Menschliche Kleinhirn- und Kortikozerebellum-Verbindungen, die an der Verbesserung des emotionalen Gedächtnisses beteiligt sind, Teil 3

Insgesamt hat die DCM-Analyse gezeigt, dass von den 25 zerebralen ROIs, die an der Verbesserung des emotionalen Gedächtnisses beteiligt sind, 13 ROIs eine erhöhte Verbindungsstärke mit dem Kleinhirn aufwiesen, hauptsächlich in der Richtung vom Kleinhirn zur Kortikalis Beide Richtungen.

Eine fröhliche und positive Stimmung kann das Gedächtnis der Menschen verbessern. Dies liegt daran, dass der Mechanismus zur Verbesserung des emotionalen Gedächtnisses es Menschen erleichtert, wichtige Informationen im Langzeitgedächtnis zu speichern. Untersuchungen zeigen, dass der menschliche Körper bei starken Emotionen katalytische Substanzen freisetzt, die emotionsbezogene Bereiche des Gehirns aktivieren und so die kognitiven und Lernzentren des Gehirns beeinflussen. Mit anderen Worten: Die Verbesserung des emotionalen Gedächtnisses hilft uns, uns tiefer an die Informationen zu erinnern.

Im täglichen Leben können wir unser Gedächtnis verbessern, indem wir unsere Emotionen anpassen. Wir können einige Aktivitäten auswählen, die uns glücklich und wohl fühlen, wie zum Beispiel unsere Lieblingsmusik hören, mit Freunden chatten, ein paar entspannende Übungen machen usw. Darüber hinaus können uns auch einige einfache Verhaltensweisen dabei helfen, eine fröhliche Stimmung aufrechtzuerhalten, wie zum Beispiel das Bekommen ausreichend schlafen, sich gut ernähren und mäßig Sport treiben.

Kurz gesagt, es besteht ein enger Zusammenhang zwischen der Verbesserung des emotionalen Gedächtnisses und dem Gedächtnis. Positive Emotionen stimulieren Bereiche des Gehirns, die mit dem Gedächtnis verbunden sind, und erleichtern es uns, Informationen im Langzeitgedächtnis zu speichern. Wir können uns dabei helfen, unser Gedächtnis zu verbessern und im Leben glücklicher und erfüllter zu sein, indem wir unsere Emotionen regulieren. Es ist ersichtlich, dass wir unser Gedächtnis verbessern müssen. Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Hackfleisch beruht auf den verschiedenen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Säure, Polysaccharide, Flavonoide usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Diese Ergebnisse legen nahe, dass das Kleinhirn ein integraler Bestandteil eines Konnektivitätsnetzwerks ist, das an der Verbesserung des emotionalen Gedächtnisses beteiligt ist. Allerdings können wir aus diesen Ergebnissen nicht ableiten, welche dieser Zusammenhänge die wichtigsten sind. Da ROIs funktionell und nicht anatomisch definiert wurden, können wir auch nicht die genauen anatomischen Substrate der kortikalen ROIs angeben. Wir haben diesen Ansatz gewählt, weil die Empfindlichkeit der Erkennung des Vorhandenseins von Verbindungen durch die Verwendung von ROIs, die mit Funktionsgrenzen übereinstimmen, erhöht werden kann (36).

Die Folge dieses Verfahrens ist ein Verlust der anatomischen Spezifität und die Unfähigkeit, zwischen den Beiträgen verschiedener anatomischer Strukturen innerhalb eines bestimmten ROI zu unterscheiden. Da die hier getesteten DCMs außerdem nur zwei Knoten umfassten, berücksichtigen sie nicht, ob der Einfluss zwischen dem Kleinhirn und einem zweiten ROI durch zusätzliche Regionen vermittelt wird. Die Werte unserer Konnektivitätsparameter spiegeln daher möglicherweise sowohl direkte als auch indirekte Verbindungen wider.

Die aktuellen Erkenntnisse könnten zu einem besseren Verständnis des Netzwerks beitragen, das an der Verbesserung des emotionalen Gedächtnisses unter physiologischen Bedingungen beteiligt ist. Darüber hinaus können die Ergebnisse auch Auswirkungen auf das Verständnis pathologischer Zustände wie der posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) haben, da die Bildung einer übermäßig starken aversiven Erinnerungsspur nach einem atraumatischen Ereignis ein wichtiger pathogener Mechanismus bei der Entwicklung angstbedingter Störungen ist (1, 62, 63). Während es nicht möglich sein wird, die anfängliche Gedächtnisbildung bei posttraumatischer Belastungsstörung mithilfe von fMRT zu untersuchen, könnten Studien die neuronalen Korrelate des Abrufs traumatischer Erinnerungen untersuchen. Eine kürzlich durchgeführte fMRT-Studie folgte diesem Ansatz und stellte eine verstärkte Gehirnaktivierung im Kleinhirn (einschließlich des Wurms), im Gyri occipitalis, im Gyrus supramarginalis und in der Amygdala während der Traumaerinnerung bei Patienten mit PTSD fest (64).

Im Gegensatz dazu könnte eine Hypoaktivität des Kleinhirns mit Zuständen mit verminderter Verbesserung des emotionalen Gedächtnisses zusammenhängen. Tatsächlich deuten klinische Studien darauf hin, dass die Pathologien, die die verbale Funktion beeinträchtigen, mit einer Reihe kognitiver und emotionaler Beeinträchtigungen verbunden sind, einschließlich Symptomen einer Autismus-Spektrum-Störung (65, 66). Interessanterweise zeigen Patienten mit einer Autismus-Spektrum-Störung Defizite bei der emotionalen Verstärkung episodischer Erinnerungen (67, 68). Es ist möglich, dass diese Defizite teilweise auf strukturelle und funktionelle Anomalien der Amygdala zurückzuführen sind, die bei dieser Erkrankung häufig beobachtet werden (69, 70). Basierend auf den vorliegenden Ergebnissen kann jedoch auch eine dermale Hypoplasie bei einer Autismus-Spektrum-Störung zu einer beeinträchtigten emotionalen Verbesserung des episodischen Gedächtnisses beitragen. Diese Hypothese müsste bei Patienten mit Autismus mit unterschiedlich starken Amygdala- und Wurmanomalien getestet werden.

