Verbesserung der eingehenden immunologischen Risikobewertung zur Optimierung der genetischen Kompatibilität und der klinischen Ergebnisse bei Kindern und Jugendlichen, die elterliche Spender-Nierentransplantationen erhalten: Protokoll für die INCEPTION-Studie

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Wai H. Lim1,2* , Brigitte Adams3, Stephen Alexander4,5, Antonia HM Bouts6, Frans Claas7, Michael Collins8,9, Elisabeth Cornelissen10, Heather Dunckley11, Huib de Jong12, Lloyd D'Orsogna13,14,15, Anna Francis16, 17, Sebastiaan Heidt7, Jean Herman18, Rhonda Holdsworth19, Joshua Kausman20,21,22, Rabia Khalid23,24,

Jon Jin Kim25,26,27, Siah Kim4, Noël Knops18,28, Vasilis Kosmoliaptsis29,30,31, Cynthia Kramer7, Dirk Kuypers32,33, Nicholas Larkins2,24,34, Suetonia C. Palmer35, Chanel Prestidge36, Agnieszka Prytula37, Ankit Sharma24,38, Meena Shingde39, Anne Taverniti24, Armando Teixeira‑Pinto23, Peter Trnka16,17, Francis Willis2,34,40,

Daniel Wong2,41 und Germaine Wong23,24,38

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Abstrakt

Hintergrund:Nierentransplantation eines elterlichen Spendersist die häufigste Behandlungsoption für Kinder und Jugendliche mitNiereVersagen. Neuere Daten aus Beobachtungsstudien haben verbesserte kurz- und mittelfristige Allotransplantat-Ergebnisse bei Empfängern von väterlichen Spendern im Vergleich zu mütterlichen Spendern gemeldet. Die INCEPTION-Studie zielt darauf ab, potenzielle Unterschiede in der immunologischen Kompatibilität zwischen mütterlichen und väterlichen Spendernieren zu identifizieren und festzustellen, wie sich dies auf die Ergebnisse von Nierentransplantaten bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenversagen auswirkt.

Methoden: Diese Längsschnitt-Beobachtungsstudie wird rekrutierenEmpfänger einer Nierentransplantationim Alter von unter oder gleich 18 Jahren, die einen elterlichen Spender erhalten habenNiereTransplantation in 4 Ländern (Australien, Neuseeland, Vereinigtes Königreich und die Niederlande) zwischen 1990 und 2020 durchgeführt. Es wird eine hochauflösende humane Leukozytenantigen (HLA)-Typisierung sowohl der Empfänger als auch der entsprechenden elterlichen Spender durchgeführt, um eine eingehende Beurteilung zu ermöglichen Immunologische Kompatibilität. Das primäre Ergebnis ist eine Kombination aus de novo spenderspezifischen Anti-HLA-Antikörpern (DSA), einer durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßung oder einem Allotransplantatverlust bis zu 60 Monate nach der Transplantation. Sekundäre Ergebnisse sind De-novo-DSA, durch Biopsie nachgewiesene akute Abstoßung, akute oder chronische Antikörper-vermittelte Abstoßung oder Chronic Allograft Damage Index (CADI)-Score von > 1 bei Allotransplantat-Biopsie nach der Transplantation, Allotransplantat-Funktion, Proteinurie und Allotransplantat-Verlust. Unter Verwendung der Hauptkomponentenanalyse und Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodellierung werden wir die Zusammenhänge zwischen definierten Sätzen immunologischer und klinischer Parameter bestimmen, die eine Risikostratifizierung für die primären und sekundären Ergebnismessungen bei jungen Menschen identifizieren können, die eine elterliche Spenderniere zur Transplantation akzeptieren. Dieses Studiendesign wird es uns ermöglichen, die relative Bedeutung der Annahme eines mütterlichen Spenders im Vergleich zu einem väterlichen Spender für Familien zu untersuchen, die sich für die beste Spendeoption entscheiden.

Diskussion: Die Ergebnisse der INCEPTION-Studie werden potenziell unterschiedliche immunologische Risiken von mütterlichem und väterlichem Spender untersuchenNierenzur Transplantation bei Kindern und Jugendlichen. Unsere Studie wird die Evidenzbasis liefern, die die Auswahl des elterlichen Spenders untermauert, um die bestmögliche langfristige Prognose zu erzielenNiereTransplantation und allgemeine Gesundheitsergebnisse für Kinder und Jugendliche, eine anerkannt gefährdete Bevölkerungsgruppe.

Studienregistrierung: Die INCEPTION-Studie wurde beim Australian New Zealand Clinical Trials Registry mit der Studienregistrierungsnummer ACTRN12620000911998 (14. September 2020) registriert.

Schlüsselwörter: Nierentransplantation, Kinder, Jugendliche, elterlicher Spender, immunologisches Profil, menschliches Leukozytenantigen, Antikörper, Abstoßung, Transplantatverlust

Hintergrund

NiereDie Transplantation ist die Behandlung der Wahl für Menschen mit Nierenversagen und bietet einen signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu Menschen, die mit einer Langzeit-Dialyse behandelt werden [1]. Die Lebendspende-Nierentransplantation wird bevorzugt, da die Überlebensraten von Patienten und Allotransplantaten im Vergleich zu Transplantaten verstorbener Spender wesentlich länger sind [2–4]. Darüber hinaus erleichtert die Lebendspende eine präventive Transplantation und vermeidet die schädlichen Auswirkungen auf die Gesundheit, psychosoziale und schulische Ergebnisse einer Dialysebehandlung bei Kindern in kritischen Wachstums- und Entwicklungsphasen [3].

