Hybrid- und Herdenimmunität 6 Monate nach SARS-CoV-2-Exposition bei Personen aus einem gemeinschaftlichen Behandlungsprogramm

Die Sterblichkeitsrate durch schwere Infektionen mit dem akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) war im Jahr 2022 niedriger als die Sterblichkeitsrate im Jahr 2021, als die Infektionsrate anstieg. Eine hybride Immunität durch eine Kombination aus Impfung und Infektion, einschließlich einer asymptomatischen Infektion, kann einen wirksamen Schutz vor dem Tod bieten. Wir untersuchten die kombinierte Wirkung von asymptomatischer Infektion und hybrider Immunität, indem wir T-Zell- und Antikörperreaktionen gegen SARS-CoV-2 bei Personen untersuchten, die 6 Monate nach der SARS-CoV-2-Exposition in häuslichen Pflegediensten behandelt wurden. Bei 24,4 % der engen Kontakte wurde eine asymptomatische SARS-CoV-2-Infektion nachgewiesen. Der Grad der Immunität unterschied sich nicht zwischen Patienten und engen Kontakten. Anti-RBD-IgG gegen SARS-CoV-2 nahm dosisabhängig mit der Anzahl der Impfstoffdosen zu. Interessanterweise nahm die T-Zell-Reaktion kurz nach einer Auffrischungsdosis des Impfstoffs ab. Eine asymptomatische SARS-CoV-2-Infektion konnte die Immunität gegen SARS-CoV-2 bei geimpften engen Kontaktpersonen nicht stärken. Eine vollständige Impfung war für die Bereitstellung einer Hybridimmunität von entscheidender Bedeutung. Bei der Entwicklung von Impfstrategien sollte jedoch die Erschöpfung der T-Zellen nach mehreren Impfungen berücksichtigt werden.

Cistanche tubulosa – verbessert das Immunsystem

Seit Anfang 2020 hat sich das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) weltweit ausgebreitet und zu einer Pandemie entwickelt. Bis Mitte August 2021 war Thailand mit der Delta-Variante von SARS-CoV-2 konfrontiert, wobei die Infektionsrate über 20000 Fälle pro Tag und etwa 300 täglich bestätigte Todesfälle erreichte1. Zur Reduzierung der Infektionsrate und der Sterblichkeit wurden mehrere Maßnahmen umgesetzt, darunter ein landesweites Impfprogramm, das Bevölkerungsgruppen mit hohem Risiko für die Entwicklung einer schweren Erkrankung Vorrang einräumte. Ein Rückgang der Infektionsrate wurde zusammen mit einer stärkeren Akzeptanz von Impfstoffen, insbesondere mRNA-Impfstoffen, beobachtet.

