Hypokaliämie bei Diabetes mellitus

Schlüsselwörter:Diabetes mellitus;Hypokaliämie; Nieren- und Herzerkrankungen

NEUE KRÄUTERFORMULIERUNG FÜR Diabetische Ketoazidose

1. Einführung

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation ist Diabetes mellitus (DM) für 11,3 % der Todesfälle weltweit verantwortlich und schätzungsweise 4,2 Millionen Todesfälle bei 20–79-jährigen Erwachsenen sind auf diese chronische Erkrankung zurückzuführen [1 ]. Die durch DM verursachten Todesfälle weisen regionale Unterschiede auf und reichen von 6,8 % (am niedrigsten) in Afrika bis zu 16,2 % (am höchsten) im Nahen Osten und Nordafrika. Etwa die Hälfte (46,2 %) der auf DM zurückzuführenden Todesfälle ereignen sich bei Menschen unter 60 Jahren. Afrika hat den höchsten Anteil (73,1 %) an DM-bedingten Todesfällen bei Menschen unter 60 Jahren, während Europa den niedrigsten Anteil (31,4 %) aufweist [1]. Hypokaliämie ist eine der häufigsten Elektrolytstörungen in der klinischen Praxis und entsteht in der Regel als Folge einer schlechten Blutzuckerkontrolle im Zusammenhang mit Polydipsie/Polyurie, insbesondere diabetischer Ketoazidose (DKA) und hyperglykämischem hyperosmolarem Zustand (HHS), gastrointestinalem Verlust in Kombination mit Hypomagnesiämie usw Verwendung von Diuretika zur Kontrolle von Ödemen bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) oder Herzinsuffizienz (HF) aufgrund eines kardiorenalen Syndroms. Ein höheres Risiko für Vorhofflimmern, Beeinträchtigung der Atemmuskulatur, Verlängerung des QT-Intervalls, Torsade des Pointes und Kammerflimmern sowie letztendlich eine höhere Morbidität und Mortalität bei Diabetikern mit Herzinsuffizienz und chronischer Nierenerkrankung sind klinische Zustände, die mit Hypokaliämie einhergehen [2]. Daher besteht bei diesen Patienten ein Zusammenhang zwischen den Baseline-Serum-K+-Spiegeln und der Mortalität (Abbildung 1). Alle drei Erkrankungen (CKD, HF und DM) können im Vergleich zu Kontrollpersonen über einen Zeitraum von 18- Monaten mit höheren Sterblichkeitsraten verbunden sein. Auch die Gesamtmortalität war in den Extremen höher, sowohl bei K+-Werten unter 4,0 mEq/L als auch bei Werten über 6,0 mEq/L [2].

Abbildung 1. Mortalität entsprechend der Serumkaliumkonzentration bei Personen mit Diabetes mellitus, ob mit anderen Komorbiditäten verbunden oder nicht, und Verteilung der Serumkaliumkonzentration in diesen Populationen. (A) Diabetes mellitus versus Kontrollgruppe. (B) Herzinsuffizienz, chronische Nierenerkrankung und Diabetes mellitus im Vergleich zur Kontrollgruppe. (C) Korrelation zwischen Serumkaliumspiegeln und der vorhergesagten Sterblichkeitswahrscheinlichkeit entsprechend jeder Komorbidität und wenn Komorbiditäten kombiniert wurden. CKD: Chronische Nierenerkrankung; DM: Diabetes mellitus; HF: Herzinsuffizienz. Angepasst von [2].

