Immunität bei Atherosklerose: Schwerpunkt auf T- und B-Zellen Teil 2

2.2. Zirkulierende T-Zell-Subpopulationen

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit schien sich das Lymphozyten-Subpopulationsprofil in den Brustlymphknoten vom Blutprofil zu unterscheiden. Dazu gehören ein höherer Anteil an B-Zellen, ein geringerer Anteil an CD8 plus T-Zellen, ein doppelt so hohes CD4/CD8-Verhältnis und CD4 plus CD69 plus Zellsättigung sowie Tregs [37,38]. Im peripheren Blut von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde ein höherer Anteil an Effektor-Gedächtnis-T-Zellen (TEM-Zellen oder TEM), charakterisiert als CD3 plus CD4 plus CD45RA−CD45RO plus CCR7−, gefunden, die mit dem Grad der atherosklerotischen Läsionen in den Koronargefäßen zusammenhängen und Hirnkarotisregionen [39]. Im Vergleich zu diesen Ergebnissen haben andere Studien eine Erhöhung der CCR7-T-Zellen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit [40] und eine Erhöhung des T-Zell-Gedächtnisses bei Patienten mit subklinischer Karotis-Atherosklerose gezeigt [41].

Es besteht ein komplexes Zusammenspiel zwischen koronarer Herzkrankheit und Immunität. Einerseits kann eine abnormale Reaktion des Immunsystems zur Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit führen. Beispielsweise kann bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen (wie rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes usw.) das Immunsystem die Wände von Blutgefäßen angreifen, was zu Vaskulitis und Arterienverkalkung führen kann. Andererseits kann auch die koronare Herzkrankheit selbst das Immunsystem beeinträchtigen. Studien haben gezeigt, dass das Immunsystem bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit abnormal sein kann, was sich in einer Fehlregulation des Immunsystems und einer Entzündung äußert. Darüber hinaus kann auch das Zusammenspiel von Virusinfektion und Immunsystem die Entstehung einer koronaren Herzkrankheit beeinflussen.

Beispielsweise kann eine Influenzavirus-Infektion zu verstärkten Entzündungen im Körper führen und Arteriosklerose und Thrombosen beschleunigen. Umgekehrt kann die Stärkung des Immunsystems dazu beitragen, die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit zu verhindern. Mehrere Studien haben gezeigt, dass konsequente körperliche Aktivität und eine gesunde Ernährung das Immunsystem stärken und das Risiko einer koronaren Herzkrankheit senken können. Insgesamt gibt es einen wechselseitigen Effekt zwischen dem Immunsystem und koronarer Herzkrankheit, und weitere Forschung ist erforderlich, um unser Verständnis dieses Zusammenhangs zu vertiefen. Gleichzeitig erkennen wir die Bedeutung der Immunität und müssen daher im täglichen Leben auf die Verbesserung der Immunität achten. Cistanche kann die Immunität deutlich verbessern. Cistanche ist reich an verschiedenen antioxidativen Substanzen wie Vitamin C, Carotinoiden usw. Diese Inhaltsstoffe können freie Radikale abfangen, oxidativen Stress reduzieren und die Widerstandskraft des Immunsystems verbessern.

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TEM traten als eine Untergruppe von T-Zellen auf, die in verschiedenen Krankheitsstadien die stärkste Bindung zur Arteriosklerose in Halsschlagadern und Herzkranzgefäßen aufwiesen. Es wurde eine wesentliche Korrelation zwischen TEM und Gesamtplasmacholesterin sowie LDL-Cholesterin festgestellt. Trotz des Zusammenhangs zwischen TEM und Arteriosklerose der Halsschlagader bestand keine Abhängigkeit von den klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren, was die Gültigkeit der adaptiven Immunantwort bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen beweist [42]. Nach der Entfernung des Antigens, das die Immunantwort ausgelöst hat, werden TEM-Zellen und zentrale Gedächtnis-T-Zellen (TCM) im Speicherpool gespeichert. Sie speichern das Gedächtnis (1) der Antigenspezifität, (2) des gesamten Spektrums der von ihnen produzierten Zytokine und (3) der Stelle, an der ihre Effektorfunktion erforderlich ist. Bei wiederholter Einwirkung des TEM-Antigens in entzündeten peripheren Geweben (in diesem speziellen Fall einem atherosklerotischen Plaque) zeigt es schnell Effektoreffekte. Dies ist hauptsächlich auf die CCR5- und CXCR3-Expression zurückzuführen [43].