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Die Centers for Disease Control (CDC) berichteten, dass 66 % der Amerikaner vollständig geimpft waren und eine viel niedrigere Sterblichkeitsrate aufwiesen als ungeimpfte Personen (0,1 vs. 0,76 pro 1{{8} }0,000 Personen); In den Vereinigten Staaten wurden jedoch mRNA-Impfstoffe als primäre Impfoption eingesetzt. Im Gegensatz dazu waren 91 % der chilenischen Bevölkerung vollständig geimpft, jedoch überwiegend mit inaktivierten Impfstoffen. Der Unterschied in der chilenischen Sterblichkeitsrate war im Vergleich zu den USA2 zwischen der vollständig geimpften und der ungeimpften Gruppe weniger signifikant (0,41 vs. 0,8 pro 100 000 Personen). Im letzten Trimester des Jahres 2022 waren mehr als 75 % der Bevölkerung (70 Millionen Menschen) in Thailand vollständig geimpft, hauptsächlich mit viralen Vektor- und mRNA-Impfstoffen. Die SARS-CoV-2-Omicron-Variante nahm im Jahr 2022 stark zu, und bis heute wurde bestätigt, dass 4 Millionen Menschen in Thailand infiziert sind (5 % der Bevölkerung). Auch hier stieg die Zahl neuer SARS-CoV-2-Infektionsfälle oder wiederkehrender Infektionsfälle auf 50000 pro Tag. Allerdings war die Sterblichkeitsrate niedriger (120 pro Tag) im Vergleich zur Sterblichkeitsrate während des Höhepunkts der Delta-Variante (300 pro Tag)1. Viele Wissenschaftler gingen davon aus, dass sich eine Herdenimmunität entwickeln würde, nachdem der Großteil der Bevölkerung immunisiert worden war, entweder durch eine durch den Impfstoff erzeugte Immunität oder durch eine natürliche Immunität gegen eine SARS-CoV-2-Infektion. Dennoch war es unwahrscheinlich, dass die Herdenimmunitätsschwelle aufgrund der Impfzurückhaltung und des Auftretens neuer Varianten erreicht werden würde. Langfristige Aussichten für die Pandemie könnten der Einfluss von SARS-CoV-2 als endemische Krankheit und die Überlegung einer neuen Normalität sein, die keine Herdenimmunität beinhaltet. Interessanterweise zeigten Beweise aus einer britischen Studie3, dass die „hybride Immunität“ (definiert als Immunität gegen SARS-CoV-2, die durch heterogene Prime-Boost-Impfstoffe in Kombination mit einer SARS-CoV-2-Infektion erzeugt wird) über einen langen Zeitraum hinweg bestand. Dauerhafter und hochwirksamer Schutz gegen symptomatische Erkrankungen für mindestens 6–8 Monate nach der Impfung vor der Einführung von Omicron. Wir beobachteten eine geringere Infektionsrate bei engen Kontakten von SARS-CoV-2-Patienten, die während des Delta-Ausbruchs in Bangkok Favipiravir in einer häuslichen Gesundheitseinrichtung erhielten. Während des Ausbruchs wurden mehr als 30.{49}} Fälle zu Hause behandelt, wobei aufgrund von Platzmangel und der Anzahl der infizierten Fälle innerhalb desselben Haushalts keine soziale Distanz eingehalten wurde. Wir stellten die Hypothese auf, dass die geringere Sterblichkeitsrate zusätzlich zur geringeren Virulenz von Omicron auf die Herdenimmunität und die Hybridimmunität zurückzuführen sein könnte. Darüber hinaus ergaben Beweise, dass sich bei engen Kontakten, die als asymptomatische Fälle galten, eine (Gedächtnis-)T-Zell-Immunität gegen SARS-CoV-2 entwickelte4. Diese asymptomatischen Infektionen können zu einem gewissen Grad an Herdenimmunität und Hybridimmunität in der Gesellschaft beitragen. Daher untersuchten wir die T-Zell-Immunität und Antikörperreaktionen gegen SARS-CoV-2 bei Patienten und engen Kontakten, die 6 Monate nach der SARS-CoV-2-Exposition beim häuslichen Pflegedienst in Bangkok registriert waren.

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Materialen und Methoden

Fächer.

An dieser Beobachtungsstudie nahmen 79 Teilnehmer aus 15 Familien teil, die zufällig aus verschiedenen Metropolregionen Bangkoks eingeladen wurden. In jeder Familie musste es zwischen dem 1. und 31. August 2021 mindestens einen SARS-CoV-2-infizierten Patienten geben, der in einer Datenbank des Bangkok Home Healthcare Service registriert war. Darüber hinaus musste es mindestens einen asymptomatischen Angehörigen geben Kontakt mit negativen Antigenen, die in derselben Unterkunft leben, gemäß den nationalen Gesundheitsvorschriften. Bei 34 Fällen handelte es sich um Personen, die sich mindestens vier Wochen vor der Einschreibung von SARS-CoV-2 erholt hatten, während es sich bei 45 Fällen um enge Kontaktpersonen handelte. Die berechnete Stichprobengröße betrug 90 Fälle, basierend auf der Prävalenz von asymptomatischem SARS-CoV-2 unter engen Kontakten, die in der chinesischen Bevölkerung gemeldet wurden4, mit einer Aussagekraft von 80 % zur Erkennung asymptomatischer Infektionen. Nach Einholung der Einverständniserklärung der Teilnehmer wurde peripheres Blut (15 ml) entnommen. Diese Studie wurde von der Ethikkommission des Ramathibodi Hospital, der Mahidol University (MURA2021/923) und des Bangkok Hospital (BHQ-IRB 2021-11-34) gemäß der Deklaration von Helsinki, dem Belmont-Bericht, den CIOM-Richtlinien und der International genehmigt Konferenz zur Harmonisierung in der guten klinischen Praxis (ICH-GCP).

