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Einfluss der Seneszenz mesenchymaler Stammzellen auf die Entzündung

Apr 27, 2023

Lebenserwartunghat in den letzten Jahrzehnten weltweit dramatisch zugenommen und bleibt länger gesünder, auch ohnechronische Erkrankung, ist zu einem wichtigen Thema geworden.Obwohl es eine große Herausforderung ist, das Altern zu verstehen, ist unsereVerständnis der zugrunde liegenden MechanismenDegeneration von Zell- und Gewebefunktionen mit zunehmendem Alterund sein Beitrag dazuChronische Erkrankungen haben im letzten Jahrzehnt große Fortschritte gemacht.Da sich unser Immunsystem mit zunehmendem Alter verändert,abnormale Aktivierungvon Immunzellenführt zuein Ungleichgewicht von angeboren und adaptivImmunitätUndEntwickelt eine anhaltende und milde systemische WirkungEntzündung. Mit ihrem UnikattherapeutischEigenschaften, wie zum BeispielImmunmodulationUndGeweberegeneration, Mesenchymale Stammzellen (MSCs) gelten als avielversprechende Quelle fürBehandlung von Autoimmunerkrankungenoder alseinAnti-Aging-Therapie. Obwohl direkte Beweise für die Rolle von MSCbei Entzündungen wurde nicht gründlich untersucht,Merkmale, die in seneszenten MSCs oder dem berichtet werdenAlterungsprozess vonMSCssind damit verbundenEntzündung; MSC nischenorientiertVerschiebung der Hämatopoese in Richtung der myeloischen Linie oderOnkogenese,Produktion entzündungsfördernder Zytokine, UndSchwächung ihrer modulierenden EigenschaftAnMakrophage polarization, das eine zentrale Rolle bei der Entzündungsentstehung spielt.Dieser Aufsatz untersucht die Rolle seneszenter MSCs alswichtiger Regulator für den Beginn und das Fortschreiten von Entzündungenund als wirksames Ziel fürAnti-Aging-Strategien. [BMBBerichte 2020; 53(2): 65-73]

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EINFÜHRUNG

Die Lebenserwartung ist seit fast 200 Jahren stetig gestiegen, hauptsächlich aufgrund der Verringerung der frühen und mittleren Sterblichkeit. Darüber hinaus hat der Rückgang der Spätsterblichkeit in den letzten Jahren zu einem kontinuierlichen Anstieg der Lebenserwartung geführt. Tatsächlich wird die weltweite Lebenserwartung bis 2030 mit einer Wahrscheinlichkeit von mindestens 65 Prozent für Frauen und 85 Prozent für Männer steigen, sie wird insbesondere in Korea mit einer Wahrscheinlichkeit von 57 Prozent (für Frauen) über 90 Jahre erreichen (1). Mit zunehmender Alterung der Gesellschaft steigen die sozialen Belastungen und die Kosten für die Lebenserhaltung des Einzelnen, beispielsweise für Gesundheit und medizinische Versorgung. Um die öffentlichen Gesundheitsausgaben und sozialen Anforderungen effizienter und wirtschaftlicher bewältigen zu können, sind umfassende und tiefgreifende Kenntnisse des Alterungsprozesses und der Physiologie älterer Menschen dringend erforderlich.
Da das Immunsystem möglicherweise alle immunologischen Erfahrungen und Reize aufzeichnet, denen es ausgesetzt war, zeigt unser Immunsystem im Laufe des Alterungsprozesses deutliche Veränderungen (2).
Ein „alterndes Immunsystem“ wird oft als „Immunwissenschaft“ bezeichnet und bezieht sich sowohl auf angeborene als auch auf adaptive Immunveränderungen. Es wird davon ausgegangen, dass Immunoseneszenz eine klinische Ursache hat
Bedeutung, da es die Ursache für Krankheiten älterer Menschen sein könnte, wie z. B. Infektionen, Krebs, Autoimmunerkrankungen und chronisch entzündliche Erkrankungen (3). Alterung wird mit Veränderungen im hämatopoetischen System in Verbindung gebracht, einschließlich einer verminderten langfristigen Repopulation und einer linienabhängigen Hämatopoese von Immunzellen (4, 5), was zu einer anschließenden Beeinträchtigung der Immunabwehr gegen verschiedene Infektionen (3) und einer spontanen proinflammatorischen Aktivierung führt (6). ). Mehrere Studien haben berichtet, dass ein altersbedingter chronischer proinflammatorischer Zustand für schädliche degenerative Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis (7), Arteriosklerose (8) und neurodegenerative Erkrankungen (9) verantwortlich ist. Franceschi und Kollegen bezeichneten das Fortbestehen eines niedriggradigen chronischen Entzündungsstatus als „Entzündung“ und untersuchten dieses pleiotrope Phänomen seit 2000 intensiv (10). Zwei Jahrzehnte langDie Untersuchung von Entzündungen wurde durch die Bemühungen von Forschern in verschiedenen Bereichen, einschließlich Mikrobiologie und Endokrinologie, umfassend entwickelt und hat sich zu einem wichtigen Thema entwickeltKonzept zur dynamischen Neubewertung von Immunveränderungen mit zunehmendem Alter (11, 12).
Unter den aufkommenden Zelltherapien oder Anti-Aging-Mitteln hat die Therapie mit mesenchymalen Stamm-/Stromazellen (MSC) wegen der einzigartigen Eigenschaften der Zellen, ihrer Stammzellstruktur und