Die meisten Kinder und JugendlichenNiereTransplantatempfänger benötigen nachfolgende Transplantationen und sind nach einem Versagen des Allotransplantats häufig hochsensibilisiert (mit der Entwicklung mehrerer Anti-Human-Leukozyten-Antigen [HLA]-Antikörper, die das zukünftige Transplantationspotenzial behindern können) und haben ein höheres Todesrisiko [5]. Die Auswahl der Spenderniere mit dem bestmöglichen langfristigen Allotransplantat-Ergebnis ist von entscheidender Bedeutung. Elterliche Spender machen über 60 Prozent der Lebendspendenieren für pädiatrische und jugendliche Patienten ausNiereScheitern in Großbritannien, Australien und Neuseeland [6, 7]. Es ist jedoch unklar, ob eine mütterliche versus väterliche Spende mit einem unterschiedlichen Allograft-Ergebnis verbunden ist. Das hat eine aktuelle Bevölkerungskohortenstudie gezeigtNiereTransplantationen aus mütterlichen Spendernieren waren mit einem bis zu 60 Prozent höheren Risiko einer akuten Abstoßung und eines Transplantatverlusts im Vergleich zu väterlichen Spendernieren verbunden [8]. Dieser Befund steht im Widerspruch zu dem zuvor vertretenen Paradigma, dass die Exposition gegenüber nicht vererbtem mütterlichem Antigen (NIMA) im Vergleich zur Exposition gegenüber nicht vererbtem väterlichem Antigen (NIPA) eine geringere immunologische Reaktion hervorrufen kann. Frühere Kohortenstudien und experimentelle Modelle haben nahegelegt, dass die Exposition eines Kindes gegenüber NIMA während der Schwangerschaft zu einer NIMA-spezifischen Toleranz führen kann. In einer Studie waren Transplantate von Geschwistern, die NIMA exprimierten, im Vergleich zu Transplantaten, die NIPA exprimierten, mit einem geringeren Abstoßungsrisiko und besseren Allotransplantat-Ergebnissen assoziiert [9–11]. Angesichts der Tatsache, dass elterliche Spender die vorherrschende Quelle für Lebendspendenieren für pädiatrische und jugendliche Patienten mit Nierenversagen sind, wird diese Studie dazu beitragen, Informationen darüber zu liefern, ob HLA-Matching auf der Ebene der Epitope, Aminosäuren und physiochemischen Eigenschaften das Verständnis der differentiellen Antigenität verbessern kann und Immunogenität von NIMA und NIPA auf die Ergebnisse von Allotransplantaten nach Nierentransplantation eines elterlichen Spenders. Die Erkenntnisse aus dieser Studie können möglicherweise wichtige klinische Auswirkungen auf die Auswahl der geeigneten elterlichen Spenderniere für die Transplantation haben.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist es, die aktuelle Wissenslücke zum „NIMA-Paradoxon“ zu schließen, indem potenzielle Unterschiede in der immunologischen Kompatibilität zwischen mütterlichem und väterlichem Spender identifiziert werdenNierenund wie sich diese Kompatibilität auf die Ergebnisse von Allotransplantaten auswirkt. Zu den Studienzielen gehören:

(i) Detaillierte immunologische Profilerstellung für pädiatrische und jugendliche Empfänger des elterlichen SpendersNierenmit und ohne nachteilige Allotransplantat-Ergebnisse der Entwicklung von de novo spenderspezifischen Anti-HLA-Antikörpern (DSA), akuter Abstoßung oder Verlust des Allotransplantats;

(ii) Bestimmung des Zusammenhangs zwischen verschiedenen immunologischen Risikoprofilen und nachteiligen Allotransplantat-Ergebnissen; und

(iii) Bestimmen Sie, ob die Assoziationen zwischen den immunologischen Risikoprofilen und nachteiligen Allotransplantatergebnissen durch den Elternstatus und andere klinische Faktoren modifiziert werden.

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Methoden/Design

Studiendesign und Setting

Die INCEPTION-Studie ist eine longitudinale Beobachtungsstudie, die pädiatrische und jugendliche Transplantatempfänger im Alter von unter oder gleich 18 Jahren rekrutieren wird, die einen elterlichen Spender erhalten habenNierenzwischen Januar 1990 und Dezember 2020 (Abb. 1). Entsprechende elterliche Spender werden ebenfalls sein

für die Aufnahme in die Studie rekrutiert. ErwachseneNiereTransplantationsempfänger von elterlichen Spendernieren im Alter von > 18 Jahren zum Zeitpunkt der Transplantation oder Empfänger von verstorbenen SpendernNiereTransplantationen sind ausgeschlossen. Die Finanzierung der INCEPTION-Studie wird vom National Health and Medical Research Council (NHMRC) Ideas Grant (Antrags-ID: APP1184595, Finanzierungsdauer 2020- 2023), dem Department of Health Western Australia und dem Telethon-Perth Children's Hospital Research Fund bereitgestellt (Förderdauer 2017-2020) und Starship Foundation Clinical Research Grant (Auckland, Neuseeland). Die Berichterstattung und Durchführung der Studie erfolgt gemäß den Richtlinien der Te Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) [12].

Diese Studie wird in 4 Ländern durchgeführt, darunter Australien (5 Transplantationszentren), Neuseeland (1 Transplantationszentrum), das Vereinigte Königreich (Vereinigtes Königreich, 13 Transplantationszentren) und die Niederlande (3 Transplantationszentren). Die INCEPTION-Studie wurde vor der Rekrutierung beim Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR) mit der Studienregistrierungsnummer ACTRN12620000911998 registriert (Registrierung genehmigt am 14. September 2020).

Studienrekrutierung und Datenerfassung In Australien und Neuseeland werden elterliche Spender-Empfänger-Paare, die die Einschlusskriterien erfüllen, durch das australische und neuseeländische Dialyse- und Transplantationsregister (ANZDATA) identifiziert und an Prüfärzte vor Ort weitergeleitet. Nur Spender-Empfänger-Paare, die im Register als in Australien und Neuseeland lebend und wohnhaft eingetragen sind, werden zur Teilnahme aufgefordert. Jedes Spender-Empfänger-Paar muss vor der Teilnahme eine schriftliche oder mündliche Einverständniserklärung oder eine altersgerechte Zustimmung der Prüfer oder Delegierten der Studien vor Ort abgeben. Das Human Research Ethics Committee der Sir Charles Gairdner Osborne Park Health Care Group (Perth, Westaustralien, Australien) genehmigte den Forschungsantrag im Dezember 2018 mit gegenseitigen Ethikgenehmigungen für alle teilnehmenden Standorte in Australien und Neuseeland. Die Zustimmung zur neuseeländischen Teilnahme wurde vom New Zealand Health and Disability Ethics Committee (Gesundheitsministerium, Wellington, Neuseeland) eingeholt. Während der aktuellen Pandemie der COVID-19-Infektion wird eine mündliche Zustimmung verwendet, wobei das HREC jedes teilnehmenden Standorts gegebenenfalls die Genehmigung zu dieser Änderung erteilt. Im Vereinigten Königreich (Genehmigung durch den United Kingdom National Health Service [NHS] in England und Wales) und den Niederlanden (Genehmigung durch das Medical Ethics Review Committee des Amsterdam Academic Medical Center) projektspezifischer Verzicht auf Einwilligungen für Serum oder Desoxyribonukleinsäure Säure (DNA) Biobanking und Durchführung von Forschungsstudien in Bezug aufNiereTransplantationsergebnisse wurden bewilligt, und die Durchführung dieser Studie hat aktualisierte ethische Genehmigungen erhalten.

