Immunität bei Atherosklerose: Schwerpunkt auf T- und B-Zellen Teil 1

Abstrakt:

Arteriosklerose ist die Hauptursache für die Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die wiederum eine der häufigsten Todesursachen weltweit sind. Aus pathogenetischer Sicht handelt es sich bei der Arteriosklerose um eine äußerst komplexe Erkrankung. An der Atherogenese sind eine Vielzahl von Prozessen beteiligt, wie z. B. eine Verletzung der Mitophagie, oxidativer Stress, eine Schädigung des Endothels und andere. Als Hauptkomponenten der Atherogenese gelten jedoch Entzündungen und Veränderungen des Lipidstoffwechsels.

In diesem Aufsatz möchten wir uns auf Entzündungen konzentrieren und insbesondere auf die zellulären Elemente der adaptiven Immunität, T- und B-Zellen. Es ist bekannt, dass verschiedene T-Zellen häufig direkt in atherosklerotischen Plaques vertreten sind, während B-Zellen beispielsweise in der Adventitia-Schicht zu finden sind. Natürlich haben solch weit verbreitete und gut untersuchte Zellen als potenzielle therapeutische Ziele für die Behandlung von Arteriosklerose Aufmerksamkeit erregt. Verschiedene Ansätze wurden entwickelt und auf ihre Wirksamkeit getestet.

Der Zusammenhang zwischen atherosklerotischem Plaque und Immunität zeigt sich hauptsächlich in den folgenden zwei Aspekten:

1. Einfluss der Immunantwort auf die Plaquebildung: Die Bildung atherosklerotischer Plaques ist ein komplexer biologischer Prozess, bei dem die Immunantwort eine wichtige Rolle spielt. Wenn das Gefäßendothel beschädigt ist, sammeln sich Immunzellen (wie Monozyten und Makrophagen) im peripheren Blut im beschädigten Bereich und vermitteln die Entzündungsreaktion und Plaquebildung durch Phagozytose und Sekretion von Zytokinen. Der Immunitätsgrad des körpereigenen Immunsystems hängt eng mit dem Funktionszustand der Immunzellen zusammen. Personen mit geringer Immunität sind anfällig für Entzündungsreaktionen und Plaquebildung, während Personen mit starker Immunität weniger anfällig für diese Situation sind.

2. Die Auswirkungen der Immunantwort nach einer Plaque-Ruptur: Wenn die Plaque reißt, werden die inneren Substanzen freigesetzt, was die Immunantwort des Körpers auslöst und Entzündungen und Thrombusbildung verursacht. Personen mit stärkerer Immunität verfügen über eine bessere zelluläre und humorale Immunität, können die freigesetzten Entzündungsfaktoren und Thromben schneller beseitigen und das Auftreten von Gefäßrestenosen und kardiovaskulären Ereignissen reduzieren.

Daher kann die Aufrechterhaltung einer guten Immunität atherosklerotische Plaques und damit verbundene Herz-Kreislauf-Erkrankungen verhindern und behandeln. Gute Lebensgewohnheiten wie eine vernünftige Ernährung, mäßige Bewegung, Nichtrauchen, Stressabbau usw. können die Immunität verbessern. Darüber hinaus können Ärzte je nach individuellem Immunstatus auch entsprechende immunmodulatorische Medikamente verschreiben, um Entzündungen und Plaquebildung zu reduzieren. Deshalb müssen wir in unserem täglichen Leben unsere Immunität verbessern. Cistanche kann die Immunität deutlich verbessern. Cistanche ist reich an einer Vielzahl antioxidativer Substanzen wie Vitamin C, Carotinoiden usw. Diese Inhaltsstoffe können freie Radikale abfangen und oxidativen Stress reduzieren, die Widerstandskraft des Immunsystems stimulieren und verbessern.

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Schlüsselwörter:

Arteriosklerose; CVD; Immunität; T-Zellen; B-Zellen.

1. Einleitung

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind die häufigste Todesursache. Im Jahr 2013 starben 7,3 Millionen Menschen an Herz-Kreislauf-Erkrankungen, was laut Weltstatistik 31,5 Prozent aller Todesfälle ausmacht [1]. Um die Gesundheit des Herz-Kreislauf-Systems zu erhalten, wird empfohlen, mit dem Rauchen aufzuhören, die körperliche Aktivität zu steigern, die Körpermasse durch eine gesunde Ernährung zu kontrollieren, den Blutdruck zu überwachen und normale Blutfett- und Blutzuckerwerte aufrechtzuerhalten [2].