2. Hypokaliämie und DM

2.1. Definition, Prävalenz und Bedeutung

Hypokaliämie ist definiert als eine plasmatische Kaliumkonzentration (K+) < 3,5 mEq/L. Die Prävalenz von Hypokaliämie bei Personen über 55 Jahren und mit DM schwankt zwischen 1,0 und 1,2 %. Diese Prävalenz ist bei Personen mit assoziierter CKD sogar noch höher und nimmt mit zunehmendem Alter zu [3]. Einer der Hauptrisikofaktoren im Zusammenhang mit Hypokaliämie ist die Verwendung von Diuretika: 10 bis 50 % der Patienten, die mit dieser Art von Medikamenten behandelt werden, können eine Hypokaliämie entwickeln [3,4]. Andere Medikamente, die bei Personen mit Diabetes zur Hypokaliämie beitragen, sind Insulin, Beta-2-Agonisten (durch Aktivierung der Natrium-Kalium-ATPase [Na+ -K+ -ATPase]-Pumpe), Antiarrhythmika, Glukokortikoide und Mineralokortikoide, Antibiotika (Penicillin und Aminoglykoside), Antimykotika (Amphotericin B) und übermäßiger Gebrauch von Abführmitteln. Es besteht auch ein Zusammenhang zwischen Hypokaliämie und dem Risiko, an Diabetes bei Prädiabetikern zu erkranken [5]. Es gibt Hinweise auf einen umgekehrten Zusammenhang zwischen dem Serum-K+-Spiegel und dem Risiko, zufällig DM zu entwickeln, unabhängig von der Verwendung von Diuretika. In einer Studie wurden Hazard Ratios von 1,2–1,3 für die Entwicklung einer zufälligen DM bei Probanden mit einem Serumkalium-K+-Wert unter 5,0 mEq/L im Vergleich zu Probanden ermittelt, deren Kaliumspiegel über diesem Bereich lag [6]. Eine durch die Verwendung von Thiaziddiuretika induzierte Hypokaliämie war auch mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von DM verbunden. Eine frühzeitige Kontrolle der Thiazid-induzierten Hypokaliämie kann jedoch die Glukoseintoleranz korrigieren und so die Entwicklung von Diabetes bei diesen Personen verhindern [7]. Trotz eines Anstiegs von Plasmainsulin und Serumglukose sowie eines Abfalls von Serum-K+ bei hypertensiven Patienten unter Hydrochlorothiazid-Monotherapie wurden keine Veränderungen des Serumglukosespiegels festgestellt, unabhängig davon, ob die Serum-K+-Spiegel über 4,0 mÄq/l oder unter 4,0 mÄq/l lagen [8].

Der Zusammenhang zwischen Hypokaliämie und Hyperglykämie basiert auf der Funktion des ATP-sensitiven Kaliumkanals (KATP) in Inselzellen [9]. Wenn also Glukose über den GLUT2-Transporter in die ß-Zelle gelangt, wird sie zu Glukose-6-phosphat verstoffwechselt. Der Anstieg der intrazellulären Adeninnukleotide hemmt KATP und führt zu dessen Schließung. Die anschließende Membrandepolarisation aktiviert die spannungsabhängigen Calciumkanäle (Ca2+), was nach dem Anstieg von Ca2+ intrazellulär die Insulinexozytose auslöst. Somit ist eine Hypokaliämie mit der Entwicklung einer Hyperglykämie durch die Beeinträchtigung der kaliumabhängigen Insulinfreisetzung als Reaktion auf eine Glukoseüberladung verbunden.

Bei gesunden Personen kann eine leichte Hypokaliämie völlig asymptomatisch verlaufen und kaum oder gar kein Risiko darstellen. Bei Personen mit DM, insbesondere bei Personen mit kardiovaskulären Komorbiditäten, kann eine leichte bis mittelschwere Hypokaliämie jedoch ein hohes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko darstellen.

2.2. Hauptursachen für Hypokaliämie bei Personen mit DM

Bei Personen mit DM resultiert eine Hypokaliämie aus drei verschiedenen Gruppen von Ereignissen: transzelluläre Verschiebungen (insbesondere aufgrund hoher Insulindosen oder als Folge einer metabolischen Azidose), abnormale Verluste (Magen-Darm-Verluste, Nierenverluste, Dialyse oder Hypomagnesiämie) oder unangemessene Verluste Aufnahme [2–4,10]. Die Hauptursache für Hypokaliämie bei Personen mit DM ist die Verwendung hoher Insulindosen, sei es während der Behandlung von Typ-1-DM (T1DM) und fortgeschrittenen Stadien von Typ-2-DM (T2DM) oder beim Versuch, akute Ereignisse wie DKA und HHS zu korrigieren [11,12]. Ein weiterer Risikofaktor, der bei Diabetikern stark mit einer Hypokaliämie verbunden ist, ist die Einnahme von Diuretika, insbesondere Thiaziden und Schleifendiuretika. In Tabelle 1 dokumentieren wir die Hauptursachen einer Hypokaliämie nach dem Mechanismus.