Studienablauf

In Australien und Neuseeland werden alle genehmigten Spender-Empfänger-Paare an einem einzigen Studienbesuch teilnehmen, um 20 ml Blut zur Trennung in Serum/Plasma und Isolierung von Desoxyribonukleinsäure (DNA) entnehmen zu lassen. Diese Blutproben werden von allen Spender-Empfänger-Paaren entnommen, unabhängig von der Verfügbarkeit von zuvor gelagertem Serum/Plasma und DNA für Tests. Der Zeitpunkt dieses zusätzlichen Bluttests für die Empfänger wird nach Möglichkeit mit ihrer routinemäßigen klinischen Blutentnahme übereinstimmen. Spender und Empfänger stimmen auch zu, den Zugriff auf ihre Gesundheitsakten aus dem ANZDATA-Register (oder gleichwertigen Gesundheitsregistern in anderen Ländern), Organ Matching (australienspezifisch) und anderen länderspezifischen Blood Service-Systemen (ein Computerdatensystem) zuzulassen das Informationen zur Organzuteilung und zum Spender speichertNiereDetails, einschließlich Informationen über Spender- und Empfänger-HLA-Typisierung und Vortransplantation und De-novo-DSA) und lokale Krankenakten von ihren jeweiligen Krankenhäusern. Für Spender-Empfänger-Paare im Vereinigten Königreich und in den Niederlanden ermöglicht die ethische Genehmigung die Verwendung des gelagerten Serums/Plasmas und der DNA für Tests (falls erforderlich), ohne dass zusätzliche Blutproben von diesen Paaren angefordert werden müssen.

Definition detaillierter immunologischer Spender-Empfänger-Risikoprofile

Hochauflösende HLA-Typisierung

In den letzten zehn Jahren hat sich die HLA-Typisierung von der serologischen Typisierung zur hochauflösenden molekularen Typisierung entwickelt, die HLA-A, −B, −C, −DRB1/3/4/5, −DPA1, −DPB1, −DQA1 abdeckt und -DQB1-Loci, was eine umfassendere und genauere Beurteilung der Gewebekompatibilität bei der Transplantation ermöglicht. Die hochauflösende molekulare HLA-Typisierung für die 11 HLA-Loci wird unter Verwendung einer Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) oder einer alternativen hochauflösenden Typisierungstechnik durch die jeweiligen Gewebetypisierungslabors in jedem Land durchgeführt. Da die NGS-HLA-Typisierung über alle HLA-Allele hinweg in vielen Transplantationszentren als Standardpraxis für die Transplantation von Lebendspendern gilt, wird eine erneute Typisierung von Spendern/Empfängern nicht vorgenommen, es sei denn, eine Typisierung über alle HLA-Allele auf dem hochauflösenden Niveau ist nicht verfügbar .

Quantifizierung von HLA-Eplet-Mismatches

Epidemiologische Studien haben durchweg einen Zusammenhang zwischen einer zunehmenden Anzahl von Epitop- oder Eplet-Mismatches und einem erhöhten Risiko unerwünschter Allotransplantat-Ergebnisse gezeigt, einschließlich der Entwicklung von de novo DSA, Antikörper-vermittelter Abstoßung (AMR), Transplantationsglomerulopathie (TG) und/oder vorzeitiger Allotransplantation Verlust [13, 14]. Hochauflösende molekulare Typisierung bietet die Möglichkeit für eine umfassendere und genauere Beurteilung der HLA-Kompatibilität bei der Transplantation. Eine Kompatibilität auf der Grundlage der vielen Tausend HLA-Allele ist jedoch grundsätzlich unmöglich, aber die Variation der HLA-Allele kann durch Unterschiede in einer relativ geringen Anzahl von Epitopen erklärt werden, die Teil des HLA-Proteins sind, das aus polymorphen Aminosäuren besteht Rückstände. Eplets sind kurze diskontinuierliche Sequenzen von Aminosäureresten innerhalb jedes HLA-Epitops, die theoretisch eine B-Zell-getriebene Immunantwort in den Empfängern hervorrufen können (Immunogenität) [15, 16]. ein Computerprogramm namens HLAMatchmaker [16, 17] hat wahrscheinlich das Potenzial, die Vorhersage unerwünschter Allotransplantat-Ergebnisse zu verbessern [18]. Die Identifizierung und Quantifizierung der jeweiligen Lokalisation und Anzahl von Eplet-Mismatches bei HLA Klasse I (HLA-A, −B, −C) und Klasse II (HLA-DRB1/3/4/5, −DPA1, −DPB1, −DQA1). und -DQB1)-Loci werden durch Eingabe der 2--Feld-molekularen HLA-Typisierung für jedes Spender- und Empfängerpaar in den HLAMatchmaker bestimmt, um einen Vergleich der HLA-Eplet-Profile jedes Spender-/Empfängerpaars zu ermöglichen (HLA- ABC v2.0 und HLA-DRDQDP v2.1; http://www.eplets.net).

Spender-Empfänger-Aminosäurepolymorphismen und physikalisch-chemische HLA-Inkompatibilität

Eplets sind theoretisch definierte (Kombinationen von) Aminosäuren, die Änderungen unterliegen, was die klinische Integration dieses Ansatzes erschwert [19–21]. Die Bewertung der physikalisch-chemischen Unterschiede zwischen Spender- und Empfänger-HLA kann zusätzlich zum Vergleich der Interlocus- und Intralocus-Aminosäurepolymorphismen in Antikörper-zugänglichen Regionen der HLA-Moleküle die Risikostratifizierung verbessern und unerwünschte Ergebnisse nach der Transplantation vorhersagen [22–24 ]. Die Spezifität und Stabilität der Antigen-Antikörper-Bindung wird durch die strukturelle Kompatibilität und die elektrostatischen und hydrophoben Wechselwirkungen zwischen den beiden Molekülen bestimmt [25]. Spender- und Empfänger-HLA-Klasse-I- und -Klasse-II-Mismatches werden auf Sequenzebene verglichen, um die Anzahl und physikalisch-chemische Disparität von Aminosäurepolymorphismen auf Spender-HLA-Molekülen unter Verwendung des Cambridge-HLA-Immunogenitätsalgorithmus abzuleiten [22–24]. Die Lösungsmittelzugänglichkeit dieser Aminosäurepolymorphismen wird auch mit dem HLA Epitope Mismatch Algorithm (EMMA; https://hla-emma.com) und dem Cambridge HLA Immunogenitätsalgorithmus bewertet [24, 26]. Die elektrostatische Unähnlichkeit zwischen Donor- und Empfänger-HLA-Molekülen auf struktureller Ebene wird anhand des kürzlich beschriebenen Electrostatic-Mismatch-Scores (EMS-3D) bewertet [27]. Diese Scores können einen zusätzlichen Vorhersagewert für Allo-Antikörper-Antworten der Klassen I und II liefern, aber die klinische Anwendbarkeit eines oder mehrerer dieser Scores bleibt unklar [24, 27].