Materialien und Reagenzien.

Für den Zytokinnachweis wurde ein FACSLyric™-Durchflusszytometer (Becton Dickinson, USA) und für die CBC-Bestimmung die FC 500-Serie von Beckman Coulter (Beckman Coulter, USA) eingesetzt. Für die IgG-Spiegel gegen SARS-CoV-2 wurden die Alinity- und ARCHITECT-Systeme und für den ELISA-Reader der EUROIMMUN-Analysator I verwendet. Der Inkubator, die Zentrifuge, der Vortexmischer und der automatische Zellzähler stammten von Termo Fisher Scientifc, Inc. (USA). Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) mit einem pH-Wert von 7,4 wurde von Sigma-Aldrich (USA) bezogen, Heparin- und EDTA-Röhrchen wurden von Becton Dickinson (USA) bezogen und RPMI-1640-Medium wurde von Life Technologies (USA) bezogen ).

Der Enzyme-Linked Immunosorbent Spot (ELISpot)-Assay und T-SPOT.

Frische heparinisierte Vollblutproben (10 ml) von Freiwilligen wurden mithilfe von SepMate PBMC-Isolierungsröhrchen (STEMCELL Technologies Inc., Kanada) auf mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) isoliert. Das heparinisierte Blut wurde mit RPMI-Medium (1:1) in SepMate PBMC-Isolationsröhrchen verdünnt und 20 Minuten lang bei 1700 g und 20 Grad zentrifugiert. Die einzelnen PBMCs wurden zweimal mit PBS gewaschen und 5 Minuten lang bei 4 Grad und 500 × g erneut zentrifugiert. PBMCs (2,5 × 105 Zellen) wurden zu Platten mit 96--Wells gegeben, die mit einem Anti-IFN-g-Antikörper des T-SPOT®-COVID-Tests (Oxford Immunotec, Ltd., UK) vorbeschichtet waren. Die Platte stimulierte jede aus vier Vertiefungen bestehende Probe mit zwei Antigenen gegen das Spike-Protein (S) und das Nukleokapsid-Protein (N), das Membranglykoprotein (M) und die ORF1ab-Region der RNA-abhängigen RNA (O) des SARS-CoV{{ 19}} Alpha-Variante; Phytohämagglutinin (PHA) und Medium allein wurden als Positiv- bzw. Negativkontrolle verwendet. Die Platten wurden über Nacht bei 37 Grad in einer mit 5 % CO2 befeuchteten Atmosphäre gehalten, mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen und unter Verwendung eines Anti-IFN-g-Antikörperkonjugats und eines Substrats entwickelt, um das Vorhandensein von sekretiertem IFN-g nachzuweisen. Spotbildende Zellen (SFCs) wurden mit einem automatisierten ELISpot-Lesegerät (CTL Analyzers, Cleveland, OH, USA) gezählt. Weniger als 10 SFCs pro 250 000-Zellen wurden gemäß den Empfehlungen des Herstellers als normaler Hintergrund dargestellt, der mit dem untersten Quartil der SFCs bei SARS-CoV-2-Patienten in dieser Studie vergleichbar war.

IgG-Spiegel von SARS-CoV-2 in der Rezeptorbindungsdomäne (RBD).

