kombination mit Anti-PD-1/PD-L1, und sollte daher ebenfalls in Betracht gezogen werden.131 Alle diese Strategien profitierten von einer Kombinationstherapie mit ein virämiereduzierendes DAA, was die Notwendigkeit und Effizienz einer Co-Therapie beweist.

5|ABSCHLUSS

Dieser Aufsatz beschreibt, wie Hepatitisviren ein breites Spektrum an Mechanismen entwickelt haben, um angeborene Immunantworten zu umgehen und ihre Infektion in der Leber aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus haben wir zwar nur die Wirkung von Hepatitisviren auf die angeborenen Immunantworten der Leber diskutiert, doch konnten bei anderen Leberpathogeninfektionen, nämlich anderen Viren, Bakterien und Parasiten, gemeinsame Phänotypen/Mechanismen gefunden werden. Die therapeutische Behandlung eines oder mehrerer dieser Mechanismen könnte die Wirksamkeit bestehender Behandlungen verbessern oder zur Entwicklung neuer Therapien zur Eliminierung von Hepatitisviren führen.

INTERESSENKONFLIKT

Die Autoren haben keinen Interessenkonflikt zu erklären.

BEITRAG DER AUTOREN

Datenkuration: MD, MDS und SS. Manuskripterstellung: MD, MDS, SS, MH, DD und SFD. Figurenvorbereitung: MD.

ERKLÄRUNG ZUR DATENVERFÜGBARKEIT

Die Zahlen sind auf begründete Anfrage bei der entsprechenden Autorin, Dr. Suzanne Faure-Dupuy, erhältlich.

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