Quantifizierung der Rolle der T-Zell-Hilfe bei der DSA-Entwicklung

Bis vor kurzem war der Beitrag von T-Zellen zur DSA-Entwicklung nicht quantifizierbar. Die Hilfe von T-Zellen ist bei der Entwicklung von Immunglobulin (Ig)-G DSA wesentlich, indem sie die Differenzierung und Proliferation antigenspezifischer naiver B-Zellen zu Gedächtnis-B-Zellen und Plasmazellen fördert. Von Spender-HLA-Molekülen abgeleitete Peptide werden von HLA-Klasse-II-Molekülen von Empfänger-B-Zellen an verwandte Helfer-T-Zellen präsentiert, die dann Signale und Zytokine an diese B-Zellen liefern, um eine Afnitätsreifung, einen Klassenwechsel und eine Differenzierung zu Plasmazellen zu durchlaufen [28]. Wir werden die NetMHCIIpan-Software (www.cbs.dtu.dk/services/NetMHCII-2.3 und www.cbs.dtu.dk/services/NetMHCIIpan-3.2) [29] dazu verwenden bestimmen die panspezifische Bindung von Peptiden an MHC-Klasse-II-Allele bekannter Sequenz unter Verwendung von vordefinierten Afnitätsschwellenwerten und Peptid-Rankings und anderen Ansätzen, die vom Studienteam entwickelt werden [22, 23, 30]. Darüber hinaus werden wir auch den Berechnungsalgorithmus für vorhergesagte indirekt erkennbare HLA-Epitope (PIRCHE) verwenden, der darauf ausgelegt ist, indirekt erkennbare HLA-abgeleitete Spenderpeptide vorherzusagen, die eine T-Zell-Alloerkennung induzieren und zur Produktion von spenderspezifischen Anti-Antikörpern führen können -HLA-IgG-Antikörper (https://www.pirche.com/pirche/#/features/bioin formatics) zur Quantifizierung der „Menge“ an T-Zellhilfe [31]. Eine hohe Anzahl von PIRCHE, die wahrscheinlich eine höhere Anzahl „theoretischer“ T-Zell-Epitope darstellt, die von HLA-Klasse-II-Molekülen des Empfängers präsentiert werden können, kann mit der klinischen Alloreaktivität korrelieren, aber mit der klinischen Signifikanz von PIRCHE für die langfristigen Allotransplantat-Ergebnisse steht noch nicht fest.

Zielparameter

Das primäre Ergebnis ist die Kombination aus De-novo-DSA (definiert als mittlere Fluoreszenzintensität [MFI] von über 500) oder jeder durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßung oder Allotransplantatverlust (definiert als Rückkehr zur Dialyse oder Tod mit funktionierendem Allotransplantat) nach der Elternzeit SpenderNiereTransplantation bis zu 60- Monaten nach der Transplantation. Sekundäre Ergebnisse sind einzelne Komponenten des primären zusammengesetzten Ergebnisses (Entwicklung von de novo DSA, jede durch Biopsie nachgewiesene akute Abstoßung, Allotransplantatverlust 60- Monate nach der Transplantation, aber auch verlängerte Nachbeobachtung bis 120- Monate nach der Transplantation -Transplantation), akute oder chronische AMR (einschließlich des Vorhandenseins von TG) oder Chronic Allograft Damage Index (CADI)-Score von > 1 bei Allotransplantatbiopsie nach der Transplantation, Allotransplantatfunktion (von Kreatinin abgeleitete geschätzte glomeruläre Flotrationsrate [eGFR] unter Verwendung des ChronicNiereDisease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-Gleichung für Empfänger im Alter von mindestens 16 Jahren [32] oder Schwartz-Gleichung am Krankenbett für Empfänger im Alter von < 16 Jahren [33–35]) und Proteinurie im Urin.

De-novo-DSA

Posttransplantationsseren aller Empfänger werden vor der Transplantation, wenn klinisch indiziert, oder routinemäßig zu festgelegten Zeitpunkten nach der Transplantation (in einigen Zentren) auf De-novo-DSA getestet, die entweder gegen das mütterliche oder das väterliche Spender-HLA über HLA-A, − gerichtet ist B-, -C-, -DRB1-, -DRB3/4/5-, -DPA1-, -DPB1-, -DQA1- und -DQB1-Allele. Kurz gesagt wird ein Aliquot einer Mischung aus einzelnen Antigenkügelchen (SAB) mit einem kleinen Volumen Patientenseren (ungefähr 50 ul), das den Anti-HLA-Antikörper enthält, gemäß den Anweisungen des Herstellers inkubiert. Die Analyse wird auf einer Luminex- (oder gleichwertigen) Plattform durchgeführt und die Reaktivität wird mit der Software des Herstellers bestimmt und als mittlere Fluoreszenzintensität (MFI) für jedes nicht übereinstimmende HLA ausgedrückt. Antikörper gegen diese HLA-Allele mit MFI unterschiedlicher Schwellenwerte (von MFI größer oder gleich 500) werden als „positives Ergebnis“ betrachtet, da wir und andere eine konsistente Assoziation zwischen dem Vorhandensein von DSA vor der Transplantation und MFI größer gezeigt haben ≥ 500 und ein erhöhtes Abstoßungsrisiko nach Nierentransplantation [36, 37]. Der MFI-Schwellenwert von größer oder gleich 500 wird mithilfe der Luminex-Plattform definiert. Die Zeitpunkte für die Überwachung und Tests für Prätransplantation und De-novo-DSA werden gemäß den Standardrichtlinien jedes teilnehmenden Zentrums durchgeführt; typischerweise vor der Transplantation, jährlich nach der Transplantation und/oder wenn klinisch indiziert (während Episoden von Allotransplantat-Dysfunktion oder akuter Abstoßung).