und immunmodulatorische Fähigkeit. MSCs gelten als „sicherere Quelle“ für die Zelltherapie mit minimalem Risiko, dass transplantierte Stammzellen Tumore bilden und krebsartig werden. Sie verfügen jedoch ähnlich wie andere adulte Stammzellen über eine begrenzte Fähigkeit zur Selbsterneuerung. Die Alterung von MSCs führt zu eineraltersbedingter Rückgangin ihrer Anzahl und ihren Funktionen, einschließlich Differenzierung mehrerer Abstammungslinien, Homing, Immunmodulation und Wundheilung (13).


Für eine erfolgreiche Anti-Aging-Therapie ist es wichtig herauszufinden, ob die therapeutische Wirksamkeit von MSCs durch Funktionsstörungen im Zusammenhang mit dem Alterungsprozess beeinträchtigt werden könnte. Unsere Gruppe und andere zeigten die relativ eingeschränkte therapeutische Fähigkeit gealterter MSCs in Tiermodellen wie Kolitis oder chronischen Wunden (14, 15). Aktuelle Studien über Alterung und Stammzelltherapie konzentrieren sich jedoch auf die In-vitro-Alterung von Stammzellen selbst, die sogenannte „replikative Seneszenz“ (16). In den letzten Jahren wurde hervorgehoben, dass die Alterung der MSC-Nische spontane Entzündungsreaktionen hervorruft und die Wirkung der MSC-Therapie beeinträchtigt (17). Darüber hinaus zielen Studien zu Entzündungen hauptsächlich darauf ab, die Krankheitsanfälligkeit und eine erfolgreiche Anti-Aging-Therapie vorherzusagen und das Geheimnis des Alterungsprozesses und der damit verbundenen Dysfunktion aufzudecken. Darüber hinaus ist weniger darüber bekannt, wie MSCs mit den Merkmalen von Entzündungen zusammenhängen. In dieser Übersicht haben wir untersucht, wie die Alterung von MSCs im Körper und den damit verbundenen Mikroumgebungen Entzündungen verschlimmern und das therapeutische Potenzial neuer Therapien, einschließlich der Autotransplantation von MSCs, beeinträchtigen könnte. Daher haben wir versucht, frühere Ergebnisse zusammenzufassen und mögliche Hypothesen über die Wirkung von MSCs auf Entzündungen aufzustellen.