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass das Kleinhirn, insbesondere der Kleinhirnwurm, und seine Verbindungen zu mehreren Gehirnregionen, einschließlich des limbischen Systems, an emotionalen Funktionen beteiligt sind, darunter emotionale Wahrnehmung, emotionale Erkennung, emotionale Verarbeitung und Angstkonditionierung (27, 71). . Die vorliegenden Ergebnisse legen nun nahe, dass das Kleinhirn auch Teil eines Schaltkreises ist, der an der emotionalen Verstärkung des episodischen Gedächtnisses beteiligt ist. Innerhalb dieser Schaltkreise empfängt das Kleinhirn Eingaben von mehreren Gehirnregionen, einschließlich des Cingulums, während die Amygdala/Hippocampus und mehrere andere Gehirnregionen Eingaben vom Kleinhirn erhalten. Diese Ergebnisse erweitern das Wissen über die Rolle des Kleinhirns in komplexen kognitiven und emotionalen Prozessen und können für das Verständnis psychiatrischer Störungen mit abweichenden emotionalen Schaltkreisen wie PTSD oder Autismus-Spektrum-Störung relevant sein.

Materialen und Methoden

Teilnehmer. Wir haben gesunde, junge Teilnehmer rekrutiert (872 Frauen, 546 Männer, Durchschnittsalter=22,39 Jahre, Standardabweichung=3,27). Werbung wurde hauptsächlich an der Universität Basel und in lokalen Zeitungen geschaltet. Die Teilnehmer hatten keine neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen, nahmen zum Zeitpunkt des Experiments keine Medikamente ein (außer hormonellen Kontrazeptiva) und waren zwischen 18 und 35 Jahre alt. Die körperliche und geistige Gesundheit wurde anhand von Standardfragebögen beurteilt. Das Experiment wurde von der Ethikkommission des Kantons Basel, Schweiz, genehmigt. Alle Teilnehmer gaben vor der Teilnahme an der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Vor der Analyse wurde die Stichprobe in eine Entdeckungsstichprobe (n=945, 2/3 aller Teilnehmer) und eine Replikationsstichprobe (n=473, 1/3 aller Teilnehmer) aufgeteilt, indem die Teilnehmer zufällig einer Stichprobe zugeordnet wurden der Proben. Die Randomisierung wurde mit der Matlab-Funktion rand perm durchgeführt. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Entdeckungs- und Replikationsproben hinsichtlich Alter, Geschlecht oder Verbesserung des emotionalen Gedächtnisses (P größer oder gleich 0.33, {{ 16}}sidedtesting, n=1,418).

Experiment: Vorgehensweise. Die Teilnehmer durchliefen vier aufeinanderfolgende Aufgaben: eine Bildkodierungsaufgabe, eine Arbeitsgedächtnisaufgabe, einen Test zum freien Rückrufgedächtnis und eine Erkennungsaufgabe. Die Teilnehmer wurden zunächst in die Bildkodierungs- und Arbeitsgedächtnisaufgaben eingewiesen und anschließend geschult. Nach dem Training wurden sie im Scanner positioniert und erhielten Ohrstöpsel und Kopfhörer, um die Geräusche des Scanners zu reduzieren. Ihre Köpfe wurden mit kleinen Kissen in der Spule fixiert und ihnen wurde gesagt, sie sollten sich nicht bewegen. Die Bilder wurden im Scanner mit einer MR-kompatiblen Flüssigkristall-Anzeigebrille (VisualSystem; NordicNeuroLab, Bergen, Norwegen) präsentiert. Bei Bedarf wurde eine Augenkorrektur durchgeführt. Die Bildkodierungsaufgabe dauerte etwa 20 Minuten. Unmittelbar danach führten die Teilnehmer ca. 10 Minuten lang eine Buchstaben-n-zurück-Aufgabe (0-zurückund 2-zurück-Bedingungen) im Arbeitsspeicher des Scanners durch. In der aktuellen Studie wurde die Arbeitsgedächtnisaufgabe als Ablenkungsaufgabe zwischen der Kodierung und dem Abruf von Gedächtnistests verwendet. Daher haben wir die Daten der Arbeitsgedächtnisaufgabe selbst nicht analysiert (siehe Referenz 72 für eine Beschreibung der Aufgabe). Nach dem Verlassen des Scanners erhielten die Teilnehmer einen unangekündigten kostenlosen Erinnerungstest der Bilder in einem separaten Raum (ohne zeitliche Begrenzung). wurde für diese Aufgabe festgelegt). Nach dem kostenlosen Rückruf wurden die Teilnehmer im Scanner neu positioniert und führten eine Erkennungsaufgabe durch (siehe Referenz 73 für eine Beschreibung der Aufgabe). Die Teilnehmer erhielten 25 Schweizer Franken/Stunde für die Teilnahme. Aus organisatorischen Gründen mussten wir den Raum, in dem die Bilder abgerufen wurden, wechseln, was dazu führte, dass einige Teilnehmer die Bilder in einer etwas anderen Umgebung abrufen konnten.