Die HLA-DR-Expression ist ein Zeichen der Effektorfunktion, und einige Studien haben eine Erhöhung der aktivierten HLA-DR-plus-T-Zellen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit gezeigt [44]. Es wurde festgestellt, dass Th1-Zellen häufiger im Blut von Patienten mit akutem Koronarsyndrom vorkommen [45]. Es bleibt jedoch abzuklären, ob es sich hierbei um eine akute Reaktion auf eine Myokardschädigung oder um eine zugrunde liegende koronare Herzkrankheit handelt. Es wurde auch festgestellt, dass eine Untergruppe der INF- -sekretierenden Th17-Zellen, insbesondere Th1/Th17-Zellen, durch das Fortschreiten des ACS verursacht wird, was die Bedeutung von IFN- bei Atherosklerose beweist [11].

Obwohl Th17 mit einem hohen Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden war, erwies sich dieser Zusammenhang als inkonsistent [24]. Jüngste Studien haben eine negative Korrelation zwischen zirkulierenden Th2-Zellen, der Dicke der gemeinsamen mittleren Karotis-Intima (IMT) und der Gefahr kardiovaskulärer Ereignisse sowie einen negativen Zusammenhang zwischen der Anzahl der Th1-Zellen und dem Fortschreiten von Komplikationen im Zusammenhang mit Arteriosklerose gezeigt [46]. Während des ACS-Zeitraums ist die traditionelle immunologische Synapse, die durch Antigen-TCR-Beteiligung (Signal 1) und co-stimulierende Rezeptoren wie CD28 (Signal 2) vermittelt wird, die Zirkulation von gestörten T-Zellen [47].

Im Wesentlichen bindet CD3 plus CD4 plus TCR-Zeta-Dim, eine Untergruppe von T-Zellen mit reduzierten Mengen der TCR-Zeta-Untereinheit, auch als CD247 bezeichnet, den beteiligten TCR-CD3-Komplex an nachgeschaltete intrazelluläre Signaltransduktionswege. Es wurde gezeigt, dass Patienten mit ACS höhere Werte an CD4- und CD28null-T-Zellen aufweisen [48]. Bemerkenswerterweise wurde ein Zusammenhang zwischen höheren zirkulierenden Konzentrationen von CD4- und CD28-Null-Zellen und einer schlechten Prognose bei einem ACS-Rückfall festgestellt. Eine Verringerung der TCR-Zeta- und CD28-Kettenregulation erfolgt normalerweise nach einer Antigenbeteiligung oder als Reaktion auf Entzündungsreize als Rückkopplungsmechanismus, der auf die Auslösung der Immunantwort abzielt [11].

Während eine intakte TCR-Signalübertragung für die Aufrechterhaltung der Immunhomöostase durch die Bildung und Funktion regulatorischer T-Zell-Untergruppen äußerst wichtig ist, können Veränderungen in den Signalwegen zu einem Anstieg der TCR-Zeta-Dim-T-Zellen führen. Diese können Modulator-Rückkopplungssignale schwächen und dadurch möglicherweise die Empfindlichkeit von CD4-plus-CD28null-T-Zellen gegenüber Unterdrückung einschränken. TCR-Zeta-Dim-T-Zellen und CD4-plus-CD28null-T-Zellen können auf Reize reagieren, die aus dem Antigen-vermittelten TCR-Weg isoliert wurden [49]. Darüber hinaus weisen menschliche zirkulierende oder intraplaque CD4 plus CD28null T-Zellen von Patienten mit ACS IL-12-Rezeptoren auf, selbst wenn die Antigenstimulation mangelhaft ist. Dies erhöht die Expression des CCR5-Chemokinrezeptors CD161 und des C-Typ-Lektinrezeptors CD161, die an der Regulierung des Gewebehomings von Effektor-T-Zellen nach IL-12-Stimulation beteiligt sind.