WIE VERSCHLÄRKEN Seneszente MSCs Entzündungen?

Seneszierende MSCs: Eine weitere Quelle für DAMP

Sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem haben sich kontinuierlich weiterentwickelt, um unseren Körper vor schädlichen Einflüssen zu schützen. Diese lebensbedrohlichen Stressfaktoren können in zwei verschiedene unterteilt werdenKategorien nach ihrer Herkunft; Extern und intern. Mikroben, darunter Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten, und sogar Inhaltsstoffe, die wir zur Energiegewinnung nutzen, gehören zur AußenweltStressfaktoren. Andererseits alle Arten von Materialien, die von Geweben und Zellen während des Zellumsatzes und des Stoffwechsels in lebenden Organismen entstehen, einschließlich Zelltrümmer, Metaboliten und Produkte vonunvollständiger Abbau oder nicht-enzymatische Verarbeitung, sogenannter „molekularer Müll“, sind interne Faktoren (2, 18). Um mit molekularem Müll umzugehen und die Homöostase im Körper aufrechtzuerhalten,Es wurden mehrere adaptive Strategien entwickelt, beispielsweise die Erkennung von PAMP oder MAMP (Microbial-Associated Molecular Pattern), die Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) und nachgeschaltete Entzündungskaskaden direkt aktivieren können. Mit zunehmendem Alter wird die physiologische Maschinerie altersschwach und funktionsgestört; später ältere Menschenwerden anfällig für Infektionen wie das Cytomegalievirus (CMV) oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) (23, 31). Im Gegensatz dazu ist ein altersbedingter Anstieg der Produktion von DAMPs bzwBerichten zufolge können Alarmine das Fortschreiten einer Entzündung beschleunigen.

Die MSC-Behandlung hat sich aufgrund ihrer einzigartigen immunmodulatorischen Funktion und Geweberegenerationsfähigkeit als Anti-Aging-Therapie etabliert (32, 33). Insbesondere die parakrine Sekretion von MSCs spielt eine entscheidende Rolle für die klinische Durchführbarkeit, einschließlich der Anti-Aging-Therapie, und mit diesen sekretorischen Faktoren kann das konditionierte Medium (CM) von MSCs verabreicht werdenverschiedene Krankheiten. MSC CM enthält nicht nur entzündungshemmende Zytokine, sondern auch eingekapselte Vesikel aus Nukleinsäuren und Proteinen, sogenannte „Exosomen“, die eine therapeutische Wirkung auf verschiedene Krankheiten ausüben, darunter Krebs (34) und Myokardinfarkt (35). Darüber hinaus haben neuere Studien gezeigt, dass Trümmer von MSCs einer der zu aktivierenden Effektoren sindImmunmodulation durch die Aktivierung eines alternativen Typs von Makrophagen (36). Dennoch nehmen verschiedene Fähigkeiten von MSCs während der Zellalterung allmählich ab. Als MSCsaltern, die Zellen vergrößern sich und weisen eine heterogene Form auf, im Zytoplasma sammeln sich Körnchen und Zelleinschlüsse an und im Kulturmedium bilden sich Ablagerungen (37).Darüber hinaus führt das Altern zu einer Verkürzung der Telomere, beeinträchtigten Funktionen der DNA-Maschinerie wie Methylierung oder Histonacetylierung und einem Anstieg der ROS- und Stickoxidwerte(NEIN) (38). Wie oben beschrieben, trägt die antigene Belastung, beispielsweise durch mit DAMP verwandte Materialien, maßgeblich zur Entzündung bei. Vermutlich scheiden MSCs aus, die sich überall in unserem Körper befindenviele Zelltrümmer, die denen von anderen üblichen gealterten Zellen ähneln, und von MSCs abgeleitete Produkte aktivieren die angeborene Immunantwort durch die Aktivierung angeborener Immunzellrezeptoren.wie TLRs, NLRs und Rezeptoren für fortgeschrittene Glykationsendprodukte (RAGE) (39-41). Dementsprechend würden gealterte MSCs die Entstehung und das Fortschreiten von Entzündungen verschlimmernEs entstehen übermäßige Zellabfälle im ganzen Körper.