Humane EDTA-Plasmaproben wurden gemessen, um IgG-Antikörper gegen die Spike-Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD) gegen SARS-CoV-2 quantitativ zu bestimmen, wobei der SARS-CoV-2 IgG II Quant-Assay auf dem Alinity und verwendet wurde ARCHITECT I Systeme. Die Chemilumineszenzreaktion wurde als relative Lichteinheit (RLU) berechnet und als berechneter Index (S/C) ausgedrückt. Der Grenzwert für den SARS-CoV-2 IgG II Quant-Assay lag bei 50 AU/ml, und Werte über 50 AU/ml wurden als positiv interpretiert.

ELISA zum Nachweis SARS-CoV-2-spezifischer neutralisierender Antikörper.

Humane EDTA-Plasmaproben wurden 1:5 in Probenpuffer verdünnt, was gemäß den Anweisungen des Herstellers für die Euroimmun SARS-CoV-2 NeutraLISA (Euroimmun AG, Lübeck, Deutschland) durchgeführt wurde. Kurz gesagt, 100 μl der verdünnten Probe, Kontrolle oder Blindprobe wurden pro Vertiefung hinzugefügt und 1 Stunde lang bei 37 Grad inkubiert. Der Automat wusch die Platte dreimal mit Waschpuffer; Anschließend wurden 100 μl Enzymkonjugat zugegeben und 30 Minuten bei RT inkubiert. Nach dem Waschzyklus wurden 100 μl Substratlösung zugegeben und die Platte 15 Minuten bei RT inkubiert. Abschließend wurden 100 μl Stopplösung pro Vertiefung hinzugefügt und die Absorption bei 450 nm mit einem EUROIMMUN-Analysator I gemessen. Die Proben wurden in einer einzigen Wiederholung analysiert. Die prozentuale Hemmung (%IH) wurde wie folgt berechnet: 100 % – [(Extinktion der Probe × 100 %)/Extinktion der Blindprobe]. Euroimmun empfiehlt, die Ergebnisse wie folgt zu interpretieren: %IH<20: negative; %IH>20 bis<35: borderline; and %IH>35: positiv. Statistische Analyse. Beschreibende Ergebnisse werden als Mediane (Interquartilbereiche) und Prozentsätze ± Standardabweichungen dargestellt. Entsprechende inferenzielle Vergleiche wurden mit dem t-Test oder dem Mann-Whitney-U-Test durchgeführt und die Korrelationsanalyse wurde mit GraphPad Prism Version 9.4.0 für Windows, GraphPad Sofware, San Diego, Kalifornien, USA, www.graphpad.com berechnet .

Ergebnisse

Asymptomatische SARS-CoV-2-Infektion bei engen Kontakten.

Während des SARS-CoV-2-Expositionszeitraums lebten Patienten und enge Kontakte in jeder Familie dieser Studie in derselben Unterkunft. Es gab 15 Familien mit jeweils 11 Personen (Median, Bereich 3–30), die auf einer Fläche von 200 m2 lebten (Median, Bereich 30–400 m2). Die meisten Teilnehmer waren weiblich (58 %), jünger als 60 Jahre (91 %) und hatten einen Body-Mass-Index von weniger als 30 (81 %). Komorbiditäten, definiert als jegliches Risiko einer schweren SARS-CoV-2-Infektion, wurden bei einem Fünftel der Teilnehmer festgestellt (26,5 % bei Patienten und 15,5 % bei engen Kontakten) (Tabelle 1). Unsere Daten zeigten, dass sich die T-Zell-Reaktion auf das S-Antigen bei engen Kontakten nicht von der bei genesenen SARS-CoV-2-Patienten unterschied (Abb. 1). Da 75 % der Teilnehmer vollständig geimpft waren, könnte die T-Zell-Reaktion auf das S-Antigen in dieser Studienpopulation entweder das Ergebnis einer früheren Infektion oder einer Impfung gewesen sein. Daher analysierten wir die T-Zell-Antwort gegen NMO-Antigene und fanden eine positive T-Zell-Antwort (bei einem Schnitt von 10 SFCs/250,000 Zellen) in 11 von 45 Fällen (24,4 %) enger Kontakte. was als Beweis für eine frühere Infektion gewertet wurde (Abb. 1). Eine Vorgeschichte einer Impfung mit einem ganzen Virusmolekül (inaktivierter Impfstoff) könnte jedoch ein widersprüchlicher Faktor gewesen sein. Ein Viertel der Teilnehmer wurde 3,5 Monate vor der Einschreibung vollständig mit einem inaktivierten Impfstoff geimpft. Um dieses Problem zu untersuchen, analysierten wir die Impfgeschichte von 11 engen Kontaktpersonen und fanden nur 2 Fälle, die einen inaktivierten Impfstoff erhielten. Daher waren die T-Zell-Reaktionen auf das NMO-Antigen in diesen Fällen höchstwahrscheinlich auf asymptomatische SARS-CoV-2-Infektionen zurückzuführen.