Experiment: Entwurf einer Bildkodierungsaufgabe. Die Stimuli bestanden aus 72 Bildern (24 positive, 24 negative und 24 neutrale), die aus dem International Affective Picture System (IAPS) (74) und aus hauseigenen standardisierten Bildsätzen ausgewählt wurden, die es uns ermöglichten, die Bilder hinsichtlich visueller Komplexität und Inhalt gleichzusetzen (z. B. menschliche Anwesenheit). Von der IAPS erhaltene Bilder wurden gemäß der IAPS-Valenzbewertung klassifiziert. Acht der 24 neutralen Bilder kamen nicht von der IAPS. Diese Bilder wurden anhand einer internen Valenzierung bewertet (11). Basierend auf normativen Valenzwerten (von 1 bis 9) wurden Bilder negativ (2,3 ± 0,6), neutral (5,0 ± 0,3) und positiv ( 7,6 ± 0.4)Bedingungen, was zu 24 Bildern für jede Valenz führt. Positive Reize wurden zunächst ausgewählt, um den Erregungsbewertungen negativer Reize zu entsprechen, basierend auf Daten aus einer Pilotstudie mit 20 Teilnehmern, die nicht in die Studie einbezogen wurden. Es wurden vier weitere Bilder mit neutralen Objekten präsentiert. Zwei dieser Bilder wurden zu Beginn und zwei am Ende der Bildaufgabe präsentiert. Diese Bilder wurden von der Bewertung der Erinnerungsleistung ausgeschlossen, um Primat- und Aktualitätseffekte im Gedächtnis zu kontrollieren. Beispiele für Bilder waren Erotik, Sport und ansprechende Tiere für die positive Valenz; Körperverletzungen, Schlangen und Angriffsszenen für die Negativvalenz; und neutrale Gesichter, Haushaltsgegenstände und Gebäude für den neutralen Zustand. Zusätzlich wurden 24 verschlüsselte Bilder verwendet. Der Hintergrund der verschlüsselten Bilder enthielt die Farbinformationen aller im Experiment verwendeten Bilder (außer Primacy- und Recency-Bilder), überlagert mit einem Kristall- und Verzerrungsfilter (Adobe Photoshop CS3). Im Vordergrund war ein meist transparentes geometrisches Objekt (ein Rechteck oder eine Ellipse unterschiedlicher Größe und Ausrichtung) zu sehen. Für die vorliegende Studie waren die verzerrten Bilder nicht von Interesse.

Die Bilder wurden 2,5 Sekunden lang in einer quasi-randomisierten Reihenfolge präsentiert, so dass maximal vier Bilder derselben Kategorie nacheinander auftraten. Vor jeder Bildpräsentation erschien für 500 ms ein Fixationskreuz auf dem Bildschirm. Der Beginn des Stimulus schwankte innerhalb von 3 s (1 Wiederholungszeit [TR]) pro Valenzkategorie um den Beginn des Scans. Während des Zeitraums zwischen den Versuchen bewerteten die Teilnehmer jedes der 72 Bilder nach Wertigkeit (negativ, neutral oder positiv) und Erregung (groß, mittel oder klein) auf einer 3-Punktskala (Selbstbewertungspuppe), indem sie a drückten Knopf mit ihrer dominanten Hand. Bei den verschlüsselten Bildern bewerteten die Teilnehmer die Form (vertikal, symmetrisch oder horizontal) und die Größe (groß, mittel oder klein) des geometrischen Objekts im Vordergrund. Für die Bildpräsentation wurde die Software Presentation (Neurobehavioral Systems, Inc., Berkeley, CA; https://www.neurobs.com) verwendet.

Verhaltensdaten: Verbesserung des emotionalen Gedächtnisses. Um den freien Rückruf zu dokumentieren, mussten die Teilnehmer eine Beschreibung der abgerufenen Bilder aufschreiben. Ein Bild wurde als korrekt erinnert bewertet, wenn der Bewerter das präsentierte Bild anhand der Beschreibung des Teilnehmers identifizieren konnte. Zwei geschulte Untersucher bewerteten unabhängig voneinander die Beschreibungen hinsichtlich ihres Erinnerungserfolgs (Interrater-Reliabilität > 99 %). Ein dritter unabhängiger Bewerter entschied sich für Bilder, die unterschiedlich bewertet wurden. Für jeden Teilnehmer haben wir berechnet, wie oft emotionale Bilder im Vergleich zu neutralen Bildern erinnert wurden: ([positiv erinnert – neutral erinnert] + [negativ erinnert – neutral erinnert])/2. Die Datenpunkte wurden grafisch dargestellt und erwiesen sich als annähernd normalverteilt (SI-Anhang, Abb. S1). Es wurden zweiseitige T-Tests angewendet, um zu testen, ob die emotionale Gedächtnisleistung signifikant von Null abweicht. Darüber hinaus haben wir die Auswirkungen potenzieller Störfaktoren getestet. Wir haben einen 2-Stichproben-T-Test verwendet, um zu beurteilen, ob die emotionale Gedächtnisleistung vom Geschlecht abhängt. Wir verwendeten die linearen Korrelationskoeffizienten von Pearson, um die Erinnerungsleistung mit dem Alter in Zusammenhang zu bringen. Zweiseitige t-Tests wurden angewendet, um zu testen, ob der Korrelationskoeffizient signifikant von Null abweicht.

Bildgebung: MRT-Aufnahme. Die Messungen wurden an einem Ganzkörper-MR-Gerät vom Typ SiemensMagnetom Verio 3 T durchgeführt, das mit einer 12--Kanal-Kopfspule ausgestattet war. Funktionelle Zeitreihen wurden mit einer Single-Shot-Echo-Planar-Sequenz unter Verwendung paralleler Bildgebung (GRAPPA) erfasst. Wir haben die folgenden Erfassungsparameter verwendet: Echozeit (TE)=35 ms; Sichtfeld (FOV)=22 cm; Erfassungsmatrix =80 × 80, interpoliert auf 128 × 128; Voxelgröße=2,75 × 2,75 × 4 mm3; GRAPPA-Beschleunigungsfaktor R=2,0. Unter Verwendung eines mittelsagittalen Scout-Bildes wurden 32 zusammenhängende axiale Schnitte entlang der anterior-posterioren Kommissurebene, die das gesamte Gehirn mit einem TR=3,000 ms (= 82 Grad) abdeckten, unter Verwendung einer aufsteigenden Verschachtelung erfasst Reihenfolge. Die ersten beiden Aufnahmen wurden aufgrund von Sättigungseffekten der T1-Zeitkonstante verworfen. Ein hochauflösendes T1--gewichtetes anatomisches Bild wurde unter Verwendung einer durch Magnetisierung vorbereiteten Gradientenechosequenz (TR =2,000 ms; TE=3.37 ms; TI {{ 31}},000 ms; Flipwinkel=8 Grad; 176 Schichten; FOV =256 mm; Voxelgröße=1 × 1 x 1 mm3).