Daher könnten CD4- und CD28null-T-Zellen wie NK-Zellen mit entzündungshemmender Aktivität funktionieren, selbst im unvereinbaren Zustand von vergrößertem Gewebetransport und Homing nach einer IL-12-induzierenden Wirtsinfektion, die mit der Entstehung entzündlicher Läsionen verbunden ist. Daher wird allgemein angenommen, dass sowohl Antigen-abhängige als auch autonome Mechanismen entscheidend für die Erzielung von Reaktionen in Untergruppen von Gedächtnis-T-Zellen mit CD28- und/oder TCR-Zeta-Kettendefekten sind und somit zur proinflammatorischen und proatherosklerotischen Reaktion beitragen [50]. ].

Während der Atherogenese hat die adaptive Immunität sowohl stimulierende als auch unterdrückende Wirkungen auf Plaques [51]. Was die entzündungshemmende oder antiatherosklerotische Seite der T-Zellfunktion betrifft, ergab die Analyse der zirkulierenden Tregs gegenteilige Ergebnisse. ACS-Patienten weisen geringere Konzentrationen von CD4 plus CD25 plus Forkhead-Box-Protein 3 (FoxP3 plus) auf, die in T-Zellen zirkulieren, und aus dem Blut derselben Patienten abgetrennte Tregs zeigten eine geringere Fähigkeit, die oxLDL-induzierte CD4 plus CD25-Proliferation zu unterdrücken [31].

Bei Patienten mit stabiler KHK wurde jedoch kein signifikanter Zusammenhang mit der Ausbreitung atherosklerotischer Erkrankungen festgestellt. Es wurde kein Zusammenhang zwischen dem stabilen Grad und Fortschreiten der koronaren Herzkrankheit und den Mengen zirkulierender Tregs, bezeichnet als CD4 plus CD25hiCD127lo, gezeigt. Dies bewies einen Zusammenhang zwischen einem ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) T und einem hohen Treg-Spiegel [33].

Noch deutlicher kann die entzündliche Aktivierung beim ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI), bestätigt durch erhöhte IL-6, das proportionale kompensatorische Gleichgewicht von Treg erklären, ähnlich der beobachteten Erhöhung von IL-10 [52].

Im Gegenteil, bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom kam es zu einer Abnahme des zirkulierenden Treg-Spiegels ohne Erhöhung des ST-Spiegels [33]. Da CCR5 letztendlich nicht nur Effektor-T-Zellen kontrolliert, sondern auch Tregs dirigiert und sie in entzündetes nichtlymphoides Gewebe bewegt, wurden unter der Annahme, dass CCR5 plus Tregs eine Untergruppe von „Effektor“-Tregs-Zellen darstellen, die Mengen an zirkulierenden CCR5 plus Tregs in beiden subklinischen Karotiszellen bewertet Arterienpatienten und Patienten mit CAD. Die schwierige Rolle von Tregs bei Arteriosklerose wird derzeit untersucht. Dies belegen neue Daten zur atheroprotektiven Rolle dieser Untergruppe von T-Zellen, die in Mausmodellen gewonnen wurden [53].

3. B-Zellen

Die Rolle von T-Zellen bei Arteriosklerose wird seit Jahrzehnten untersucht, doch B-Zellen sind erst seit Kurzem ein Gegenstand der Neugier. Hinweise auf eine Beteiligung von B-Zellen an der Pathogenese atherosklerotischer Läsionen wurden in Tierversuchen beobachtet [54]. In letzter Zeit tauchen solche Hinweise jedoch auch beim Menschen auf. Zusammen mit den Vollblut-Genexpressionsprofilen der Teilnehmer der Framingham Heart Study zeigte eine netzwerkintegrative Datenanalyse genomweiter Verknüpfungsstudien das Vorhandensein von B-Zell-Immunantworten als provokative Faktoren für koronare Herzkrankheiten [55].