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Es ist bekannt, dass MSCs größere Mengen an extrazellulären Vesikeln (EVs) erzeugen, einschließlich Mikrovesikeln (MVs; 0,1-1 mm im Durchmesser) und Exosomen (40-100 nm im Durchmesser).wichtigere Vermittler der interzellulären Kommunikation als andere Zelltypen (42). Von Zelloberflächen abgeleitete MVs spiegeln die Eigenschaften ihrer Elternzellen wider und sind an zellulären Prozessen beteiligtPhysiologie mit benachbarten Zellen und ihren eigenen Elternzellen durch Diffusion in der angrenzenden Mikroumgebung. Von MSCs abgegebene MVs exprimieren die Marker CD29, CD44, CD73, CD90,und CD105, wie sie auf der MSC-Zelloberfläche exprimiert werden (43) und tragen zur Geweberegeneration, Immunmodulation und hämatopoetischen Unterstützung bei, die bekanntermaßen einzigartig sindbiologische Funktionen von MSCs. Wichtig ist, dass, wie bei der MSC-Alterung gezeigt wird, MVs, die von seneszenten MSCs ausgeschieden werden, mehrere phänotypische Veränderungen durchlaufen, wie beispielsweise die Anzahl der sezernierten MVsMVs von gealterten MSCs nahmen erheblich zu, während die durchschnittliche Größe abnahm (44). Darüber hinaus nahm die Freisetzung von MVs oder Exosomen in seneszenten menschlichen Fibroblasten und Tumoren zuZellen (45) und Endothelzellen (46). Zellulärer Stress wie Telomerabrieb oder DNA-Schäden, die durch Alterung oder Krankheit hervorgerufen werden, können einen ap53-abhängigen Anstieg der Biogenese von verursachenMVs (45). Der Anstieg von MVs in seneszenten Endothelzellen scheint durch die Rho-Kinase-Aktivität vermittelt zu werden, da die Behandlung mit Fasudil (Rho-Kinase-Inhibitor) die MV-Bildung blockierte (46). Ähnlich wie bei den oben beschriebenen Zellprodukten scheint die Sekretion von MVs in gealterten MSCs eine häufigere Stimulation angeborener Immunzellrezeptoren zu ermöglichen. Laut dem Artikel, der Multi-Omics-Analysen verwendete, waren mehrere Moleküle, die DAMP-Reaktionen vermittelten, wie S100A6, S100A11 und HSPs, in den gealterten MSCs signifikant erhöht (47). Darüber hinaus können miRNAs entscheidende Faktoren für die Vermittlung der DAMP-Reaktion sein (48). Die Expression von miR-146a (49), von dem bekannt ist, dass es eine wichtige Rolle bei der Auslösung einer altersbedingten proinflammatorischen Reaktion spielt, nimmt in seneszenten MVs signifikant zu. Schließlich führt die Behandlung mit alten MVs zu normalen MSCs zu einer Abnahme der osteogenen Gene, einschließlich ALP, RUNX2 und OCN, sowie der Prosteogenesefähigkeiten und führt folglich zu einer verminderten Knochenbildung in der Knochenmarknische (BM) (44). Die Situation könnte mit hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) von alten Individuen vergleichbar sein, bei denen bei älteren Menschen oder Mäusen eine höhere Anzahl an HSCs gefunden wird als bei jungen Artgenossen, die jedoch eine beeinträchtigte Funktionalität aufwiesen (50, 51).