2.2.1. Durch Drogen verursachte transzelluläre Verschiebungen

Insulin

Die physiologische Reaktion auf Insulin ist die Aktivierung der Natrium-Kalium-ATPase-Pumpe (Na+-K+-ATPase), die den schnellen Eintritt von Insulin in periphere Zellen fördert. Darüber hinaus ist die durch Insulin induzierte Passage von Glukose in die Zellen eine Brennstoffquelle, um die Wirkung der Na+-K+-ATPase-Pumpe aufrechtzuerhalten und Feedback für diesen K+-Transportmechanismus zu liefern. Bei normalen Spiegeln fördert Insulin nur eine vorübergehende Verringerung der K+-Konzentration im Serum, die durch die allmähliche Freisetzung von K+ zurück in das Plasma normalisiert wird. Allerdings können hohe Insulindosen, sei es aufgrund einer falschen Verabreichung während der Behandlung von T1DM und T2DM in fortgeschrittenen Stadien oder während der Behandlung akuter Komplikationen von DM, zu Hypokaliämie führen [13], die die häufigste Ursache für niedrige Serum-K+-Werte ist Konzentrationen bei Personen mit DM [4].

Beta-2-Agonisten Sympathomimetikum

Beta-2-Wirkstoffe sind eine weitere wichtige Gruppe von Medikamenten, die die Aktivierung der Na+ -K+ -ATPase-Pumpe fördern. Die wichtigsten Beispiele für Beta-2-Agonisten, die eine Hypokaliämie auslösen können, sind Medikamente zur Behandlung von Asthma, wie krampflösende Mittel und Bronchodilatatoren (Albuterol, Terbutalin, Ephedrin, Metaproterenol, Isoproterenol, Fenoterol, Pirbuterol), abschwellende Mittel (Pseudoephedrin) und Tokolytika (Ritodrin und Nylidrin), Dopamin und HF-Behandlung (insbesondere Dobutamin). Eine durch diese Wirkstoffe induzierte Hypokaliämie kann mehrere Stunden anhalten und je nach Dosierung und Verabreichungsweg Werte von bis zu 2,5 mEq/L erreichen. Obwohl Theophyllin nicht als adrenerger Agonist eingestuft wird, ist es ein krampflösendes Mittel, das auch die Na+ -K+ -ATPase-Aktivität stimuliert. Toxische Konzentrationen dieses Wirkstoffs können schnell zu einer extremen Hypokaliämie führen [4]. Andere Wirkstoffe Therapeutische Dosen von Antiarrhythmika wie Verapamil stellen bei Diabetikern kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hypokaliämie dar. Eine Vergiftung mit hohen Dosen Verapamil kann jedoch zu einer schweren Hypokaliämie führen. Hohe Dosen von Chloroquin und Barium können ebenfalls eine Hypokaliämie auslösen, indem sie die Freisetzung von K+ durch Zellen hemmen [4].