Im Gegensatz zu T-Zellen kann im Atherom nur eine kleine Menge B-Zellen lokal gefunden werden. Gleichzeitig konnte eine Vielzahl von B-Zellen in der Adventitiaschicht der atherosklerotischen Gefäße nachgewiesen werden, wo sie eine strukturelle Organisation nahe dem tertiären lymphoiden Organ aufweisen, die mit dem Vorliegen einer chronischen Immunantwort verbunden ist [56].

Es wurde festgestellt, dass B-Zellen in atherosklerotischen Läsionen oligoklonal sind und eine Antigenproliferation erfahren [11]. Da sie Th-Zell-abhängig ist, verlangsamt sich die Antigen-gesteuerte B-Zell-Antwort und führt zur Bildung hochaffiner Antikörper, die einem Klassenwechsel ausgesetzt sind.

Der gesamte Prozess findet in speziellen Strukturen innerhalb der Lymphorgane statt – den Keimzentren. Es wurde gezeigt, dass eine bestimmte Untergruppe von Th-Zellen oder follikulären T-Helferzellen (Tfh) für die Lage des Keimzentrums sowie für die Versorgung der B-Zellen mit der für die Proliferation und Affinitätsreifung notwendigen Unterstützung verantwortlich ist [57] . Es wurde festgestellt, dass die Tfh-Zellen nicht weniger Zytokine exprimieren; Sie bieten im Vergleich zu anderen Untergruppen von Th-Zellen auch eine Vielfalt an Oberflächenrezeptoren wie CD40L (CD154) oder OX-40 [14]. Die Forschung zum Thema Tfh-Zellen und ihrer Rolle bei Arteriosklerose ist noch nicht abgeschlossen. Die für diese Art von Reaktion verantwortlichen B-Zellen entstehen aus dem Knochenmark und werden als B2-Zellen bezeichnet [58].

Zu den von B-Zellen abgesonderten Antikörpern gehören alle Klassen menschlicher Immunglobuline (Ig), also IgM, IgG, IgE und IgA. Im Blutserum von Patienten mit Atherosklerose lassen sich leicht IgG-Antikörper finden, die gegen Oxidations-spezifische Epitope gerichtet sind (insbesondere die Aldehyd-modifizierten Peptidsequenzen des Apolipoproteins B-100) [59]. Es wurde auch festgestellt, dass selbstreaktives IgG gegen Transhelin (TAGLN), ein Zytoskelettprotein, von B2-Zellen sezerniert wird, die sich in Plaques der Halsschlagader befinden [60]. Es ist bemerkenswert, dass diese Antikörper mit den antigenen Determinanten der Bakterienwand von gramnegativen Bakterien aus der Familie der Enterobacteriaceae kreuzreagieren, was wiederum auf die mögliche Rolle der Infektion bei der Förderung von Atherosklerose hinweist [61].

Weitere Studien werden durchgeführt, um die Rolle des Zusammenhangs mit dem kardiovaskulären Risiko von IgG und IgM gegen Oxidationsspezifische Epitope (OSEs) und andere Antigene, die in atherosklerotischen Plaques nachgewiesen werden können, besser zu verstehen. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass sie zusätzlich zur Produktion atherogener Antikörper in B2-Zellen die Atherogenese verschlimmern können. Dies ist auf antikörperunabhängige Mechanismen zurückzuführen, die die Wirkung proinflammatorischer Zytokine verstärken [62].

Immunglobulin IgA kann auf Schleimhautoberflächen nachgewiesen werden, wo es bei verringerter Konzentration im Blutkreislauf zur Hauptverteidigungslinie gegen Krankheitserreger beiträgt. Trotz des Mangels an Daten zur Rolle von IgA bei Arteriosklerose besteht möglicherweise ein Zusammenhang zwischen hohen IgA-Titern im Serum und fortschreitenden Gefäßerkrankungen sowie Myokardinfarkt. Bisher wurde kein Mechanismus vorgeschlagen, um diesen Zusammenhang zu klären. Allerdings liefern die neuesten Informationen über die Rolle des Darmmikrobioms bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen neue Erkenntnisse über die Rolle von IgA bei Arteriosklerose [63].