Bewertung für akute Abstoßung und CADI

Episoden einer durch Biopsie nachgewiesenen akuten und chronischen Abstoßung (diagnostiziert anhand von Protokoll- oder klinischen Indikationsbiopsien) nach der Transplantation werden gemäß der validierten Banf-Klassifikation [38] bewertet und gemeldet. Dementsprechend wird jede Abstoßungsepisode als akut, chronisch oder akut auf chronisch kategorisiert; und weiter stratifiziert nach zellulären, vaskulären, Antikörper-vermittelten oder Mischmuster-Abstoßungen. Die schwerste Art der Abstoßung bei Patienten mit einem gemischten Muster wird als dominante Läsion angesehen (dh vaskuläre oder Antikörper-vermittelte > zelluläre Abstoßungen). TG (Banf cg 1-3) wird gemäß der Banf-Klassifikation kodiert und gilt als morphologische Manifestation einer chronischen AMR [39].

Der CADI-Score quantifiziert das Ausmaß der chronischen Schädigung des Allotransplantats, wobei der Score aus insgesamt sechs Parametern berechnet wird: (a) diffuse oder fokale Entzündung und (b) Fbrose im Interstitium, (c) Erhöhung der mesangialen Matrix und (d ) Sklerose in Glomeruli, (e) intima Proliferation von Gefäßen und (f) tubuläre Atrophie; wobei jeder einzelne Parameter zwischen 0 und 3 bewertet wird, wie in anderen Studien beschrieben [40]. Der CADI-Score ist ein weltweit standardisiertes Bewertungssystem, das auf vordefinierten Kriterien basiert und als Teil der Standardberichterstattung in allen Pathologielabors gilt. Frühere Studien haben übereinstimmend gezeigt, dass ein erhöhter CADI-Score mit akuter Abstoßung sowie mit chronischer Abstoßung und Allotransplantatverlust bis zu 4 Jahre nach der Transplantation korreliert, was darauf hindeutet, dass der CADI-Score eine wichtige prognostische Bedeutung hat [41–45].

Anschließend werden häufig Nierentransplantatbiopsien (Protokoll- oder klinische Indikationsbiopsien) durchgeführtNiereTransplantation und werden typischerweise zu Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten Gewebeblöcken präpariert oder als gefrorenes Gewebe gelagert. Repräsentative Bilder oder Aufnahmen ganzer Objektträger (unter Verwendung von digitaler Mikroskopie oder standortspezifischen Systemen wie dem Sysmex-System je nach Standortverfügbarkeit) für die histologische Bewertung zur Erfassung der abnormalen Befunde werden von jeder histopathologischen Abteilung angefordert, die mindestens eine Periodsäure umfasst –Schif (PAS) und ein Trichrom-gefärbtes Bild (wo möglich). Wenn in den ersten 12 Monaten nach der Transplantation mehrere Biopsieproben verfügbar waren, werden nur Gewebe von zwei dieser Biopsien (eine zwischen 0 und 6 Monaten und die andere zwischen > 6-12 Monaten, falls verfügbar) abgebildet . Ein nominierter verblindeter Pathologe wird die gespeicherten digitalen Bilder (falls verfügbar) gemäß den etablierten CADI-Parametern und Banf-Kriterien für Abstoßung und Chronizität neu bewerten [41, 46].

Klinische und Laborparameter

Zusätzlich zu den immunologischen Profilierungs- und Ergebnismessungen werden eine Reihe von Spender- und Empfängermerkmalen aus Registern, Datenbanken und Gesundheitsakten lokaler Krankenhäuser extrahiert, sofern angemessen und verfügbar. Zu extrahierende Daten gehören Spenderfaktoren wie Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Spenderbeziehung zum Empfänger, Begleiterkrankungen und Rasse; Empfängerfaktoren wie Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Rasse, sozioökonomischer Status (SES; abgeleitet von der Postleitzahl in Australien oder alternativen SES-Parametern in anderen Ländern), frühere Episoden der Nichteinhaltung von Immunsuppressiva oder verpasste Termine (wie in Krankenakten erfasst), komorbide Zustände (einschließlich komplexes Syndrom, urologische Erkrankungen, Leber- oder Herzerkrankungen) und Dialysedauer; und transplantationsbezogene Faktoren des Transplantationszeitraums, ischämische Zeit, Sensibilisierungsstatus des prozentualen Anteils reaktiver Klasse-I- und -II-Antikörper (Prozent PRA), Arten und intra-individuelle Variabilität der Calcineurin-Inhibitor-Spiegel; von denen bekannt ist, dass sie alle mit den interessierenden klinischen Ergebnissen in Zusammenhang stehen. Informationen zu Maßnahmen einer möglichen Sensibilisierung gegenüber mütterlichen Antigenen, einschließlich Komplikationen in der mütterlichen Schwangerschaft, einschließlich Infektionen, Stillzeit und frühere Schwangerschaften, werden von den jeweiligen Spendern eingeholt (sofern verfügbar).

Zu den spezifischen Ergebnismessungen gehören akute Abstoßung (und Banf-Klassifizierung) zu jedem Zeitpunkt nach der Transplantation (Arten, Schweregrad und Ansprechen auf die Behandlung), Allotransplantatfunktion (Kreatinin und eGFR nach 3 und 6 Monaten, dann jährlich nach der Transplantation), Allotransplantatversagen ( einschließlich Ursachen für das Versagen von Allotransplantaten) und Tod (einschließlich Todesursachen) werden dem ANZDATA-Register oder relevanten Quellen in anderen Ländern entnommen; undNiereBiopsieberichte, abstoßungsbedingte Behandlung und Ansprechen auf die Behandlung, Intensität der Immunsuppression (Therapeutikumspiegel für Calcineurin-Inhibitor [CNI] 3, 6, 12, 24, 36, 48 und 60 Monate nach der Transplantation), Proteinurie ( Protein/Kreatinin-Verhältnisse im Urin 3, 6, 12, 24, 36, 48 und 60 Monate nach der Transplantation, falls verfügbar) und die Anzahl/Dauer von Krankenhauseinweisungen aus allen Gründen und ursachenspezifisch werden aus dem örtlichen Krankenhaus und Labor entnommen Daten. Die Daten werden mindestens bis zu 5- Jahren nach der Transplantation (oder bis zum Verlust des Allotransplantats bis zu 10- Jahren nach der Transplantation unter Verwendung von Verknüpfungsdaten) in eine passwortgeschützte Datenbank (einzigartig für jeden Standort) eingegeben ANZDATA und andere länderspezifische Register).