Bildgebung: Softwarepaket zur statistischen Analyse von Bilddaten. Wir haben die in Matlab R2016a implementierte Software für statistisches parametrisches Mapping (SPM) SPM12 Version 6685 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, London, UK; https://www.fil.ion.ucl.ac. uk/spam/) verwendet.

Bildgebung: Vorverarbeitung und Normalisierung von EPI-Volumina (Echo Planar Imaging). Die Volumina wurden schichtweise auf die erste Schicht korrigiert, mit der Option „Auf Mittelwert registrieren“ neu ausgerichtet und durch Anwendung einer normalisierten dreidimensionalen Starrkörpertransformation mit gegenseitiger Information gemeinsam mit dem anatomischen Bild registriert. Die erfolgreiche Mitregistrierung wurde für jeden Teilnehmer visuell überprüft. Jedes Volumen wurde mit dem anatomischen T1-Bild des Teilnehmers maskiert, um Voxel außerhalb des Gehirns auszuschließen. Die Echo-Planar-Imaging-Volumina (EPI) wurden auf den Raum des Montreal Neurological Institute (MNI) normalisiert und mit einem 8-mm-Gauß-Kernel mit voller Breite bei halbem Maximum (FWHM) durch Anwendung von DARTEL geglättet, was zu einer verbesserten Registrierung zwischen den Teilnehmern führte (75, 76). .

Die zur Erfassung funktionaler Zeitreihen verwendete verschachtelte Sequenz machte es erforderlich, als ersten Vorverarbeitungsschritt die Slice-Time-Korrektur zu verwenden (77). Slice-Timing-Korrekturmethoden können Slice-Timing-Effekte erfolgreich kompensieren (78). Bemerkenswert ist, dass bei der DCM für fMRT die Richtung der Kausalität nicht durch zeitliche Priorität identifiziert wird. Stattdessen wird die Kausalität durch die mathematische Form der Differentialzustandsgleichung jeder Region verkörpert. Die Zustandsgleichungen eines gegebenen Modells definieren die Systemstruktur (z. B. die Konnektivität zwischen Regionen) und schreiben explizit vor, wie Dynamik innerhalb des Systems entsteht (39). Daher wurden zuvor mehrere DCM-Studien mit ähnlichen TRs durchgeführt (79–81).

Bildgebung: Modellierung voxelweiser Aktivität. Für jeden Teilnehmer wurden allgemeine lineare Modelle (GLMs) spezifiziert, um durch die Aufgabe aktivierte Voxel zu identifizieren. Regressoren, die den Beginn und die Dauer von Reizereignissen modellieren, wurden mit einer kanonischen hämodynamischen Reaktionsfunktion verknüpft. Genauer gesagt umfasste das Modell Regressoren für Tastendrücke, modelliert als Stick-/Delta-Funktionen, Bildpräsentationen (positiv, neutral, negativ, verschlüsselt, Primat und Aktualität), modelliert mit einer Epochen-/Boxcar-Funktion (Dauer: 2,5 s), und Bewertungsskalen, modelliert mit einer Epochen-/Boxcar-Funktion mit variabler Dauer (je nachdem, wann der nachfolgende Tastendruck erfolgte). Serielle Korrelationen wurden mithilfe eines autoregressiven Modells erster Ordnung entfernt und ein Hochpassfilter (128 s) wurde angewendet, um niederfrequentes Rauschen zu entfernen. Als Störkovariaten wurden außerdem sechs Bewegungsparameter eingegeben. Wir haben zwei verschiedene Arten von GLMs definiert. Eine Art von GLM wurde verwendet, um Voxel zu identifizieren, die mit einer erfolgreichen Kodierung des emotionalen Gedächtnisses zusammenhängen.

Dabei wurden positive, negative und neutrale Reize getrennt modelliert, je nachdem, ob sie anschließend abgerufen wurden oder nicht. Die resultierenden Parameterschätzungen wurden gegenübergestellt, um Voxel zu identifizieren, die mit einer erfolgreichen emotionalen Gedächtniskodierung assoziiert sind ([erinnerte emotionale Bilder – nichterinnerte emotionale Bilder] – [erinnerte neutrale Bilder – nichterinnerte neutrale Bilder]). Dieser Kontrast war bei 944 der 945 Teilnehmer der Entdeckungsstichprobe (1 Proband erinnerte sich an keine neutralen Bilder) und bei 47 0 der 473 Teilnehmer der Replikationsstichprobe (3 Probanden erinnerten sich an keine neutralen Bilder) verfügbar. . Um mögliche valenzbezogene Effekte auf die Kleinhirnaktivität zu untersuchen, verglichen wir außerdem, ob sich die Aktivität im Zusammenhang mit einer erfolgreichen Gedächtniskodierung zwischen positiven und negativen Bildern unterschied. Dies entsprach folgendem Kontrast:([erinnerte negative Bilder – nichterinnerte negative Bilder] – [erinnerte positive Bilder – nichterinnerte positive Bilder]). Eine andere Art von GLM wurde spezifiziert, um Voxel zu identifizieren, die unabhängig von der Erinnerung mit der Kodierung emotionaler Bilder verbunden sind. Wir haben Regressoren für positive, neutrale und negative Bilder spezifiziert, unabhängig davon, ob die Bilder erinnert wurden oder nicht, und die daraus resultierenden Parameterschätzungen (emotionale Bilder – neutrale Bilder) gegenübergestellt. Wir haben eine familienbezogene Fehlerkorrektur (FWE) für mehrere Vergleiche auf der Ebene des gesamten Gehirns auf alle Kontraste angewendet (Pwhole-brain-FWE-corrected < 0.05). Eine Korrektur für Mehrfachvergleiche auf Clusterebene wurde angewendet, um valenzbezogene Effekte im Kleinhirncluster zu testen (Pkleinvolumenkorrigiert < 0,001, Clusterausdehnung k=10).