Das Wichtigste ist also die Ernährung, die für einen guten kardiovaskulären Gesundheitszustand sorgen kann. Bei dieser Ernährungsform geht es um eine ausgewogene Energiezufuhr. Dabei handelt es sich um den Verzehr von Vollkornprodukten, Hülsenfrüchten, Meeresfrüchten, Fisch und einem erhöhten Anteil an Gemüse und Obst; Dazu gehört auch ein geringerer Verzehr von verarbeiteten Lebensmitteln, rotem Fleisch, zuckerhaltigen Lebensmitteln und Getränken sowie raffiniertem Getreide [3].

Atherosklerose ist eine chronische systemische entzündliche Erkrankung, die aufgrund einer veränderten Entzündungsreaktion die Arterienwände angreift. Die Entstehung einer Arteriosklerose wird häufig durch Störungen des Fettstoffwechsels verursacht [4]. Cholesterinreiche Lipoproteine ​​mit Apolipoprotein B sind für die Absorption und Verschmelzung mit der subendothelialen Matrix der Arterien empfänglich. Durch Oxidation, enzymatische und nicht-enzymatische Spaltung sowie Aggregation erzeugen die in dieser Matrix enthaltenen Lipoproteine ​​entzündungsfördernde Partikel und lösen das darüber liegende Endothel aus.

Anschließend internalisieren die von Monozyten abgeleiteten Zellen das Subendothel und lösen die Immunantwort aus. Diese Zellen verwandeln sich in mononukleäre Phagozyten, die normale Zellen und veränderte Lipoproteine ​​absorbieren und sich dann in Cholesterinschaumzellen umwandeln. Indem sie in der Plaque verbleiben, absorbieren die Cholesterinschaumzellen Lipide und stimulieren das Fortschreiten der Krankheit, wodurch eine chronische Entzündungsreaktion entsteht [5].

Schaumzellen gelten als Kennzeichen der Arteriosklerose. Im gleichen Stadium, in dem sie gebildet werden, wird eine Reihe komplexer Entzündungskaskaden induziert. Dies stimuliert die Entwicklung atherosklerotischer Läsionen und führt zu Plaque-Rupturen und damit verbundenen kardiovaskulären Ereignissen.

Makrophagen und Monozyten sind Teil des angeborenen Immunsystems, das eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase spielt, indem es Infektionserreger eliminiert und die Reparatur von Gewebeschäden stimuliert. Bei Arteriosklerose sind diese Zellen am chronischen Entzündungsprozess beteiligt, der typischerweise innerhalb der Arterienwand auftritt [6].

Adaptive Immunität ist eine sehr genaue lebenslange Immunantwort. Es ist wichtig für die Unterscheidung von Fremd- und Eigenantigenen. Die wichtigsten zellulären Elemente der adaptiven Immunität sind T- und B-Zellen, die Antigene über einen spezifischen T-Zell-Rezeptor (TCR) und B-Zell-Rezeptor (BCR) erkennen.

Der Satz von Membran- und intrazellulären Markern liegt der Klassifizierung von T-Zellen zugrunde. Sie exprimieren den oder δ TCR, CD3 und einen der Korezeptoren CD4 oder CD8. Der TCR-CD3-Komplex erkennt Antigene, die im Kontext wichtiger Moleküle des Histokompatibilitätskomplexes (MHC oder humanes Leukozytenantigen (HLA) beim Menschen) von einer Antigen-präsentierenden Zelle präsentiert werden.

B-Zellen werden anhand der Expression des Zelllinienmarkers CD19, einer Reihe von Oberflächen- und intrazellulären Proteinen, ihren unterschiedlichen B-Zell-Rezeptoren und ihrer Produktion von Antikörpern klassifiziert. B-Zellen können auch Zytokine produzieren und als Antigen-präsentierende Zellen fungieren. Antigenpräsentierende Zellen können Antigene für verwandte naive CD4-plus- und CD8-plus-T-Zellen präsentieren.