Neben B2-Zellen gibt es auch eine kleine Untergruppe von B1-Zellen. Es besteht aus langlebigen, nicht zirkulierenden Zellen, die meist in der Milz, dem Peritoneum oder der Pleurahöhle nachgewiesen werden [64]. Diese Zellen sezernieren schwach spezifische natürliche IgM-Antikörper und erzeugen so eine schnelle und T-Zell-unabhängige humorale Reaktion. Sekretierte B1-Antikörper sind polyreaktiv und stellen die Hauptabwehr gegen Krankheitserreger dar. Natürliche IgM-Antikörper stellen einen wesentlichen Anteil von IgM bei nicht infizierten Menschen dar und bis zu 30 Prozent von ihnen richten sich speziell gegen OSEs [65]. Einige klinische Studien haben gezeigt, dass die Titer solcher natürlich vorkommender Oxidations-spezifischer Antikörper-IgMs im Gegenteil mit der atherosklerotischen Belastung, die anhand des Karotis-BMI geschätzt wird [66], sowie mit dem Risiko eines Schlaganfalls und eines akuten Myokardinfarkts korrelieren. Der atheroprotektive Mechanismus natürlicher IgMs muss noch bestimmt werden. Einige experimentelle Studien haben jedoch gezeigt, dass diese Antikörper die Internalisierung von Ochsen-LDL durch Makrophagen hemmen und die Speicherung apoptotischer Zellen durch eine Verstärkung der Efferozytose hemmen.

4. T-Zell-basierte Therapie

Es wurde gezeigt, dass verschiedene Verbindungen Tregs regulieren und daher in Tiermodellen wirksam bei der Behandlung von Arteriosklerose sind. Daten zu mehreren der am häufigsten untersuchten Medikamente sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Daher kann die pharmakologische Regulierung der Anzahl und immunsuppressiven Aktivität von Tregs wertvolle Behandlungsmöglichkeiten für atherosklerotische Erkrankungen bieten.

Von besonderem Interesse sind Behandlungsmöglichkeiten bei Atherosklerose mit Antikörpern und Zytokinen. IL-2 stimuliert die Proliferation und Differenzierung von T-Zellen und Treg-Effektoren. Allerdings führen niedrige IL-2-Dosen aufgrund der selektiven Expansion von Tregs mit wesentlicher Empfindlichkeit gegenüber IL-2 zu starken Ergebnissen bei der Atherosklerosebehandlung. Diese Methode wurde beispielsweise bei der klinischen Behandlung des systemischen Lupus erythematodes eingesetzt [75]. Die Verabreichung von Antikörpern (sowohl oral als auch intravenös) gegen CD3 unterdrückt die Atherogenese und die mögliche Entwicklung atherosklerotischer Plaques, was zu einer Treg-Expansion und einer Verringerung der Anzahl von CD4 plus T-Zellen bei Mäusen führt [76]. Eine erfolgreiche Unterdrückung der Atherosklerose ist auch durch die Behandlung mit Anti-CD3-Antikörpern und dem IL-2-Komplex möglich [76]. Integrin v 8 vermittelt die TGF-Aktivierung. Dadurch kann die Manipulation des Avß8-Integrins die Trg-Funktion modulieren, um durch Effektor-T-Zellen vermittelte atherosklerotische Erkrankungen zu unterbrechen [77]. G-CSF (Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor) modifiziert die Immunität und verstärkt Immunerkrankungen bei Tieren, erhöht die Menge an Tregs und IL-10 und senkt die IFN-Spiegel in ApoE-/−-Mäusen [78].