2.2.2. Abnormale Kaliumverluste durch medikamentöse Diuretika

Eine der häufigsten Ursachen für Hypokaliämie bei DM-Patienten ist die Einnahme von Diuretika. Sowohl Schleifendiuretika als auch Thiazide erhöhen auf unterschiedliche Weise die Na+-Versorgung des Sammelrohrs. Der Anstieg der Na+-Konzentration in diesem Segment löst dessen Reabsorption aus, wodurch ein elektrochemischer Gradient entsteht, der die Eliminierung von Kalium begünstigt. Der Grad der Hypokaliämie hängt sowohl von der Dosierung des verwendeten Diuretikums als auch von der Na+-Konzentration in den distalen Abschnitten des Nephrons ab. Darüber hinaus verstärkt die Kombination von mehr als einer Klasse von Diuretika, beispielsweise einer Schleife mit einem Thiazid oder einem Thiazid-Analogon, die K+-Sekretion, was das Auftreten einer Hypokaliämie begünstigen kann. Eine medikamenteninduzierte Hypokaliämie kann sowohl mit metabolischer Azidose als auch mit Alkalose einhergehen, entweder durch die Zurückhaltung von Bikarbonat (HCO3 −) oder durch die Hemmung der Antiporter Na+ und Wasserstoff (H+), hervorgerufen z. B. durch Acetazolamid. Schleifendiuretika wirken, indem sie den Natrium-Kaliumchlorid-Cotransporter (Na+ -K+ -2Cl−) hemmen, der sich im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife befindet [14]. Diese Medikamente hemmen auch die Reabsorption von Magnesium (Mg2+) und Ca2+, indem sie den Potentialunterschied zwischen dem tubulären Lumen und dem Interstitium beeinträchtigen (die Hauptantriebskraft für die Reabsorption dieser Ionen in diesem Segment). ). Der Anstieg der K+-Ausscheidung im Urin nach der Verwendung von Schleifendiuretika ist auf verschiedene Mechanismen zurückzuführen: (1) Die Erhöhung der Na+-Versorgung, insbesondere im Sammelrohr, intensiviert die Ausscheidung von K+ und H+ (die Na+-Reabsorption durch die Hauptzellen erzeugt einen elektrochemischen Gradienten). ermöglicht die Sekretion von K+ in das tubuläre Lumen über die ROMK-Kanäle (Renal Outer Medullary Kalium)); (2) Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) aufgrund einer Volumenverarmung und einer Abnahme des Natriumchlorid (NaCl)-Transports an der dichten Makula; (3) Freisetzung von Vasopressin als Reaktion auf Na+ und Volumenmangel. Eine erhöhte Ausscheidung von H+ und K+ im Urin kann zu hypochlorämischen Alkalosezuständen und Hypokaliämie führen, insbesondere wenn damit eine unzureichende Zufuhr von K+ einhergeht. Thiaziddiuretika hemmen den Na+ -Cl−-Cotransporter (ENCC1 oder TSC), der sich in der apikalen Membran von Zellen im gewundenen distalen Tubulus befindet [14]. Die Expression dieses Proteins wird durch Aldosteron stark reguliert. Der proximale Tubulus kann ein sekundäres Ziel für die Wirkung dieser Medikamente sein. Inhibitoren des Na+ -Cl−-Syports erhöhen den intratubulären K+ und H+ durch die gleichen Mechanismen wie Schleifendiuretika. Bei den Diuretika (Schleifendiuretika und Thiaziddiuretika) gelangt die erhöhte Menge an intraluminalem Na+, das an die distalen Segmente der Nephrone abgegeben wird, über den epithelialen Na+-Kanal (ENaC) in die Hauptzellen. Dadurch entsteht eine negative elektrische Ladung im Lumen. Die Aktivierung der Na+ - K+ -ATPase bewirkt, dass sie Na+ in das Blut pumpt und gegen K+ austauscht. Durch die negative elektrische Ladung im Lumen angezogen, verlässt K+ die Zelle und gelangt über den ROMK-Kanal in das Lumen, was zu einer Hypokaliämie führt. Innerhalb der interkalierten Zelle der Sammelrohre erfolgt die Stimulation der H+ -K+ -ATPase-Pumpe, die zusammen mit der negativen Ladung im Lumen des Sammelrohrs dazu führt, dass H+ aus interkalierten Zellen in das Lumen austritt. Daher entwickelt sich eine metabolische Alkalose (Serum-HCO3-Konzentration: 28–36 mmol/l) und führt ebenfalls zu einer Hypokaliämie [4]. Thiaziddiuretika können die Glukosetoleranz verringern und latente DM verschlimmern [15]. Der Mechanismus einer beeinträchtigten Glukosetoleranz beruht offenbar auf Veränderungen im Glukosestoffwechsel und einer beeinträchtigten Insulinsekretion. Thiazid-induzierter DM scheint jedoch nicht das gleiche kardiovaskuläre Risiko zu bergen wie inzidenter DM [16].

Die Gabe von K+ mit dem Thiaziddiuretikum kann hyperglykämische Ereignisse verhindern. Bei hypertensiven Patienten kann eine Thiazid-induzierte Hypokaliämie die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen. Thiaziddiuretika können auch das Lipidprofil von Diabetikern beeinflussen und die Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin, Lipoprotein niedriger Dichte und Triglyceriden erhöhen [14]. Bei hypertensiven Personen war Chlorthalidon mit einem erhöhten Risiko für Hypokaliämie (Hazard Ratio [HR] 2,7), CKD (HR 1,24), akutes Nierenversagen (HR 1,37) und DM [HR 1,24] verbunden, ohne dass es zu einer Verringerung kam das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse im Vergleich zu Hydrochlorothiazid [17].