Bildgebung: Gruppenstatistik der voxelweisen Aktivität. Um die Aktivität im Zusammenhang mit der „erfolgreichen Kodierung des emotionalen Gedächtnisses“ und der „Kodierung emotionaler Bilder“ zu bestimmen, wurden Kontrastkarten in ein Zufallseffektmodell (Analyse der zweiten Ebene) unter Verwendung von GLM Flex (Martinos Center und Massachusetts General Hospital, Charlestown, MA; https) eingegeben ://habs.mgh.harvard.edu/researchers/datatools/glm-flex-fast2/). Wir haben die Auswirkung von Geschlecht, Alter, einer Änderung in der Scanner-Software und zwei Änderungen in den Gradientenspulen kontrolliert, indem wir sie als Kovariaten einbezogen haben. Wir haben GLM Flex verwendet, da EPI-Sequenzen bei Vorhandensein von Magnetfeldinhomogenitäten, die in der Nähe von Luft-Gewebe-Grenzen auftreten können, unter einem Signalverlust leiden. Das in DARTEL angewandte Normalisierungsverfahren transformierte sowohl Voxel mit Signal als auch Voxel mit Signalverlust präzise in den MNI-Raum. InSPM führte ein Signalverlust an einer MNI-Koordinate in einem Funktionsbild von nur einem Teilnehmer zum Ausschluss des Voxels an dieser Koordinate aus der Gruppenebenenanalyse. Folglich stieg die Wahrscheinlichkeit, dass ein Voxel ausgeschlossen wird, mit der Stichprobengröße. GLM Flex umging dieses Problem, indem es eine variable Anzahl von Teilnehmern an jedem Voxel zuließ. Die Mindestteilnehmerzahl pro Voxel wurde auf 2/3 aller Teilnehmer festgelegt.

Bildgebung: Definition von ROIs – Funktional definierte Maske. Da die Empfindlichkeit der Erkennung vorhandener Verbindungen durch die Verwendung von ROIs erhöht werden kann, die den tatsächlichen Funktionsgrenzen entsprechen (36), haben wir ROIs funktionell und nicht anatomisch definiert. Insbesondere haben wir innerhalb der Entdeckungsstichprobe (n=945) eine funktional abgeleitete Maske verwendet und dann einen datengesteuerten Clustering-Ansatz auf Gruppenebene verwendet, um vorverarbeitete und normalisierte EPI-Volumina in räumlich kohärente und zeitlich homogene Regionen zu parzellieren (37). . Die Maske bestand aus Voxeln, die positiv mit einer erfolgreichen Kodierung des emotionalen Gedächtnisses innerhalb der Entdeckungsstichprobe assoziiert waren (Pwhole-brain-FWE-corrected < 0.05). Die identifizierten Voxel wurden dann zusätzlich mit dem Kontrast der Kodierung emotionaler Bilder maskiert (Pgesamthirn-FWE-korrigiert < 0,05), um sicherzustellen, dass alle einbezogenen Voxel auch einen positiven Effekt für die Kodierung von Emotionen zeigten (99 % aller Voxel waren signifikant für die „erfolgreiche Kodierung des emotionalen Gedächtnisses“) „Kontrast“ waren auch bei der „Kodierung emotionaler Bilder Kontrast“ von Bedeutung.

Bildgebung: Definition von ROIs – Parzellenverfahren. Voxel innerhalb der funktional definierten Maske wurden zu ROIs kombiniert, sodass die Ähnlichkeit zwischen Voxeln innerhalb desselben Clusters im Vergleich zur Ähnlichkeit zwischen Voxeln in verschiedenen Clustern maximiert wurde, wobei eine normalisierte Schnittmethode unter Einbeziehung einer räumlichen Einschränkung verwendet wurde (37). Aus rechnerischen Gründen wurde die Parzellierung auf der Grundlage der EPI-Volumina von 200 Teilnehmern durchgeführt, die zufällig aus der Entdeckungsstichprobe gezogen wurden. Diese Volumina wurden mit einem 6 mmFWHM Gaußschen Kernel gemäß einer aktuellen Veröffentlichung geglättet (37). Das Clustering wurde zunächst innerhalb jedes Teilnehmers durchgeführt, gefolgt von einem Gruppenclustering der zweiten Ebene, wie von Craddock et al. empfohlen. (37). Wir haben die Voxel innerhalb der Maske in 30 ROIs unterteilt, da wir festgestellt haben, dass diese Anzahl zu einer ausreichenden räumlichen Spezifität führt und gleichzeitig den durch die Berechnung der Konnektivität mit DCM verursachten Rechenaufwand beherrschbar macht. Einer dieser ROIs enthielt isolierte Voxel und diskrete kleine Cluster, die räumlich nicht kohärent waren. Dieser ROI (ROI 11), der 60 Voxel enthielt, wurde daher aus der weiteren Analyse entfernt.