Hybride Immunität und Herdenimmunität gegen SARS-CoV-2 bei genesenen Patienten und engen Kontakten.

In dieser Studienpopulation wurde die Anzahl der Impfdosen stratifiziert nach einer Gruppe von Patienten (mit früherer SARS-CoV-2-Infektion) und einer Gruppe enger Kontaktpersonen (ohne Vorgeschichte einer früheren SARS-CoV-2-Infektion). ), wie in Tabelle 1 dargestellt. Es gab 4 ungeimpfte Patienten und 9 ungeimpfte enge Kontaktpersonen. Vier Personen erhielten eine Impfdosis von 7 Patienten und 9 von 13 engen Kontaktpersonen, 13 erhielten 2 Impfdosen von 35 Patienten und 22 von 35 engen Kontaktpersonen, 9 erhielten 3 Impfdosen von 18 Patienten und 9 von 18 engen Kontaktpersonen und 4 erhielten 4 Impfdosen bei 6 Patienten und 2 bei 6 engen Kontakten.

Der Prozentsatz neutralisierender Antikörper (%NT) gegen die Alpha-Variante von SARS-CoV-2 korrelierte mit den RBD-IgG-Spiegeln (Abb. 2). Sechs Monate nach der SARS-CoV-2-Exposition wiesen ungeimpfte Patienten sehr niedrige RBD-IgG-Werte auf, vergleichbar mit denen von engen Kontaktpersonen. Darüber hinaus unterschieden sich die T-Zell- und Antikörperreaktionen gegen SARS-CoV-2 bei engem Kontakt mit einer asymptomatischen Infektion (mit einer positiven T-Zell-Reaktion auf NMO-Antigene) nicht von anderen Fällen enger Kontakte (Abb. 3). ). T-Zell- und Antikörperreaktionen gegen SARS-CoV-2, die Hybridimmunität und Herdenimmunität zeigen, sind in Abb. 4 dargestellt. Hybridimmunität wurde bei geimpften Patienten mit früherer SARS-CoV-2-Infektion und Herdenimmunität festgestellt wurde bei ungeimpften Patienten mit einer früheren SARS-CoV-2-Infektion und geimpften engen Kontaktpersonen ohne Vorgeschichte einer SARS-CoV-2-Infektion festgestellt. Darüber hinaus haben wir 9 enge Kontaktpersonen beobachtet, die nicht geimpft waren. Theoretisch konnten diese Patienten während des Studienzeitraums keine Immunität gegen SARS-CoV-2 entwickeln. Einige von ihnen zeigten jedoch eine T-Zell-Antwort gegen das S-Antigen, wie in Abb. 4B dargestellt. Daher haben sie möglicherweise eine Herdenimmunität gegen asymptomatische SARS-CoV-2-Infektionen entwickelt.