Unter solchen Antigenen gibt es Eigen- und Fremdantigene, zum Beispiel HSP60 (Hitzeschockprotein 60) und modifizierte LDL-Partikel. Bei Aktivierung vermehren sich CD8-plus-T-Zellen und differenzieren sich in CD8-plus-zytotoxische T-Lymphozyten (CTL), und CD4-plus-T-Zellen vermehren sich und differenzieren sich in spezialisierte Effektor-T-Helferzellen (Th). Naive CD4-plus-T-Zellen haben das Potenzial, sich in verschiedene Zelluntergruppen zu differenzieren, wie z. B. Effektor-T-Zellen (T-Helfer 1 (Th1), Th2 und Th17) und regulatorische T-Zellen (Treg). Die Art des Antigens, die Signalintensität des T-Zell-Rezeptors und die lokale Zytokinumgebung definieren die Th-Untergruppen, in die sich T-Zellen differenzieren können. Diese Faktoren vermitteln die Th-Polarisierung in atherosklerotischen Läsionen [7]. Die Bedeutung von Immunzellen bei der Atherogenese ist in Abbildung 1 kurz zusammengefasst.

Abbildung 1. Verschiedene Arten von T-Zellen werden durch die von den aktivierten Endothelzellen freigesetzten Chemokine zur atherosklerotischen Läsionsstelle gelockt. IFN (Interferon-Gamma) wird von Th1-Zellen produziert und weist proatherogene Eigenschaften auf. Es hemmt die Proliferation glatter Muskelzellen, verringert die Kollagenproduktion und aktiviert Makrophagen. IL-4 (Interleukin-4) wird von Th2-Zellen produziert und hat atheroprotektive Wirkungen, die durch die Fähigkeit zur Hemmung von Th1-Zellen vermittelt werden. Granzym B und Perforin, die von CD4- und CD28nullT-Zellen freigesetzt werden, können Gefäßwandzellen schädigen. CD8 plus T-Zellen produzieren proatherogenes IFN oder bewirken eine atheroprotektive Wirkung, indem sie den Makrophagengehalt in der Plaque verringern. Treg-Zellen setzen TGF- (Transforming Growth Factor) frei, was zur Hemmung der Th1- und Th17-Reaktion beiträgt und die Proliferation glatter Muskelzellen fördert. NK-T-Zellen sind möglicherweise an der Destabilisierung atherosklerotischer Plaques beteiligt. Es wurden noch keine genauen Rollen für Th17- und δ-T-Zellen ermittelt, die in Plaque vorhanden sind.

2. T-Zellen

In den 1980er Jahren durchgeführte Studien führten zu der Annahme, dass die adaptive Immunität eine wichtige Rolle bei der Arteriosklerose des Menschen spielt. Diese Studien zeigten eine breite Expression des MHC-II-Moleküls, das mit dem menschlichen Leukozytenantigen D (HLA-DR) in menschlichen Atheromen verbunden ist, zusammen mit einer Vielzahl von CD3- und T-Zellen [8]. Die Mehrzahl der in menschlichen atherosklerotischen Plaques gefundenen T-Zellen weist einen Effektor-Gedächtnis-Phänotyp auf. Die meisten von ihnen weisen ein Aktivierungstoken auf und etwa 2/3 sind CD4 plus T-Helferzellen (Th), die den T-Zell-Rezeptor (TCR) tragen [9].

Menschliche atherosklerotische Plaques enthalten außerdem eine Vielzahl von CD8- und zytotoxischen T-Zellen. Unter anderem sind die ersten Zellen, die sich im Atherom ansammeln, T-Zellen, die mit instabilen Plaques verstärkt sind. Da atherosklerotische Plaques zum Platzen neigen, kann dies zu Blutgerinnseln, Blutgefäßverstopfungen und akuten kardiovaskulären Ereignissen führen [10]. Unter Verwendung monoklonaler TCR wie HLA-DR plus und CD28null T-Zellen wurde festgestellt, dass atherosklerotische Läsionen bei Patienten, die an einem akuten Koronarsyndrom (ACS) leiden, nicht nur einer Makrophageninfiltration ausgesetzt sind, sondern auch von oligoklonalen T-Zellen infiltriert werden , die eine konstante, Antigen-gesteuerte Immunantwort und spezifische aktivierte Untergruppen von T-Zellen zeigen [11].