Konnektivitätsanalyse: Zeitverlaufsextraktion. Mit dem unten beschriebenen Verfahren haben wir Zeitverläufe pro Teilnehmer und ROIs aus ungeglätteten und nicht normalisierten Daten extrahiert. Beachten Sie, dass wir aus ungeglätteten Daten extrahiert haben, da die Glättung die Konnektivitätsschätzung beeinträchtigen kann, da sie zu einer Vermischung der vom Sauerstoffgehalt des Blutes abhängigen Zeitverläufe zwischen benachbarten Regionen führt (36).

1. Zuordnung funktionaler ROIs vom MNI-Raum zum nativen Teilnehmerraum: Die im Parzellierungsverfahren ermittelten ROIs wurden im MNIspace generiert. Daher haben wir ihren Standort dem nativen Teilnehmerraum zugeordnet, indem wir das Normalisierungs-Warp-Feld jedes Teilnehmers invertiert haben.

2. Zeitverlaufsextraktion aus funktionalen ROIs: Vor der eigentlichen Modellierung der Konnektivität im DCM-Framework wurden teilnehmerspezifische Zeitverläufe aus jedem ROI extrahiert. Das Ziel dieses Schritts bestand darin, Zeitverläufe aus aktivierten Voxeln auf Einzelteilnehmerebene zu extrahieren. Die Effektgröße des Kontrasts der Kodierung emotionaler Bilder war erheblich größer als die Effektgröße des erfolgreichen emotionalen Gedächtniskontrasts, wodurch ersterer besser für die Unterscheidung aufgabenbezogener Voxel von Voxeln ohne relevante Signale auf der Ebene eines einzelnen Teilnehmers geeignet ist. Auf Gruppenebene waren alle in diese Analyse einbezogenen Bereiche signifikant mit einer erfolgreichen Kodierung des emotionalen Gedächtnisses verbunden, was sicherstellte, dass alle ROIs für eine erfolgreiche Kodierung des emotionalen Gedächtnisses relevant waren. Für jeden ROI und jeden Teilnehmer haben wir folglich signifikante Voxel für den emotionalen > neutralen Kontrast identifiziert, bei einem unkorrigierten Schwellenwert von P < 0,05, mit einer minimalen Clustergröße von drei Voxeln. Aus all diesen Voxeln wurde mit dem Extraktionstool „Volume of Interest“ von SPM ein zusammenfassender Zeitverlauf extrahiert. Im Detail wurde für alle ausgewählten Voxel innerhalb eines ROI eine PCA durchgeführt. Zeitpunkte waren die Beobachtungen und Voxel waren die Variablen. Die PCA gab eine Reihe von Komponenten zurück, geordnet nach dem Varianzanteil, den jede Komponente erklärte. Jeder Komponente war ein Gewichtsvektor zugeordnet (ein Wert pro Voxel), der den Beitrag jedes Voxels zu dieser Komponente widerspiegelte. Die erste Eigenvariate spiegelte den zeitlichen Verlauf der Hauptkomponente wider, die zur Reaktion einer Region beitrug, und wurde als repräsentativer zeitlicher Verlauf für den ROI ausgewählt. Die Zeitverläufe wurden hinsichtlich Bewegungsartefakten korrigiert, indem Bewegungsparameter als Kovariaten zum linearen Modell hinzugefügt wurden.

Über alle 29 funktionalen ROIs hinweg wurden Zeitverläufe in 97,88 % aller Fälle in der Entdeckungsstichprobe und in 97,57 % aller Fälle in der Replikationsstichprobe erfolgreich extrahiert, da sie eine robuste aufgabenabhängige Aktivierung durch unseren oben beschriebenen Signifikanzschwellenwert zeigten. Daten aller ROIs aller Teilnehmer waren eine Voraussetzung für die Durchführung von DCM, da der Zweck von DCM darin besteht, verschiedene Modelle für eine beobachtete Aktivierung zu vergleichen (38, 39). Daher haben wir einen Teilnehmer von einem bestimmten DCM ausgeschlossen, wenn ein ROI keine Aktivierung gemäß den oben definierten Kriterien zeigte. Von allen ROIs wies ROI 9 den geringsten Anteil an Teilnehmern mit robuster Aktivierung auf (Erkennungsstichprobe 88,36 %; Replikationsstichprobe 85,84 %). Siehe SI-Anhang, Tabelle S1 für die Anzahl der Teilnehmer pro DCM und SI-Anhang, Tabelle S2 für Prozentsätze der ausgeschlossenen Teilnehmer pro ROI.

Mögliche Gründe für das Fehlen einer ausreichend starken Aktivierung bei einigen Teilnehmern waren Rauschen in den Daten oder Datenverlust, können aber auch auf die Verwendung unterschiedlicher kognitiver Strategien zurückzuführen sein.

Konnektivitätsanalyse: DCM. DCM kann angewendet werden, um spezifische Hypothesen bezüglich des Vorhandenseins, der Richtung und der Modulatoren effektiver Konnektivität zwischen einer Reihe vordefinierter Gehirnregionen zu testen. DCM wird an anderer Stelle ausführlich beschrieben (38, 39). Kurz gesagt, neuronale Interaktionen zwischen Regionen werden durch Differentialgleichungen ausgedrückt, die beschreiben, 1) wie die Aktivität in einer Gehirnregion eine Dynamik (dh die Änderungsrate) in einer anderen Gehirnregion verursacht und 2) wie sich diese Interaktionen unter dem Einfluss experimenteller Bedingungen ändern. Hier haben wir die Bedingungen für emotionale und neutrale Bilder verglichen und dabei berücksichtigt, ob ein Bild später erinnert wurde oder nicht. DCM strebt eine neurophysiologische Interpretierbarkeit an, indem es explizit zwischen der „neuronalen Ebene“ und der „hämodynamischen Ebene“ unterscheidet (82). Dies wird durch die Umkehrung eines biophysikalisch motivierten und parametrisierten Vorwärtsmodells erreicht, das die modellierte neuronale Dynamik mit den gemessenen hämodynamischen Zeitverläufen verknüpft (38). . Die Konnektivitätsparameter können daher als Einfluss zwischen neuronalen Populationen interpretiert werden (39). Unsere Schlussfolgerung zur Konnektivität hing von den zugrunde liegenden mathematischen Annahmen ab, die in die Parametrisierung von DCM einbezogen wurden. Diese Annahmen wurden kritisch beurteilt (83).