Berechnung der Stichprobengröße

Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf dem primären zusammengesetzten Ergebnis der De-novo-DSA, allen Episoden akuter Abstoßung und Allotransplantatverlust. In unserer ANZDATA-Registerstudie wurden die Allotransplantat-Ergebnisse von mütterlichem und väterlichem Spender verglichenNiereTransplantationen, eine größere Proportion vonNiereEmpfänger von Transplantaten, die mütterliche Spendernieren erhalten hatten, erfuhren im Vergleich zu Empfängern von Nieren von väterlichen Spendern (37 bzw. 27 Prozent; p < 0,001)="" [4]="" keine="" abstoßungsepisoden.="" daten="" zur="" entwicklung="" von="" de-novo-dsa="" sind="" aus="" dem="" anzdata-register="" nicht="" verfügbar.="" unter="" der="" annahme,="" dass="" bis="" zu="" 40="" prozent="" der="" empfänger="" innerhalb="" von="" 60="" monaten="" nach="" der="" transplantation="" eine="" de="" novo="" dsa="" oder="" eine="" akute="" abstoßung="" entwickeln="" oder="" ihre="" allotransplantate="" verlieren="" können,="" ergibt="" sich="" eine="" stichprobengröße="" von="" 479="" spender/empfänger-paaren="" (1:1-zuordnung="" zur="" mütterlichen="" und="" väterlichen="">Nieren) wird benötigt, um eine Potenz von 80 Prozent mit einer zweiseitigen Signifikanz von 5 Prozent zu erreichen, um eine Differenz von 0,10 zwischen Randanteilen nach Anwendung der Kontinuitätskorrektur (und des Korrelations-Scores) zu erkennen von 0,5 von mindestens 4 Beobachtungen [für die zusammengesetzten Ergebnismaße] und unter Berücksichtigung eines potenziellen Fehlens von Daten von bis zu 10 Prozent) (Abb. 2). Die erwartete Rekrutierung von 520 elterlichen Spender/Empfänger-Paaren in der retrospektiven Studie sollte eine angemessene Stichprobengröße und ausreichende Power haben, um die Studienfrage zu beantworten. Die Berechnung der Stichprobengröße wurde anhand der erwarteten zeitlich gemittelten Differenz (TAD) zwischen zwei Mittelwerten aus kontinuierlichen, korrelierten Daten unter Verwendung der GEE-Methode in der PASS Sample Size Software bestimmt.

Zwischen 2015 und 2018 wurden 182 pädiatrische und jugendliche Patienten im Alter von unter oder gleich 18 Jahren behandeltNiereVersagen in Australien, die eine Nierentransplantation erhielten, wobei Nierentransplantationen von Elternspendern 40 Prozent aller Transplantationen ausmachten. Tis im Vergleich zu 30 Patienten in New

Seeland (67 Prozent elterlicher SpenderNiereTransplantationen) und 30 Patienten in den Niederlanden (30-40 Prozent elterliche Nierentransplantationen) im gleichen Zeitraum. Im Vereinigten Königreich erhielten zwischen 2010 und 2015 760 pädiatrische und jugendliche Patienten eine Nierentransplantation, wobei etwa 340 (45 Prozent) elterliche Spender warenNiereTransplantationen. Diese jüngsten Zahlen deuten darauf hin, dass die angestrebte Stichprobengröße (Rekrutierung von 520 Spender/Empfänger-Paaren zwischen 1990 und 2020) erreichbar ist.

statistische Analyse

Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder Zahl (Anteil) für kontinuierliche bzw. kategoriale Variablen dargestellt, wobei Mittelwerte und Anteile gegebenenfalls mit dem t-Test und dem Chi-Quadrat-Test verglichen werden. Wir werden Modelle mit unterschiedlicher Anzahl von Archetypen entwickeln und wählen, welches als endgültiges Modell gemäß der Residualsumme der Quadrate unter Verwendung der "Elbow"-Methode [47] verwendet werden soll. Die archetypischen Modelle weisen jedem Empfänger auf der Grundlage einer Kombination aus immunologischen und klinischen (Spender, Empfänger und Transplantat) Parametern vor der Transplantation Punkte zu, wobei die Zeit von der Transplantation bis zu den zusammengesetzten primären Ergebnissen von de novo DSA, allen Episoden akuter Abstoßung und Allotransplantat verwendet wird Verlust; mit der Gesamtpunktzahl 1. Jeder Parameter wird auf der Grundlage der höchsten Archetyppunktzahl (entspricht Profil „hohes immunogenes Risiko“, bestehend aus immunologischen Risikofaktoren) einem einzigen Archetyp-Cluster zugeordnet. Außerdem werden zusätzliche Modelle zur Berücksichtigung von Faktoren vor und nach der Transplantation (z. B. Alter des Spenders, Nichteinhaltung) erstellt. Eine Hauptkomponentenanalyse wird erstellt, um die Datenmatrix zu visualisieren, die als Eingabe für die archetypische Analyse verwendet wird. Die Hauptkomponentenanalysen liefern zwei Hauptergebnisse: (i) einen Korrelationskreis und (ii) eine Hochrechnung der Individuen. Der Korrelationskreis ermöglicht eine grafische Untersuchung der Beziehungen zwischen den immunologischen und klinischen Parametern vor der Transplantation und dem grafischen Parameterbeitrag der Achsen (positiver oder negativer Beitrag: Vektorrichtung; Stärke des Beitrags: Vektorlänge bei Projektion). auf der Achse). Wir werden unterschiedliche Gruppen (dh Archetypen) identifizieren, die jeweils einen gut definierten Satz von immunologischen und klinischen Parametern umfassen, die die Risikostratifizierung für „unerwünschte immunologische Ergebnisse“ für diejenigen verbessern können, die einen elterlichen Spender akzeptierenNierefür Transplantationen und separat für diejenigen, die einen mütterlichen oder väterlichen Spender erhalten habenNieren. Die australischen und neuseeländischen Kohorten werden die Ableitungskohorte für diese Archetypen sein, die in den Kohorten aus dem Vereinigten Königreich und den Niederlanden validiert werden. Als nächstes werden wir versuchen, ein Vorhersagemodell (kombinierte Kohorten) zu erstellen, um die Zusammenhänge zwischen den Archetyp-Clustern und anderen vordefinierten Kovariaten und dem primären Ergebnis unter Verwendung von univariaten Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodellen zu untersuchen. Ein multivariables Cox-Modell wird konstruiert, indem Kovariaten durch Group Lasso und Double Robust Estimation (GLiDeR) ausgewählt werden, eine Methode der Variablenauswahl zur Identifizierung von Confoundern unter Verwendung eines adaptiven Gruppen-Lasso-Ansatzes, der gleichzeitig Koeffizientenauswahl, Regularisierung und Schätzung über die Behandlung hinweg durchführt und Ergebnismodelle. Bootstrap-Resampling mit Ersatz oder Subsampling ohne Ersatz wird verwendet, um die Modellstabilität zu untersuchen und zu quantifizieren. Für jedes der sekundären Ergebnisse werden separate Modelle erstellt. Die Ergebnisse des Modells und der Kovariaten werden überprüft, um die klinische Relevanz sicherzustellen. Abweichungs- und Punktzahl-Residuen werden grafisch dargestellt, um für schlecht vorhergesagte Personen oder Personen, die großen Einfluss auf die Modellparameter gehabt haben könnten, zu evaluieren. Die Leistung des integrierten Prognosemodells wird durch Berechnung einer nicht zeitspezifischen Fläche unter der Kurve (AUC) unter Verwendung des Konkordanzmaßes aus Somers Dxy-Statistik bewertet. Zur Bewertung der Modellkalibrierung werden die Patienten auf der Grundlage ihres prädiktiven Index risikostratifiziert, der die lineare Kombination des Produkts der Koeffizienten des multivariaten Modells und ihrer individuellen Kovariatenwerte ist. Kaplan-Meier-Überlebenskurven werden dann für Patienten aufgetragen, die in Quintilen ihrer prädiktiven Indizes stratifiziert sind. Die AUC der Validierungskohorte wird bestimmt und vorhergesagte und beobachtete Mortalitäten werden verglichen. Die Assoziation zwischen Archetypen und unerwünschten Ergebnissen wird in der prospektiven Kohorte untersucht und untersucht, wie die Hinzufügung anderer neu entwickelter neuartiger immunologischer Assays die Testleistung der Modelle verbessern wird.