Bei Arteriosklerose kann Physiotherapie eine schützende Rolle spielen. Beispielsweise schwächt ultraviolette B-Strahlung die Entwicklung von Arteriosklerose bei Mäusen, die zu Arteriosklerose neigen, aufgrund der erhöhten Funktion von Tregs und der Regulierung der Effektorreaktion von T-Zellen [79].

5. B-Zell-basierte Therapie

5.1. Rituximab

Es wird allgemein angenommen, dass Rituximab B-Lymphozyten eliminiert; möglicherweise durch komplementabhängige und antikörperabhängige Zellzytotoxizität und Induktion der B-Zell-Apoptose. Aktuelle Studien, die den Einfluss von Rituximab auf das Herz-Kreislauf-System untersuchen, sind nicht umfangreich. Hypothetisch kann die selektive Unterdrückung der Wirkung von B2-Zellen auf die Gefäßwand von Patienten mit rheumatoider Arthritis der Endpunkt einer endothelialen Dysfunktion und der Vorbeugung von Arteriosklerose sein. Es wurden einige experimentelle Berichte über die positive Wirkung von Rituximab auf das Lipidprofil und frühe Marker der Atherosklerose (Verstärkung der Endothelfunktion) bei Patienten mit Atherosklerose veröffentlicht [80].

Daher deuten mehrere Ergebnisse darauf hin, dass bei Vorfällen einer produktiven Verringerung der Aktivität bei rheumatoider Arthritis ein geringerer Index der Atherogenität und eine verbesserte Endothelfunktion festgestellt werden. Allerdings bedarf die Wirkung von Rituximab auf die Förderung von Atherosklerose und den entsprechenden kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis weiterer Untersuchungen [81,82].

Es wird davon ausgegangen, dass die Statintherapie eine langfristige Strategie zur Primär- und Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen darstellt [83]. Eine fünfjährige Nachuntersuchung zeigte, dass die hochdosierte Verabreichung von Statinen wie Atorvastatin und Simvastatin sowohl bei Patienten mit rheumatoider Arthritis als auch in der Allgemeinbevölkerung entsprechende kardioprotektive und hypolipidämische Wirkungen hervorrufen kann. Obwohl Patienten mit rheumatoider Arthritis im Anfangsstadium einen niedrigeren Gesamtcholesterinspiegel aufwiesen, wurde festgestellt, dass eine Unterbrechung der Statinanwendung für mehr als drei Monate bei Patienten mit rheumatoider Arthritis zu einem um 67 Prozent erhöhten Risiko für einen Herzinfarkt führt [ 84].

DREAM – die niederländische Studie zur Überwachung rheumatoider Arthritis – lieferte Hinweise auf eine Verringerung der Wirkung einer antiretroviralen Therapie bei gleichzeitiger Anwendung mit Statinen. Nach sechs Monaten hatten Patienten mit rheumatoider Arthritis, die kombinierte Statine und Rituximab erhielten (n=23), einen höheren DAS28-Score, im Gegensatz zu Patienten, die keine Statine einnahmen (Kontrollgruppe, n=64), angepasst für Geschlecht, DAS28-Ausgangswert und Rheumafaktor-Positivität [85]. Im Vergleich zur Kontrollgruppe war der Zeitraum der Wirksamkeit von Rituximab bei Patienten, die Statine erhielten, kürzer – sieben Monate im Gegensatz zu neun Monaten. Diese Studie weist auf die Notwendigkeit hin, die gleichzeitige Behandlung mit Statinen und Rituximab bei Patienten mit rheumatoider Arthritis einzuschränken. Die Behandlung von Patienten mit Lymphomen führte zu gegenteiligen Ergebnissen. Fast vier Jahre lang hatte auch der Einsatz einer antiretroviralen Therapie und von Statinen keinen Einfluss auf die klinischen Ergebnisse. Der Einfluss von Statinen auf die Wirksamkeit von Rituximab ist ein klinisches Problem und die Bestätigung seiner prognostischen Bedeutung erfordert weitere Studien [86].