Gealterte MSCs scheiden eine beträchtliche Menge entzündungsfördernder Stoffe ausZytokine

Entzündungen spielen ein Leben lang eine wichtige Rolle beim Schutz unseres Körpers vor verschiedenen Infektionen, können jedoch im späteren Lebensabschnitt schädlich sein. Es rekrutiert große Mengenvon proinflammatorischen Zytokinen im Entzündungsprozess (52). Seneszierende Zellen weisen im Allgemeinen die besondere Eigenschaft auf, enorme Mengen an Zytokinen und Chemokinen abzusondernnamens SASP, das unverzichtbare zelluläre Prozesse wie Proliferation, Migration, Differenzierung und Gewebeumbau korrumpiert und dadurch den Ausbruch tödlicher Prozesse auslöstdegenerative Erkrankungen, einschließlich Krebs (53). In einem ähnlichen Zusammenhang setzen seneszierende MSCs übermäßig Sekret frei, einschließlich IL-6, IL-8, Interferon-gamma (IFN-), Monozyten-Chemoattraktivprotein (MCP)-1 und Matrix-Metalloproteinasen (MMP2, TIMP2). Eine durch diese sekretorischen Moleküle verursachte systemische Entzündungsreaktion verringert die immunmodulatorische Funktion von MSCs und fördert das Fortschreiten des Krebses (54, 55). Wie wir bereits besprochen haben, spielen sekretierte subzelluläre Organellen wie Exosomen oder MVs eine entscheidende Rolle bei der Sekretion von SASP in MSCs (43). Während des Alterns zeigen MSCs einen anhaltenden Anstieg der Aktivierung des TLR-Signals, was eine übermäßige Produktion entzündungsfördernder Zytokine vermittelt (56). Darüber hinaus könnte ein altersabhängiger Anstieg der Adipogenese durch Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors Gamma 2 und des CCAAT/Enhancer-Bindungsproteins möglicherweise zu SASP beitragen, und Fettgewebe fungiert als Reservoir für Zytokine (57, 58).

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Unter den Zytokinen stand ein pleiotropes Zytokin, IL-6, von Anfang an im Mittelpunkt der Entzündungsforschung. Obwohl der IL-6-Spiegel im Plasma junger

Während die Anzahl der Individuen niedrig oder nicht nachweisbar bleibt, steigt sie deutlich an, wenn die Individuen älter werden. Selbst im Serum gesunder Hundertjähriger zeigt sich interessanterweise ein höherer IL-6-Wert als bei jungen Menschen. Ein erhöhter IL-6-Spiegel im Serum älterer Menschen ist mit einer Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit, kognitiven Dysfunktionen, dem Auftreten von Krebs und dem Fortschreiten der Krankheit allgemeiner degenerativer Erkrankungen verbunden (52). Es gibt immer mehr Belege dafür, dass MSCs mit zunehmendem Alter aggressiv IL-6 absondern, was das Ergebnis akkumulierter genetischer Schäden und der Aktivierung durch andere Zytokine wie TNF- und IFN- ist (59). Es wurde berichtet, dass eine hochregulierte IL-6-Sekretion die Proliferation und Migration von Krebszellen fördert (60) und die Homöostase von HSCs und hämatopoetischen Vorläuferzellen (HPCs) stört (61). Darüber hinaus beschleunigen entzündungsfördernde Zytokine die Sekretion anderer Zytokine durch MSCs. Es ist bekannt, dass das Priming mit Zytokinen, repräsentativ IFN- und TNF, die Produktion von Stickoxidsynthase (NOS) oder PGE2 in MSCs verbessert (62). Darüber hinaus reguliert G-CSF die Sekretion von CXCL12 aus BM-MSCs herunter und setzt HSCs zur Besiedlung frei (63).