Diskussion

Die INCEPTION-Studie, an der elterliche Spender-Nierentransplantatempfänger in 4 Ländern teilnahmen, spiegelt eine Studienkohorte mit unterschiedlichen ethnischen Verteilungen wider, was die Verallgemeinerung der Ergebnisse ermöglichen wird. Die Anwesenheit von Prüfärzten vor Ort und die Implementierung standortspezifischer Studienprozesse und -verfahren stellen sicher, dass wir die angestrebte Rekrutierung erreichen. Die Ermittler/Autoren (und Delegierten) des Protokollmanuskripts und ernannte Verbraucher- und Registrierungsvertreter jedes Landes bilden den Lenkungs- und Datenüberwachungsausschuss, der halbjährlich zusammentritt und Fragen im Zusammenhang mit dem Verhalten behandelt der Forschung und Einhaltung des Studienprotokolls und der Prozesse. Jede Änderung des Protokolls oder der Datenerfassung muss vor der Umsetzung vom Lenkungs- und Datenüberwachungsausschuss genehmigt werden.

Lagerung von genetischem Material und Serum für damit verbundene zukünftige Forschungsprojekte

Aufgrund der derzeitigen Finanzierungsbeschränkungen für diese Studie werden nicht alle HLA- und Nicht-HLA-Gene oder die Identifizierung von Anti-HLA- und Nicht-HLA-Antikörpern möglich sein. Genetische Materialien und Seren von Patienten (und entsprechenden Spendern) werden für einen Zeitraum von 15 Jahren nach Abschluss der ersten Studie aufbewahrt, bis zukünftige Mittel für weitere Projekte verfügbar sind. Der Lenkungs- und Datenüberwachungsausschuss dieser Studie wird potenzielle Forschungsvorschläge zur Verwendung dieser Proben und anonymisierten Gesundheitsinformationen für zukünftige verwandte Projekte beaufsichtigen.

Vertraulichkeit, Datenspeicherung und Aufbewahrung von Aufzeichnungen

Alle Daten werden vertraulich behandelt. Die Daten werden auf einem sicheren Server gespeichert und nur autorisierte Prüfer im Studienteam oder deren Vertreter haben Zugriff auf die Daten. Gesundheitsbezogene Daten werden für mindestens 15 Jahre nach Abschluss des Projekts und relevanter Veröffentlichungen aufbewahrt. Die zusätzliche DNA und Seren, die extrahiert/isoliert und gelagert werden, werden in einer lokalen oder zentralen Einrichtung aufbewahrt, die vor Beginn der Studie vorab identifiziert wird. Wenn die Teilnehmer ihre Einwilligung während des Forschungsprojekts widerrufen, werden der Studienarzt und das relevante Studienpersonal keine zusätzlichen Informationen sammeln, obwohl bereits gesammelte persönliche und andere relevante Informationen aufbewahrt werden, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse des Forschungsprojekts angemessen gemessen werden können Gesetze einhalten. Genetische Materialien und Seren, die für die Zwecke dieser Studie gewonnen wurden, werden nach Abschluss der ersten Studie 15 Jahre lang lokal oder zentral aufbewahrt, danach werden die Proben vernichtet und ordnungsgemäß entsorgt.

Verbreitung der Projektergebnisse

Es wird erwartet, dass die Ergebnisse dieses Forschungsprojekts in einer Vielzahl von Foren veröffentlicht und/oder präsentiert werden, einschließlich nationaler und internationaler medizinischer Konferenzen. In allen Veröffentlichungen und/oder Präsentationen werden nur aggregierte Informationen so bereitgestellt, dass keine Teilnehmer identifiziert werden können. Die Ergebnisse dieser Erkenntnisse werden auch über einen Newsletter verbreitet, der die wichtigsten Erkenntnisse an alle Studienprüfer, Prüfer vor Ort und andere relevante Personen, die direkt an der Betreuung von beteiligt sind, weiterleitetNiereTransplantationsempfänger. Eine Zusammenfassung der Studienergebnisse in Laiensprache wird an die Teilnehmer verteilt.