Wir haben uns für DCM gegenüber anderen Methoden entschieden, da es mehrere Vorteile bietet. DCMinfers Konnektivität durch Modellierung der neuronalen Dynamik mit einem System von Differentialgleichungen. Daher können die Einflussrichtung und die zustandsabhängige Modulation der Verbindungsstärke aussagekräftiger bestimmt werden als mit statischen Konnektivitätsmodellen wie Korrelation oder Strukturgleichungsmodellierung (82, 84, 85).

Konnektivitätsanalyse: DCM – Modellraum. Wir haben ein Post-hoc-Modellauswahlverfahren verwendet, das die Schätzung nur eines vollständigen Modells erfordert, um die Modellbeweise für alle möglichen Verbindungsarchitekturen zu finden (40), und so einen umfassenden Modellvergleich durchgeführt. Wir haben dieses Auswahlverfahren anstelle eines herkömmlichen Vergleichs einer begrenzten Anzahl von A-priori-Modellen verwendet, da dieser Algorithmus den Rechenaufwand erheblich reduziert, indem er die Konnektivitätsparameter verschachtelter Untermodelle aus der Schlussfolgerung eines vollständigen Modells annähert. Obwohl es interessant gewesen wäre, alle 26 Cluster in ein einziges Modell einzubeziehen, war dies rechnerisch nicht machbar. Wir untersuchten alle paarweisen Verbindungen zwischen dem Kleinhirn-ROI und den verbleibenden 25 ROIs, indem wir eine Reihe von 2-Knoten-DCMs definierten, bei denen der im Kleinhirn befindliche ROI systematisch mit einem der anderen ROIs gepaart wurde. Konnektivitätsparameter stellen die Nettokonnektivität zwischen ROIs dar – sie berücksichtigen also nicht, ob der Einfluss zwischen zwei ROIs durch zusätzliche Regionen vermittelt wird oder nicht, es sei denn, diese zusätzlichen Regionen sind explizit im DCM-Modell enthalten. Da die hier getesteten DCMs nur zwei Knoten umfassten, wurde nicht untersucht, ob der Einfluss zwischen dem Kleinhirn und einem zweiten ROI durch zusätzliche Regionen vermittelt wurde. Die Werte unserer Konnektivitätsparameter spiegelten daher möglicherweise sowohl direkte als auch indirekte Verbindungen wider. Wir verwendeten bilineares, deterministisches DCM mit zwei Zuständen (Version DCM12)(86). Wir haben wechselseitige intrinsische Verbindungen zwischen jedem ROI angegeben. Extrinsische Eingaben in ROIs steuern das Netzwerk und quantifizieren, wie ROIs auf externe Reize reagieren. Es wurden vier verschiedene Eingaberegressoren definiert, die 1) emotionale und neutrale Bilder, 2) verschlüsselte Bilder, 3) Tastendrücke und 4) die Darstellung einer Bewertungsskala enthalten. Jeder der Eingaberegressoren könnte bei allen ROIs in das Netzwerk eintreten. Die Stärke der intrinsischen Verbindungen zwischen ROIs könnte durch die folgenden Bedingungen moduliert werden: emotional erinnerte Bilder, emotional nicht erinnerte Bilder, neutrale erinnerte Bilder und neutrale nicht erinnerte Bilder.

Eine bayesianische Perspektive auf Mehrfachvergleiche finden Sie in den Referenzen (87, 88). Insbesondere haben wir die Ergebnisse der Entdeckungsstichprobe in einer zweiten Stichprobe repliziert.

Konnektivitätsanalyse: DCM – Modellschätzung. Wir haben eine effiziente Post-hoc-Modellauswahl verwendet, die die Schätzung nur eines vollständigen Modells erforderte, um 1) die Modellbeweise für alle möglichen Verbindungsarchitekturen mit Bayesianmodel Selection (BMS) zu finden, 2) A-posteriori-Wahrscheinlichkeiten, die sich aus Schlussfolgerungen auf Familienebene ergeben, um die Wahrscheinlichkeit für a zu bestimmen Kontrast von Parameterschätzungen und3) Bayes'sche Parametermittelwerte über alle möglichen Modelle, die zeigen, ob ein Kontrast von Parameterschätzungen von Null abweicht (40, 84, 89). Da wir BMS mit festen Effekten verwendeten, gingen wir davon aus, dass das optimale Modell für jeden Teilnehmer in der Population dasselbe war (39). Die Schätzung von DCM-Modellen wurde an der wissenschaftlichen Rechenkerneinrichtung sciCORE (https://scicore.unibas.ch/) der Universität Basel durchgeführt.

Konnektivitätsanalyse: DCM – Parameteranalyse. Wir verwendeten die Bayes'sche Inferenz, um zu beurteilen, ob die Verbindungsstärke während einer erfolgreichen Kodierung des emotionalen Gedächtnisses erhöht wurde. Insbesondere haben wir die hinteren Erwartungen und hinteren Kovarianzen verwendet, um die hintere Wahrscheinlichkeit zu berechnen, dass der Kontrast zwischen Modulatoren der Verbindungsstärke größer als Null war. Der Kontrast für eine erfolgreiche Kodierung des emotionalen Gedächtnisses wurde durch Subtrahieren der Modulatoren der folgenden Bedingungen erstellt: (erinnerte emotionale Bilder – nicht erinnerte emotionale Bilder) – (erinnerte neutrale Bilder – nicht erinnerte neutrale Bilder). Zunächst identifizierten wir innerhalb der Entdeckungsstichprobe diejenigen Verbindungen, die eine posteriore Kontrastwahrscheinlichkeit von mehr als {{0}},99 hatten. Zweitens haben wir diese Verbindungen in der Replikationsstichprobe analysiert und getestet, ob auch sie eine A-Posteriori-Kontrastwahrscheinlichkeit von mehr als 0,99 hatten. In deskriptiver Hinsicht kann der angewandte Wahrscheinlichkeitsschwellenwert von 0,99 als ein sehr starker Beweis für einen Effekt interpretiert werden (42, 43). Wir haben uns eher auf eine Zunahme als auf eine Abnahme der Verbindungsstärke konzentriert, da ROIs auf der Grundlage von Voxeln mit erhöhter Aktivität definiert wurden.