5.2. Modulation der B-Zell-Rezeptor-Signalisierung

Die BCR-Signalübertragung spielt eine wichtige Rolle bei der Steuerung der Aktivierung, Proliferation und Differenzierung von B-Zellen. Daher ist eine strenge Regulierung durch kostimulatorische Rezeptoren erforderlich. Ibrutinib wird zur Krebstherapie eingesetzt und unterdrückt die Bruton-Tyrosinkinase (Btk) unterhalb des BCR. Als weitere Option kann die BCR-Signalisierung durch den Einsatz von mAb Epratuzumab, der den CD22-Hemmrezeptor aktiviert, negativ reguliert werden. Ursprünglich wurde Epratuzumab zur Behandlung von systemischem rotem Lupus entwickelt [87]. Derzeit liegen keine präklinischen Daten zur Bedeutung dieser Faktoren bei der Entstehung von Arteriosklerose vor. Da die Spezifität von BCR und die Stärke des BCR-Signals entscheidend für Entscheidungen über das Schicksal der B-Zell-Entwicklung sind, können Medikamente, die das BCR-Signal modulieren, die Verteilung von Untergruppen von B-Zellen beeinflussen, was wiederum die Atherogenese beeinflussen kann. Wir haben kürzlich gezeigt, dass eine niedrig dosierte Behandlung mit Ibrutinib zu einer Verringerung der Randzone führt und mit einem Anstieg der Anzahl von FOB-Zellen verbunden ist [88]. Daher scheint es, dass eine starke BCR-Signalübertragung die Entwicklung von B-Zellen in der Randzone (MZ) fördert. Die therapeutische Modulation der BCR-Signalübertragung kann die Differenzierung von B2-Zellen in Richtung des atheroprotektiven Schicksals der B-Zellen steuern.

Kürzlich wurde auch berichtet, dass MZB-Zellen eine thermische Schutzwirkung haben. Anhand eines genetischen Modells des MZB-Zellmangels wurde gezeigt, dass die Rolle von MZB bei der negativen Regulation proatherogener TFH-Zellen über die PDL1-Achse (programmierter Zelltodligand 1) den Zelltod 1 programmiert [89]. Zuvor wurde angenommen, dass eine potenzielle atheroprotektive Rolle durch die Sekretion von OSE-spezifischen Antikörpern auftreten könnte. Der Beitrag von B-Zellen konnte jedoch nicht ausgeschlossen werden. Es ist interessant, die zusätzliche Wirkung der BSR-Signalübertragung auf Untergruppen von B-Zellen und Atherosklerose bei Patienten zu untersuchen, die sich einer BSR-modulierenden Therapie unterziehen. Klinisch ist Ibrutinib mit einem hohen Risiko für Vorhofflimmern und Bluthochdruck verbunden [90].

5.3. Zielt auf B-Zell-Kostimulation und Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Die Synergie zwischen B- und T-Zellen ist für die adaptive Immunität von entscheidender Bedeutung. B-Zellen stellen Antigene bereit und senden kostimulatorische Signale an T-Zellen. Die beiden bemerkenswertesten Methoden wurden ausführlich bei experimenteller Atherosklerose untersucht: die CD40-CD40L-Dyade und das CD80/CD86-CD28/CTLA4-System (zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein). Präklinische Studien zum CD40- oder CD40L-Mangel weisen auf überwiegend proatherogene Funktionen dieser Dyade hin [91]. Es wurde jedoch die Hypothese aufgestellt, dass T-Zell- und CD{12}}-abhängige B-Zell-Reaktionen proatherogene zirkulierende CD40-plus-B-Zellen sind, die mit einem verringerten Schlaganfallrisiko korrelieren, was möglicherweise mit der Bedeutung von CD40 bei der Breg-Differenzierung zusammenhängt. Obwohl CD40/CD40L-Inhibitoren in präklinischen Studien eine starke entzündungshemmende Wirkung zeigten, wurde ihr klinischer Einsatz durch schwere Nebenwirkungen erschwert. CD80 und CD86 auf B-Zellen interagieren sowohl mit dem kostimulatorischen CD28-Rezeptor als auch mit dem CTLA4-inhibitorischen Rezeptor auf T-Zellen [92]