Glukokortikoide und Mineralokortikoide

Glukokortikoide wie Hydrocortison, Prednison und Prednisolon beeinträchtigen die K+-Ausscheidung in den Nieren nicht direkt. Wichtig ist, dass Glukokortikoide normalerweise in Dosen verabreicht werden, die eine minimale Mineralokortikoid-Stimulation bewirken (im Vergleich zu Cortisol haben Prednison und Prednisolon eine Mineralokortikoid-Wirksamkeit von 0,8, während die Mineralokortikoid-Wirkung von Hydrocortison der von Cortisol entspricht und Fludrocortison eine Mineralokortikoid-Wirksamkeit von 125–150 hat im Vergleich zu Cortisol und Dexamethason hat keine Mineralcorticoid-Wirkung), um die Nebenwirkungen zu vermeiden, die mit der Aktivierung des Aldosteronwegs verbunden sind, der zu Hypokaliämie, Volumenexpansion und Bluthochdruck führt [18].

Mineralokortikoide wie Fludrocortison können durch ihre Wirkung auf Mineralokortikoidrezeptoren in der apikalen Membran tubulärer Zellen, die die Expression und Aktivität von Na+ -K+ - stimulieren, einen K+-Abbau im distalen Nephron induzieren. ATPase-Pumpe, ENaC- und ROMK-Kanäle, die die Na+-Reabsorption und die K+-Sekretion induzieren [4]. Andere Substanzen mit Glukokortikoidwirkung, insbesondere Süßholzderivate (Glycyrrhiza glabra), wie Carbenoxolon oder Baumwollsamenderivate (Gossypol), können aufgrund ihrer hemmenden Wirkung auf die 11-Hydroxysteroid-Dehydrogenase ebenfalls eine Hypokaliämie auslösen [19].

Antibiotika

Beta-Lactam-Antibiotika wie Penicillin können bei intravaskulärer Verabreichung und in hohen Dosen zu renalen K+-Verlusten führen, indem sie die Na+-Versorgung der distalen Segmente des Nephrons erhöhen. Aminoglykoside und Amphotericin B können aufgrund von Störungen der Elektrolythomöostase eine Hypokaliämie verursachen. Die Behandlung mit Amphotericin B kann dosisabhängig in bis zu 90 % der Fälle zu Hypokaliämie und Hypomagnesiämie führen. Mehr als ein Mechanismus wurde mit Amphotericin B-induzierten Elektrolytstörungen in Verbindung gebracht, wie z. B. die Induktion der Porenbildung in der Membran von Nierentubuluszellen und Veränderungen in der H+ -K+ -ATPase-Pumpe im distalen Tubulus Dies führt zu einer renalen tubulären Azidose (RTA) Typ I und einer erhöhten Absorption von Na+ im Magen-Darm-Trakt mit der daraus resultierenden Ausscheidung von K+ im Kot [20]. Eine durch Aminoglykoside induzierte Hypokaliämie kann mit einer Hypomagnesiämie einhergehen [21]. Aufgrund ihrer positiven Ladung können Aminoglykoside an polyvalente Kationenrezeptoren im distalen Tubulus binden und so die Mg2+-Reabsorption hemmen. Ein weiterer vermuteter Mechanismus für den renalen K+-Verlust ist die Stimulation von Natrium- und Chloridkanälen, die zu einer hypokaliämischen metabolischen Alkalose führt [21].

Orale Antidiabetika und Kalium

Bei übergewichtigen Personen mit T2DM erhöhte Linagliptin (ein Typ-4-Dipeptidylpeptidase-Inhibitor) die renale Ausscheidung von Na+ und K+ im Vergleich zu Sulfonylharnstoff Glimepirid [22]. Die Verwendung von glykosurischen Wirkstoffen (Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren), insbesondere Empagliflozin und Dapagliflozin, kommt bei Diabetikern mit chronischer Nierenerkrankung und Herzinsuffizienz immer häufiger vor. Diese Medikamente fördern eine hervorragende Volumenverbesserung durch die Steigerung der Harnausscheidung und der Natriurese, obwohl sie keine signifikanten Auswirkungen auf die K+-Verschwendung gezeigt haben [23–25].