Berechnungen zur Verbindungsstärke basierten auf der Stärke des Kontrasts in der Replikationsstichprobe. Verbindungen wurden mithilfe der Circle-Bibliothek in R (90) visualisiert.

Segmentierung des anatomischen Bildes. Das anatomische Bild jedes Teilnehmers wurde mit FreeSurfer Version 4.5 (91) automatisch in kortikale und subkortikale Strukturen segmentiert. Die Beschriftung der kortikalen Gyri basierte auf dem Desikan-Killiany-Atlas (92), der 35 kortikale und sieben subkortikale Regionen in der Perhemisphäre ergab. Beachten Sie, dass die angewandte Segmentierungs- und Kennzeichnungstechnik eine Genauigkeit bietet, die mit der manuellen Kennzeichnung durch Experten vergleichbar ist (91, 92).

Anatomische Lokalisierung von ROIs basierend auf einem bevölkerungsgemittelten anatomischen Wahrscheinlichkeitsatlas. Segmentierungen kortikaler und subkortikaler Strukturen, die von FreeSurfer abgerufen wurden (siehe Absatz oben), wurden verwendet, um einen probabilistischen anatomischen Atlas mit Bevölkerungsdurchschnitt zu erstellen, der auf Daten von 1,000 der 1.418 Teilnehmer basiert. Einzelne segmentierte anatomische Bilder wurden unter Verwendung des zuvor von den Teilnehmern berechneten Warp-Felds auf den studienspezifischen anatomischen Vorlagenraum normalisiert und im MNI-Raum affin registriert. Die Interpolation des nächsten Nachbarn wurde angewendet, um die Beschriftung der verschiedenen Strukturen beizubehalten. Die normalisierten Segmentierungen wurden schließlich über die Teilnehmer gemittelt, um einen bevölkerungsdurchschnittlichen Wahrscheinlichkeitsatlas zu erstellen. Jedem Voxel der Vorlage könnte somit eine Zugehörigkeitswahrscheinlichkeit zu einer bestimmten anatomischen Struktur zugeordnet werden.

Dieser probabilistische Bevölkerungsdurchschnittsatlas wurde verwendet, um die anatomische Lage von Koordinaten und ROIs zu melden. Prozentsätze pro Koordinate geben die bevölkerungsdurchschnittliche Wahrscheinlichkeit einer anatomischen Bezeichnung an. Darüber hinaus haben wir den durchschnittlichen Prozentsatz der regionalen Korrespondenz pro ROI angegeben. Per ROI haben wir ermittelt, welche anatomischen Etiketten von den Voxeln umfasst werden. Anschließend haben wir die Wahrscheinlichkeiten pro Etikett über alle Voxel innerhalb des ROI summiert und die Summe durch die Gesamtzahl der Voxel in der Maske dividiert. Eine 100-prozentige Übereinstimmung würde auftreten, wenn sich alle Voxel eines ROI innerhalb derselben anatomischen Region befänden und jedes Voxel selbst eine Wahrscheinlichkeit von 100 % hätte, in dieser Region zu liegen.

Daten-, Material- und Softwareverfügbarkeit. Individuelle Karten der ersten Ebene für die beiden interessierenden Kontraste (erfolgreiche Kodierung des emotionalen Gedächtnisses und Kodierung emotionaler Bilder) sind zusammen mit dem Individuum im Open Science Framework (OSF, https://osf.io/ghtvy) (93) verfügbar Kovariaten. Einzelne First-Level- und VOI-Dateien sind auf Figshare verfügbar (https://figshare.com/projects/CBDCM/149317) (94). Die entsprechenden Karten auf Gruppenebene ohne Schwellenwert sowie die Binärmaske der funktionalen ROIs wurden in Neurovault (https://neurovault.org/collections/12932) (95) hinterlegt. Die DCM-Dateien auf Gruppenebene sind in OSF verfügbar (https://osf.io/ghtvy) (93).

DANKSAGUNGEN. Wir danken Elmar Merkle, Christoph Stippich und OliverBieri für die Gewährung des Zugangs zu den fMRT-Einrichtungen des Universitätsspitals Basel. Diese Arbeit wurde vom Schweizerischen Nationalfonds finanziert (Sinergia-StipendiumCRSI33_130080 an DJ-FdQ und AP). MF wurde vom Forschungsfonds für Nachwuchswissenschaftler der Universität Basel gefördert (Grant DPE2141). Die Berechnungen wurden in der wissenschaftlichen Rechenanlage sciCORE (https://scicore.unibas.ch/) der Universität Basel durchgeführt. Die Autoren geben an, dass keine konkurrierenden finanziellen Interessen bestehen.

Referenz

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2. JL McGaugh, The Making of Lasting Memory (Weidenfeld & Nicolson, 2003).

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10. RM Todd, TW Schmitz, J. Susskind, AK Anderson, Gemeinsame neuronale Substrate emotional verstärkter Wahrnehmungs- und Gedächtnislebendigkeit. Vorderseite. Verhalten. Neurosci. 7, 40 (2013).

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