Gealterte MSCs erleichtern eine Verschiebung der Makrophagenpolarisierung

Entzündungen sind ein Makrophagen-zentriertes Phänomen (18). Die im Gewebe und im Blutkreislauf befindlichen Zellen sind für chronische Entzündungen bei älteren Menschen verantwortlich. Darüber hinaus SASPFaktoren modulieren M1/M2-Schicksalentscheidungen, indem sie M2-Zellen in Richtung M1 verschieben (64). Umgekehrt können MSCs positive Auswirkungen auf die Makrophagenpolarisierung von M1 nach M2 haben, sodass dieZellen könnten zur Behandlung verschiedener immunbedingter Erkrankungen eingesetzt werden (65). Angesichts der Tatsache, dass seneszierende MSCs die Bildung myeloider Zellen und die Aktivierung des angeborenen Immunsystems steigern, ist die Alterung von MSCs der Fallbeeinflusst auch die Makrophagenpolarisierung (66). Interessanterweise exprimierten Makrophagen, die gemeinsam mit jungen MSCs kultiviert wurden, M2-Marker, Arg1 und IL-10, wohingegen die Zellen mit gealterten MSCs die Marker M2, Arg1 und IL-10 exprimiertenerhöhtes M1-bedingtes TNF-. Darüber hinaus erhöhten Makrophagen, die zusammen mit gealterten MSCs kultiviert wurden, die Migrationsfähigkeit, was eine typische Eigenschaft klassisch aktivierter M1-Makros istPhagen (67). Wie oben beschrieben, veränderten gealterte MSCs ihre Eigenschaften, um essentielle Induktoren für die M1-Differenzierung zu produzieren, darunter IFN-, IL-1 und DAMP, und aktivierten so das NF-B-Signal (54). Infolgedessen verloren MSCs in der gealterten Mikroumgebung ihre einzigartige Fähigkeit zur M1-Unterdrückung.


Eine Entzündung der BM-Nische beschleunigt die gestörte Differenzierung der Blutzellen

Hämatopoese ist ein wesentlicher und lebenslanger Prozess, der unaufhörlich reife Blutzellen produziert und eliminiert, um zirkulierende und im Körper lebende Zellen aufzubauenim Laufe des Lebens eines Menschen. Blutzellen, einschließlich roter Blutkörperchen (RBCs), Blutplättchen, myeloischer Zellen und lymphoider Zellen, entstehen aus einer einzigartigen und kleinen Zellpopulation, die als bezeichnet wirdHSCs und HPCs im BM. Entscheidungen über das Zellschicksal, wie Selbsterneuerung, Differenzierung und Zelltod, werden sowohl durch zellintrinsische als auch extrinsische Faktoren sicher reguliert (68). Interessant,Jüngste Studien haben mithilfe von Einzelzelltransplantation und Abstammungsverfolgungstechnologie gezeigt, dass die Hämatopoese definierter HSCs und HPCs heterogen verlief, was darauf hindeutet, dass Zellen Subtypen und Präferenzen haben, um sich in einen bestimmten Typ von Blutzellen zu differenzieren. Abstammungsgrundierung (69, 70).