Da CD86 die Induktion der Th1-Immunität hervorruft, deuten experimentelle Studien auf eine überwiegend proatherogene Funktion von CD80/CD86 hin,75,76. Gleichzeitig korrelieren die CD86- und B-Zell-Werte mit dem Grad der Stenose und der Häufigkeit von Schlaganfällen beim Menschen. Allerdings ist die CD80/CD86-Signalübertragung möglicherweise auch für die Induktion atheroprotektiver regulatorischer T-Zellen erforderlich. Für die Behandlung rheumatoider Arthritis wurde das CTLA4Ig-Design (Abatacept) zugelassen, das verhindert, dass CD80/CD86 mit CD28 interagiert und T-Zellen aktiviert. Trotz der positiven Wirkung von CVD auf kardiovaskuläre Parameter in präklinischen Studien wurden kardiovaskuläre Parameter in klinischen Studien nicht bewertet [93].

Im Gegensatz dazu exprimieren viele Zelltypen, zu denen Antigen-präsentierende Zellen und Tumorzellen gehören, T-Zell-hemmende Liganden. Sie zielen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) ab, die häufig in der Krebstherapie eingesetzt werden. ISCs sind klinisch zugelassen; Sie zielen auf den programmierten Zelltod 1 (Nivolumab, Pembrolizumab), PD L1 (Atezolizumab, Durvalumab und Nivolumab) und CTLA4 (Ipilimumab) ab. Sie haben jedoch potenziell schädliche Auswirkungen auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen und es wurde über kardiovaskuläre Nebenwirkungen berichtet [94].

Interessanterweise könnte eine hohe T-Zell-Aktivität nach der Checkpoint-Unterdrückung auch zu T-Zell-vermittelten Wirkungen auf B-Zellen beitragen. Bei Patienten, die mit Immun-Checkpoint-Hemmung (ICI) behandelt wurden, wurde über eine erhöhte B-Zell-Aktivierung und erhöhte Plasmablastenwerte berichtet, was ein erhöhtes Risiko für immunbedingte Nebenwirkungen birgt. Obwohl ICI möglicherweise proatherogene Wirkungen hat, höchstwahrscheinlich durch seine Wirkung auf T-Zellen, sollten Folgewirkungen auf B-Zellen nicht übersehen werden [95].

6. Schlussfolgerungen

Atherosklerose ist weltweit der Hauptverursacher der Sterblichkeitsrate. Die wichtigsten Komponenten der Pathogenese der Atherosklerose sind zweifellos Fettstoffwechselstörungen und Entzündungen. Bei der Betrachtung von Entzündungen spielen Immunzellen die entscheidende Rolle, von denen T- und B-Zellen zu beachten sind. Die Wirkung von T-Zellen ist gut untersucht, insbesondere im Gegensatz zu B-Zellen, die erst seit relativ kurzer Zeit ein Thema von Interesse sind. Dies kann durch den geringen Anteil an B-Zellen im Atherom selbst erklärt werden – T-Zellen sind dort in ihrer ganzen Vielfalt vorhanden.

Besonderes Forschungsinteresse liegt im Bereich des therapeutischen Targetings. Verschiedene Ansätze haben ihre Wirksamkeit bei der Atheroprotektion über T-Zellen, insbesondere die Treg-Regulation, bewiesen. Zu diesen Ansätzen gehören der Einsatz bekannter Medikamente, Antikörper und Zytokinbehandlungen sowie ultraviolette B-Strahlung. Betrachtet man B-Zellen als Ziel, erscheint Rituximab sowohl interessant als auch vielversprechend.

Autorenbeiträge:

Schreiben – Originalentwurfsvorbereitung, AVP; Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, ANO, EEB, AVS, TVP Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung:

Diese Forschung wurde von der Russian Science Foundation mit der Fördernummer 18-15-00254 finanziert.

Erklärung des Institutional Review Board:

Unzutreffend.

Einverständniserklärung:

Unzutreffend.

Interessenskonflikte:

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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