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Nach der Impfung wurde ein Anstieg der RBD-IgG-Spiegel dosisabhängig entsprechend der Anzahl der Impfdosen sowohl bei Patienten als auch bei engen Kontaktpersonen beobachtet. Die T-Zell-Antwort nahm jedoch nicht im gleichen Muster zu wie RBD-IgG. Bei Teilnehmern, die drei und vier Dosen des Impfstoffs erhielten, kam es zu einem signifikanten Rückgang der T-Zell-Reaktionen gegen das S-Antigen. Um den Impfstofftyp als Störfaktor zu untersuchen, haben wir die Impfstofftypen in der Studienpopulation bewertet und festgestellt, dass 75 % der Teilnehmer vollständig mit einem inaktivierten Impfstoff oder viralen Vektorimpfstoff geimpft waren (3,5 Monate vor der Einschreibung), während weniger als ein Drittel der Teilnehmer erhielten die dritte oder vierte Auffrischungsdosis eines mRNA-Impfstoffs (1 Monat vor der Einschreibung) (Abb. 5). Die Anzahl und Art der Impfungen bei Patienten und engen Kontaktpersonen wird auch in den demografischen Daten beschrieben (Tabelle 1).

Diskussion

„Herdenimmunität“ wird entweder durch eine durch Impfstoffe erzeugte Immunität oder eine natürliche Immunität gegen eine SARS-CoV-2-Infektion entwickelt. „Hybride Immunität“ (definiert als Immunität gegen SARS-CoV-2, die durch heterogene Prime-Boost-Impfstoffe in Kombination mit einer SARS-CoV-2-Infektion erzeugt wird) kann einen hochwirksamen Schutz gegen symptomatische Erkrankungen nach der Impfung bieten3. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf eine asymptomatische SARS-CoV-2-Infektion bei engen Kontakten, die durch die T-Zell-Reaktion gegen SARS-CoV-24 definiert wird. Asymptomatische Infektionen können zu einem gewissen Grad an hybrider Immunität in der Gesellschaft beitragen.

Sechs Monate nach der SARS-CoV-2-Exposition beobachteten wir bei 11 von 45 engen Kontakten eine T-Zell-Reaktion gegen NMO-Antigene (Interferon-Freisetzungstest)5. Die Rate asymptomatischer SARS-CoV-2-Infektionen in der Studienpopulation betrug 24,4 %, ähnlich einer früheren Studie, in der 16–26 % asymptomatische SARS-CoV-2-Infektionen bei engen Kontakten berichtet wurden (z. B vivo) CD4- und CD8-Gedächtnis-T-Zell-Reaktionen4. Leider haben wir keine andere Immunantwort gegen SARS-CoV-2 beobachtet, die nach vollständiger Impfung bei zuvor SARS-CoV-2-infizierten Patienten im Vergleich zu engen Kontaktpersonen erzeugt wurde, wie durch Antikörper- und T-Zell-Reaktionen dagegen gezeigt die Alpha-Variante von SARS-CoV-2. Darüber hinaus haben wir eine ähnliche Immunität gegen SARS-CoV-2 zwischen engen Kontakten mit und ohne asymptomatische Infektion (definiert durch T-Zell-Reaktion gegen NMO-Antigene) festgestellt. Diese Ergebnisse zeigten, dass die Immunität gegen SARS-CoV-2 bei den Teilnehmern hauptsächlich durch die Impfung sowohl bei Patienten als auch bei engen Kontakten stimuliert wurde. Dennoch lagen uns keine Beobachtungsdaten zur Reinfektionsrate vor, und es gab keine Teilnehmer, die während des Studienzeitraums erneut mit SARS-CoV infiziert wurden-2.

Tabelle 1. Demografische Daten.

Abbildung 1. T-Zell-Antwort gegen das Spike-Protein (S) (A) und das Nukleokapsid-Protein (N), das Membranglykoprotein (M) und die ORF1ab-Region der RNA-abhängigen RNA (O) von SARS-CoV-2 ( B) ausgewertet von ELISPOT (P<0.0001, t=5.720, df=77). SFCs spot-forming cells, PBMCs peripheral blood mononuclear cells.

Abbildung 2. Die Antikörperantwort auf RBD-IgG zeigt die Korrelation zwischen den Antikörperspiegeln und der Neutralisierungskapazität gegen die Alpha-Variante von SARS-CoV-2 (R=0.5571, P<0.0001).