Es wurde bereits darauf hingewiesen, dass die Identifizierung der entsprechenden Antigene, die von diesen Zellen erkannt werden, die primäre unbeantwortete Frage bleibt. Während die Plaque-Entzündungsumgebung eine normale heterogene polyklonale Zellpopulation rekrutieren kann, reagieren die meisten T-Zellen, die aus menschlichen Plaques isoliert und geklont werden, auf oxidiertes Lipoprotein niedriger Dichte (ox-LDL) oder andere Antigene (d. h. die antigene Determinante des Bakteriums). Wand, in einer HLA-DR-beschränkten Weise) [12]. Bei 78 Prozent der Patienten mit akutem Myokardinfarkt wurde in ihren Blutgerinnseln DNA von oralen Viridian-Streptokokken gefunden. Dies weist darauf hin, dass beim akuten Koronarsyndrom die Aktivierung von Entzündungsbahnen nicht auf die Schädigung der Herzkranzgefäße beschränkt ist und auch in einem Thrombus enthalten sein kann [13].

Eine relativ große Anzahl von Antigenen kann systematisch nachgewiesen werden. Daher treten Effektor-T-Zell-Reaktionen in den meisten Fällen in sekundären lymphatischen Organen wie den Lymphknoten und der Milz auf. Es wird allgemein angenommen, dass aktivierte T-Zellen in atherosklerotischen Läsionen zirkulieren, wo sich die mutmaßlichen Antigene ansiedeln. Diese Hypothese wird durch die Identifizierung einer erhöhten Anzahl von Chemokinrezeptoren bestätigt, die an der Mobilisierung von T-Zell-Plaques beteiligt sind. Ein solches Beispiel ist das Vorhandensein von CCR5 und CXCR3 auf der Oberfläche von CD4 plus T-Zellen bei Patienten mit CAD [14]. Es ist bemerkenswert, dass die Unterdrückung von Chemokinrezeptoren (CCR5 und CXCR3), die an der Rekrutierung von T-Zellen beteiligt sind und in die menschliche Plaque zirkulieren, die Entwicklung atherosklerotischer Läsionen in Tiermodellen schwächt [15]. Daher werden atherogene T-Zell-Reaktionen möglicherweise als systemisch charakterisiert. Dies ist ein Argument dafür, T-Zellen sowohl innerhalb der Plaque als auch systemisch zu untersuchen, indem das Profil der T-Zellen im peripheren Blut analysiert wird [11].

2.1. T-Zellen in Plaque

Atherosklerotische Plaques speichern reichlich CD4 plus T-Zellen. Als Reaktion auf eine umfassende Stimulation mit Antigenen, Co-Stimulatoren und besonderen Zytokinen trennen T-Zellen verschiedene Effektoren oder Th-Untergruppen, die sich durch die von ihnen sezernierten Zytokine unterscheiden [16]. Die wichtigsten charakteristischen Untergruppen von Th sind (1) Th1, das Interferon (IFN) absondert; (2) Th2, das IL-4, IL-5 und IL-13 absondert; und (3) Th17, das IL-17 und IL-22 sezerniert. Eine chronische oder sekundäre Exposition gegenüber dem Antigen, das bei Atherosklerose auftritt, tritt normalerweise bei einer vorherrschenden Untergruppe von Treg auf. Wichtige Argumente weisen auf die Bedeutung von Th1 und IFN- bei der Entstehung und Entzündung von Atherosklerose hin [17].

Bei menschlichen atherosklerotischen Läsionen zeigen Th1, der häufigste Subtyp von T-Zellen, die stärksten Aktivitätszeichen [18]. Beispielsweise sezernieren sie IFN-, TNF- und IL-2 [19]. Es ist auch wichtig zu beachten, dass diese Zellen IFN absondern, wenn sie durch oxidiertes LDL und LDL stimuliert werden. Es wurde festgestellt, dass IFN- das Fortschreiten der atherosklerotischen Läsionen auf verschiedene Weise fördert und die Resistenz gegen atherosklerotische Läsionen erhöht, was zu Veränderungen der Endothelfunktion, der Rekrutierung von Entzündungszellen in der Läsion und einem Eingriff in den Export von Cholesterin aus Zellen in der Läsion führt [20]. Eines der Schlüsselzytokine der Th2-Untergruppe, IL-4, unterdrückt die Th1-Differenzierung erheblich und folgt der IFN-Sekretion, was auf eine mögliche Schutzfunktion gegen Arteriosklerose hinweist. Allerdings fehlen derzeit eindeutige pathologische Beweise beim Menschen [21]