Eine funktionell beeinträchtigte Hämatopoese ist ein Kennzeichen des Alterungsprozesses, ebenso wie eine deutlich verminderte Selbsterneuerungsfähigkeit von HSCs (71). Bemerkenswert ist, dass hämatopoetische Veränderungen mit zunehmendem Alter eng mit Entzündungen zusammenhängen, zu denen eine Depression sowohl des adaptiven als auch des angeborenen Immunsystems, die Anfälligkeit für Infektionen, die spontane Entwicklung von Autoimmunerkrankungen und hämatopoetische Malignome gehören (72).Darüber hinaus werden das Muster der Hämatopoese und die anschließende Zusammensetzung reifer Blutzellen im systemischen Kreislauf erheblich durch altersbedingte Veränderungen beeinflusst. Vor allem gibt es immer mehr Beweise dafür, dass die Zahl der myeloischen Zellen zunimmt, ihre tatsächliche Funktionalität jedoch beeinträchtigt ist (5). Beispielsweise verringert sich die phagozytische Aktivität von Makrophagen selbst bei Vorhandensein von Reizen, und häufig wird eine dysregulierte Verschiebung eines proinflammatorischen (klassischen) Makrophagentyps festgestellt (73, 74). In einem ähnlichen Zusammenhang zeigte die Transplantation gealterter HSCs eine voreingenommene klonale Expansion in Richtung der myeloischen Abstammungslinie, was auf ein altersbedingtes autonomes HSC-Differenzierungsmuster hinweist (75). Die Anzahl naiver B-Zellen nimmt ab und auch die Diversität des B-Zell-Repertoires nimmt ab, was zu einer verminderten Antikörperaffinität und sogar zur Autoantikörperproduktion führt (76). Darüber hinaus nimmt das Verhältnis von CD4- und 8-T-Zellen mit zunehmendem Alter allmählich zu (77). Die HSC-Nische, einschließlich MSCs und Endothelzellen (ECs), spielt eine entscheidende Rolle bei der Homöostase von HSCs, indem sie die Mikroumgebung im BM aufrechterhält (78). Mit fortschreitendem Alterungsprozess können MSCs ihre funktionellen und regenerativen Fähigkeiten nicht aufrechterhalten und begünstigen manchmal Entzündungen und das Fortschreiten von Krebs. Jüngste Studien haben ergeben, dass die ineffektive Hämatopoese, die durch fehlerhaftes Crosstalk zwischen HSCs und MSCs verursacht wird und durch die primäre Veränderung von MSCs verursacht wird, zum myelodysplastischen Syndrom (MDS) führen könnte (79), das eine nischengesteuerte Onkogenese im hämatopoetischen System unterstützt. Es ist offensichtlich, dass zelluläre Seneszenz MSCs hilft, sich exzentrisch in Richtung Adipozyten zu differenzieren (80, 81). Es wird vermutet, dass eine voreingenommene Adipogenese bei älteren BM die hämatopoetische Rekonstitution, die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix, die Knochenbildung und die anschließende Frakturreparatur verschlechtert (82, 83). Da differenzierte Adipozyten Berichten zufolge die Lymphopoese unterbrechen (84), könnte die altersbedingte Adipogenese eine erhöhte Neigung zur Differenzierung in Richtung der myeloischen statt der lymphoiden Abstammungslinie ausüben, was ein weiterer Grund für hämatopoetische Malignome einschließlich MDS sein könnte. Diese Hypothese könnte durch die Ergebnisse früherer Studien weiter gestützt werden, wonach junge HSCs, die in ältere BM transplantiert wurden, eine myeloidbedingte langfristige Repopulation zeigten (85).

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Altersbedingte Mutationen beeinträchtigen die Nischenfunktion von MSC