Abbildung 3. Immunantwort gegen SARS-CoV-2-Virusantigene zwischen engen Kontakten mit und ohne asymptomatische Infektion, Antikörperantwort (RBD IgG) P=0.1922 t=1.325, df{ {7}} (A), T-Zell-Antwort gegen das Spike-Protein P=0.5325, t=0.6293, df=43 (B). RBD IgG SARS-CoV-2-Rezeptor-Bindungsdomäne-Immunglobulin G, AU/ml=willkürliche Einheiten pro Milliliter.

In dieser Studienpopulation erhielten die meisten Teilnehmer einen heterogenen Prime-Boost-Impfstoff, bestehend aus einem inaktivierten Impfstoff, einem viralen Vektorimpfstoff und einem mRNA-Impfstoff. Ein früherer Bericht zeigte die hohe Wirksamkeit eines heterogenen Prime-Boost-Impfstoffs im Hinblick auf neutralisierende Antikörper und T-Zell-Reaktionen6. Wir haben jedoch die Neutralisierungskapazität von RBD-IgG gegen die Alpha-Variante von SARS-CoV-2 untersucht. Kürzlich ergaben Erkenntnisse eine verringerte Neutralisierungskapazität von RBD-IgG gegen mutierte Varianten von SARS-CoV-2 im Vergleich zum Wildtyp-SARS-CoV-2 für verschiedene Impfstrategien, mit oder ohne vorherige Infektion7,8.

Eine T-Zell-Dysfunktion tritt im Zusammenhang mit einer längeren Antigenstimulation bei chronischen Infektionen, Krebs und Autoimmunität auf. Das klinische Ergebnis kann jedoch in jedem Kontext unterschiedlich sein. CD8+T-Zellen erleiden einen fortschreitenden Verlust der Zytokinproduktion und Zytotoxizität, ein Zustand, der als „T-Zell-Erschöpfung“ bezeichnet wird9. Nach drei und vier Dosen eines Impfstoffs beobachteten wir eine geringere T-Zell-Reaktion gegen das Spike-Protein, im Gegensatz zu höheren RBD-IgG-Spiegeln. Dies widerspricht den Daten einer früheren Studie, die Korrelationen zwischen der T-Zell-Reaktion auf Spike- und Nukleoprotein-/Membranproteine ​​und den höchsten Antikörperspiegeln aufgedeckt hat5. Eine verringerte T-Zell-Reaktion gegen SARS-CoV-2 (T-Zell-Erschöpfung) wurde einen Monat nach drei und vier Impfdosen beobachtet. Diese Daten stehen im Gegensatz zu denen in einem früheren Bericht, der zeigte, dass die CD4+T-Zell-Reaktion, die typischerweise am achten Tag nach der Impfung nachweisbar war, kurz nach der Auffrischungsdosis des Impfstoffs ihren Höhepunkt erreichte und dann auf das Auffrischungsniveau abfiel nach 4 Monaten10. Dennoch konnte sich die T-Zell-Antwort nach einer kurzen Phase der T-Zell-Erschöpfung, wie in dieser Studie beobachtet, drei Monate nach einer Auffrischungsdosis des Impfstoffs erholen, wie in einem Bericht von Zuo et al. gezeigt wird. Nachweis von Antikörper- und T-Zell-Reaktionen gegen die SARS-CoV-2-Omicron-Variante nach heterogener Immunisierung mit einem inaktivierten Impfstoff, gefolgt von einem mRNA-Booster11. Aktuelle Erkenntnisse von Reinscheid et al. zeigte außerdem, dass der Spike-spezifische CD8+T-Gedächtnisstammzellpool durch die dritte Dosis eines Impfstoffs nicht beeinträchtigt wird. Darüber hinaus führten die Auffrischungsdosis eines Impfstoffs und Durchbruchinfektionen mit Delta- oder Omicron-Varianten von SARS-CoV-2 zu einer raschen Reaktivierung der CD8+T-Gedächtniszellen 3 Monate nach der vorherigen Impfdosis12.