Eine Wechselwirkung zwischen Varianten in der Nähe des IL-5-Genlocus und koronarer Herzkrankheit wurde gezeigt [22]. Dies ermöglicht es uns, die Rolle der Th2-Teilmenge bei der Modulation der CAD-Entwicklung und -Förderung zu erraten. Aufgrund seiner negativen Korrelation mit der Dichte des Carotis-Intima-Mediums (IMT), einem Marker für subklinische Atherosklerose, wurde eine mögliche neuroprotektive Wirkung für IL-5 vorgeschlagen [23]. Es wird angenommen, dass Teilmengen von Th17 mit Arteriosklerose zusammenhängen [24]. Ihre Rolle ist jedoch unbestätigt. Studien haben auch gezeigt, dass die durch beschädigte T-Zellen verursachte Entwicklung von IL-17A mit Entzündungen und Plaque-Destabilisierung verbunden ist [25]. Beim Menschen ist eine Untergruppe der CD28null-CD4-plus-T-Zellen vor dem Hintergrund einer entzündlichen Erkrankung, einer Zytomegalievirus-Infektion und im Alter vergrößert. Durch die Produktion entzündungshemmender Zytokine, zu denen auch IFN- gehört, zeigen diese Zellen Zytotoxizität [26].

In instabilen Koronarplaques wurden klonal expandierte CD28null-CD4-T-Zellen gefunden, die Entzündungen verursachen und verstärken können [27]. Die meisten dieser Zellen identifizieren HSP60 eindeutig und exprimieren Mitglieder der TNF-Rezeptorfamilie. Ein solches Beispiel ist OX40 (CD 131), das als alternativer co-stimulierender Rezeptor fungieren kann [28]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass es sich bei den Zellen um regulatorische T-Zellen handelt, die im Rahmen einer In-vitro-Suppression stabil sind [29]. Dazu gehören auch mehrere CD4- und T-Zell-Untergruppen, die die Immunität unterdrücken können und trotz Autoimmunität für die Selbsttoleranz und Patronage unerlässlich sind.

Etwa 1–5 Prozent aller T-Zellen in atherosklerotischen Läsionen sind Tregs, was weniger als 25 Prozent ihres Vorkommens in anderen chronisch entzündeten Geweben ausmacht [30]. Die Ergebnisse einiger Studien haben eine Abnahme der Menge an Tregs in instabilen Plaques gezeigt [31], was auf eine atheroprotektive Rolle schließen lässt, die ihre entzündungshemmende Funktion als Immunregulator nutzt. Andere Studien vertreten einen anderen Standpunkt und weisen auf eine Erhöhung des Treg-Gehalts in Läsionen hin [32]. Dies kann sowohl auf eine Anpassung des Funktionszustands der Tregs als auch auf deren kompensatorische Erhöhung zurückzuführen sein, um das Niveau der T-Zell-Aktivität in der Plaque auszugleichen.

Dem jüngsten Bericht von Klingenberg und Kollegen zufolge wurde bei 16 Patienten mit ACS eine Erhöhung der Menge an Treg im Aspirat von Koronararteriengerinnseln festgestellt, im Gegensatz zu zirkulierenden Treg bei denselben Patienten oder gesunden Kontrollgruppen [33]. Bemerkenswerterweise zeigten die T-Zellen eine begrenzte TCN-Expression; Somit belegen diese Daten ein unterschiedliches Antigen-Einfangen von Tregs im Thrombus als Folge von ACS [34].

In menschlichen atherosklerotischen Plaques kommen CD8 plus zytotoxische T-Zellen in der Regel nicht so häufig vor wie CD4 plus. Bei schweren Läsionen machen sie jedoch möglicherweise nicht mehr als 50 Prozent der Zellen aus, was auf eine mögliche Rolle bei Plaque-Entzündung und -Instabilität hinweist [35].

NK-T – Natürliche Killer-T-Zellen – ist eine präzise Untergruppe von T-Zellen, die sowohl die natürlichen Killer- als auch die T-Zell-Marker exprimieren. Die Stimulation durch Lipidantigene, die über das MHC-I-ähnliche CD1d-Molekül vermittelt wird, aktiviert NK-T; Dies ist von zusätzlichem Interesse für die Untersuchung der Atherosklerose [36]. Die im menschlichen Atherom enthaltenen Zellen weisen CD1- und NK-T-Zellen auf, was auf die proatherogene Rolle dieses Subtyps von T-Zellen hinweist [11].

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