Eine verzerrte Differenzierung von HSCs in Richtung der myeloischen Abstammungslinie bei älteren Menschen fällt mit mehreren wiederkehrenden somatischen Mutationen zusammen, insbesondere mit TET2 (Ten-Eleven Translocation 2).ist mit einer Veränderung der DNA-Methylierung (86) verbunden. Insbesondere wird die TET2-Mutation häufig bei Patienten mit myeloischer Leukämie, myelomonozytischer Leukämie (CMML) (ca. 50 Prozent) und myeloischer Leukämie festgestelltproliferative Neoplasie (MPN) (∼13 Prozent), MDS (∼25 Prozent) und akute myeloische Leukämie (AML) (∼23 Prozent) (87). Es wird berichtet, dass 2-Hydroxyglutarat (2-HG), ein Onkometabolit, der von produziert wirdDie mutierte Isocitratdehydrogenase (IDH) 1 und 2 inaktiviert das TET2-Enzym katalytisch, und die Mutation kommt auch bei AML (∼20 Prozent), Gliomen (60-80 Prozent) und Cholangiokarzinomen vor(7-28 Prozent) (88). Mit fortschreitendem Alter führt eine allgemeine Abnahme der O2-Versorgung und eine beeinträchtigte O2-Diffusion in das Zielgewebe, verursacht durch eine altersbedingte schlechte Vaskularisierung, zu einer Gewebehypoxie(89). Interessanterweise hilft eine hypoxische Umgebung Säugetierzellen, die Produktion des Onkometaboliten 2-HG (88,90) zu steigern. Obwohl es häufig zu einer hypoxischen Vorkonditionierung kamWird es als Strategie zur Verbesserung der Immunmodulations- oder Angiogenesefähigkeit von MSCs eingesetzt (32), führt eine hypoxische Umgebung umgekehrt zu einem Rückgang der osteogenen Differenzierung, was mit einer funktionellen Beeinträchtigung der Hämatopoese verbunden ist (91). Die durch den Onkometaboliten 2-HG induzierte Mutation von IDH1 und 2 beeinträchtigt die Differenzierung von Osteoblasten, was vermutlich auf einen Mechanismus hindeutet, der der durch Hypoxie verursachten verringerten osteogenen Differenzierung von MSCs zugrunde liegt (90). Darüber hinaus begünstigt systemische chronische Hypoxie die vorzeitige Seneszenz von MSCs in BM, indem sie die Diversität der mikrobiellen Gemeinschaften im Darm verändert, insbesondere durch einen Rückgang der Laktobazillenkolonien und die anschließende Akkumulation von D-Galactose, einem bekannten Mittel zur Seneszenzinduktion (92).

Somatische genetische Mutationen im Gen „Additional Sex Comb-like 1“ (ASXL1) sind weitere Risikofaktoren, die eine dysregulierte klonale Myelopoese fördern, die bei Patienten mit MDS (15-25 Prozent) und AML (10-15 Prozent häufig mutiert ist ) (93). ASXL1-Proteine ​​steuern die Transkriptionsrepression, indem sie den Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) für Promotoren rekrutieren, was zu einer anschließenden Erhöhung der H3K27-Methylierung zur Geninaktivierung führt (94). Tatsächlich zeigten Asxl1-Mutantenmäuse eine spontane Entwicklung von peripherer Leukopenie und dysplastischen myeloischen Zellen in BM, und Ex-vivo-Analysen zeigten verschiedene pathogene Merkmale von MDS, einschließlich einer aberranten myeloischen Differenzierung mit einem signifikanten Anstieg der granulozytischen und monozytischen Zellfraktion und einem erheblichen Wachstumsstopp von HSC-Pool vermittelt durch Apoptose und Zellzyklusstillstand. Zusätzlich zur Hämatopoese zeigten die Mäuse eine beeinträchtigte Entwicklung der Körpergröße und des Körpergewichts (95). Es ist klar definiert, dass die Deletion des epigenetischen Modulatorgens ASXL1 in myeloischen Zellen zu einer hochregulierten Osteoklastogenese in Verbindung mit einer Reduzierung von H3K27me3 durch Hemmung führt, was auf eine verringerte Knochenmasse und anschließend auf eine beeinträchtigte BM-Nischenfunktion schließen lässt (94).

Darüber hinaus könnten Mutationen in der ASXL1-Expression in den BM-MSCs zu einer verminderten hämatopoetischen Unterstützungsfähigkeit und einer voreingenommenen Myelopoese führen, was durch die Verwendung genetisch veränderter Tiere nachgewiesen wurde (96). Angesichts der möglichen Rolle häufiger altersbedingter Mutationen in der BM-Nischenfunktion kann die MSC-Alterung Entzündungen durch eine verstärkte hämatopoetische Unterstützungsfunktion und eine voreingenommene Hämatopoese bei älteren Menschen begünstigen, was zur Pathogenese myeloischer Malignome führen könnte.

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