Abbildung 4. Die Antikörperantwort (A) und T-Zell-Antwort (B) gegen SARS-CoV-2 bei Patienten (vorherige Infektion) und engen Kontakten (keine Infektion) wurden nach der Anzahl der Impfstoffdosen stratifiziert. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Antikörperreaktion oder T-Zell-Reaktion zwischen Patienten und engen Kontakten, stratifiziert nach der Anzahl der Impfstoffdosen. Die Antikörperantwort gegen SARS-CoV-2 bei Patienten und engen Kontaktpersonen nahm dosisabhängig entsprechend der Anzahl der Impfdosen zu. Es gab einen signifikanten Unterschied in den RBD-IgG-Spiegeln zwischen denen, die 2 Dosen erhielten, vs. denen, die 3–4 Dosen erhielten (P<0.0001, t=5.682, df=57) (C). The T-cell response against the spike protein (S ELISPOT) significantly decreased after the booster dose of the vaccine, P=0.027, t=1.961, df=46 (D).

Einzelpersonen können während einer primären Virusinfektion unterschiedliche zelluläre und humorale Immunantworten zeigen, wobei einige Patienten eine unausgeglichene virusspezifische B-Zell- und T-Zell-Immunität aufweisen, insbesondere Personen, die unter schweren und lang anhaltenden Symptomen leiden13. Da der Großteil unserer Studienpopulation den mRNA-Impfstoff als Auffrischungsdosis erhielt, ist es auch möglich, dass der mRNA-Impfstoff die T-Zell-Funktion nach der Impfung beeinträchtigt14,15. Dennoch gab dieses Ergebnis Anlass zur Sorge hinsichtlich einer Erschöpfung der T-Zellen nach mehreren Dosen eines Impfstoffs, insbesondere kurz nach einem kurzen Intervall der Wiederholungsimpfung (1–3 Monate). Diese Beobachtung könnte den Nachweis einer Herpes-Zoster-Reaktivierung nach Erhalt der Auffrischungsdosis eines Impfstoffs mit vorübergehender Lymphopenie erklären16. Daher sollten bei immungeschwächten Wirten mit schwacher T-Zell-Reaktion und einer engmaschigen Überwachung auf Infektionen, insbesondere früh nach einer Auffrischimpfung, mehrere Impfstoffdosen unter besonderer Berücksichtigung angewendet werden. Jüngste Erkenntnisse belegen die entscheidende Rolle von Gedächtnis-B-Zellen bei der Produktion identischer Antikörper bei erneuter Infektion mit demselben Virus und der Kodierung einer Bibliothek von Antikörpermutationen. Dennoch werden T-Zellen für die Bildung vielfältiger Gedächtnis-B-Zellen benötigt17. Darüber hinaus ist in der aktuellen Situation mit reduzierten neutralisierenden Antikörpern gegen die Omicron-Variante9 ein T-Zell-basierter Impfstoff erforderlich10,18. Trotz der Einschränkungen dieser Studie, wie der geringen Teilnehmerzahl, der langen Dauer nach der SARS-CoV-2-Exposition (6 Monate) und der durch die Impfung beeinträchtigten Immunantwort, zeigte diese Studie die Antikörper- und T-Zell-Reaktionen in symptomatische und asymptomatische SARS-CoV-2-Infektionen, definiert durch individuelle Immunreaktionen in der Gemeinschaft, die zu einem langfristigen Schutz als Hybridimmunität führen können. Es müssen Impfstrategien für die nächste Pandemie entwickelt werden.

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Datenverfügbarkeit

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

Abbildung 5. Arten von Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 für Teilnehmer werden in einem Kreisdiagramm dargestellt, um den Anteil der Personen zu veranschaulichen, die die 1. Dosis (A), 2. Dosis (B) und 3. Dosis (C) erhalten haben. bis zur 4. Impfstoffdosis (D) und inaktiviertem Impfstoff, viralem Vektorimpfstoff und mRNA-Impfstoff; Keine=ungeimpfte Personen.

Verweise

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