Die Ergebnisse der INCEPTION-Studie werden Beweise liefern, um das scheinbar widersprüchliche Paradigma unterschiedlicher Ergebnisse im Zusammenhang mit mütterlichen und väterlichen Transplantationen zu unterstützen oder zu widerlegen, was Gesundheitsdienstleister, Kliniker, Patienten und ihre Familien über potenzielle Risiken und erwartete langfristige Allo informieren kann - Transplantatergebnis nach Annahme des mütterlichen Spenders im Vergleich zum väterlichen SpenderNieren. Da Kinder und Jugendliche einen höheren Bedarf an der Maximierung des Transplantatüberlebens haben, ist die INCEPTION-Studie entscheidend für die Unterstützung der Evidenzbasis zur Verbesserung des Überlebens, insbesondere für Kinder und Jugendliche mitNiereVersagen. Darüber hinaus ist eine Nierentransplantation mit verbesserter kognitiver Funktion [48, 49], gesundheitsbezogener Lebensqualität [50], Bildungserfolg und Teilhabe am Leben verbunden [51]. Daher hat die Maximierung des Überlebens des ersten Allotransplantats folgende Vorteile durch erhöhte soziale Integration und Arbeitsproduktivität auf gesellschaftlicher Ebene. Die INCEPTION-Studie ist wichtig, um das Verständnis der immunologischen Unterschiede zwischen der Akzeptanz von aNierevon der Mutter oder dem Vater, was bis zur jüngsten Entwicklung und Verfügbarkeit von Spitzentechnologie nicht möglich war. Dieses vorgeschlagene Arbeitsprogramm wird eine verbesserte Auswahl der besten verfügbaren elterlichen Spendernieren für Kinder und Jugendliche mit Nierenversagen ermöglichen, mit anschließenden Verbesserungen der Gesundheitsergebnisse für diese Risikogruppe. Es besteht eine beträchtliche Ungewissheit in Bezug auf den Nutzen, die klinische Anwendung und die Signifikanz einiger dieser Methoden, und diese Studie wird die Vorhersagekraft der Kombination der bestehenden und neuartigen molekularen Mismatch-Ansätze vor der Transplantation von B- und T-Zellen systematisch bewerten und validieren, um dies festzustellen Einfluss der genetischen Kompatibilität bei der Bestimmung nachteiliger Allotransplantat-Ergebnisse.

Darüber hinaus wird diese Ressource das Forschungsinteresse in diesem und verwandten Bereichen weiter anregen und zu weiteren Verbesserungen führenNiereTransplantationen und Patientenergebnisse für diese und andere Bevölkerungsgruppen. Dazu gehören im Einzelnen:

1) Der Vorhersagewert der neuartigen Bewertung der Genkompatibilität von Spender/Empfänger für nachteilige Allotransplantat- und Patientenergebnisse wie akute Abstoßung, Verlust des Allotransplantats, Wiederauftreten der PrimärerkrankungNiereKrankheit und andere Komplikationen, die nach einer Nierentransplantation auftreten.

2) Das Potenzial für eine individualisierte immunologische Risikobewertung, um nachteilige Allotransplantat-Ergebnisse zu reduzierenNiereTransplantationsempfänger.

3) Einrichtung einer wichtigen Ressource, die die größte Kohorte von Kindern und Jugendlichen umfassen wirdNiereTransplantatempfänger weltweit, mit der Verfügbarkeit von hochauflösender HLA-Typisierung (unter Verwendung der fortschrittlichsten Typisierungstechnik in der NGS-Sequenzierung) und vollständiger Allotransplantat- und Patientendaten. Die Verbesserung des Ergebnisses in dieser Patientenkohorte ist aufgrund ihrer prognostizierten Lebenserwartung, der Belastung durch chronische Erkrankungen und der Wahrscheinlichkeit, dass diese Empfänger eine wiederholte Transplantation und eine fortgesetzte langfristige Inanspruchnahme von Gesundheitsressourcen zur Behandlung ihrer Krankheitsbelastung benötigen, von entscheidender Bedeutung.

Abkürzungen

AMR: Antikörper-vermittelte Abstoßung; AUC: Fläche unter der Kurve; ANZDATA: Dialyse und Transplantation in Australien und Neuseeland; ANZCTR: Australisch-neuseeländisches Register für klinische Studien; CADI: Chronischer Allograft-Schadensindex; CNI‑EPI: ChronischNiereKrankheitsepidemiologische Zusammenarbeit; DSA: de novo spenderspezifischer Anti‑HLA-Antikörper; DNA: Desoxyribonukleinsäure; EMS-3D: Elektrostatischer Mismatch-Score; eGFR: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; GLiDeR: Gruppenlasso und doppelt robuste Schätzung; HLA: Humanes Leukozyten-Antigen; Ig: Immunglobulin; MFI: mittlere Fluoreszenzintensität; NHMRC: Nationaler Gesundheits- und medizinischer Forschungsrat; NGS: Sequenzierung der nächsten Generation; NIMA: Nicht geerbtes maternales Antigen; NIPA: nicht vererbtes väterliches Antigen; PRA: Panel-reaktiver Antikörper; PAS: Periodsäure–Schif; PIRCHE: Vorhergesagte indirekt erkennbare HLA-Epitope; SES: Sozioökonomischer Status; STROBE: Stärkung der Berichterstattung über Beobachtungsstudien in der Epidemiologie; TG: Transplantationsglomerulopathie; Großbritannien: Vereinigtes Königreich.

Danksagungen

Wir danken Dr. Sean Kennedy, Dr. Hugh McCarthy und Dr. Fiona Mackie vom Sydney Children's Hospital, Sydney, New South Wales, für ihre Teilnahme an dieser Studie.

Autorenbeiträge

WL und GW haben die Studie konzipiert und gestaltet und waren für den ersten Entwurf verantwortlich. FC, AF, SH, VK, CK, JK, PT, NL, AT, AT‑P halfen beim Design der Studie. BA, SA, AB, FC, MC, EC, HD, HdJ, LD, AF, SH, JH, RH, JK, RK, JJK, SK, NK, VK, CK, DK, NL, SP, CP, AP, AS, MS, AT, AT‑P, PT, FW, DW haben den Entwurf kritisch begutachtet und mitgestaltet. WL und GW waren für den endgültigen Entwurf verantwortlich. Der/die Autor(en) hat/haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Finanzierung

Die Finanzierung der INCEPTION-Studie erfolgt durch den National Health and Medical Research Council (NHMRC) Ideas Grant (Antrags-ID: APP1184595, Förderdauer 2020-2023), das Department of Health Western Australia und den Telethon-Perth Children's Hospital Research Fund (Funding Laufzeit 2017-2020) und Starship Foundation Clinical Research Grant (Auckland, Neuseeland). Alle Finanzierungen wurden strengen, vollständigen externen Peer-Review-Prozessen unterzogen.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Die gemeinsame Nutzung von Daten gilt nicht für Protokollpapiere. Zukünftige Studiendaten werden im Manuskript und (gegebenenfalls) in zusätzlichen unterstützenden Dateien präsentiert, aber die Verfügbarkeit dieser Daten (in öffentlichen Repositorien) richtet sich nach dem jeweiligen länderspezifischen Governance-Prozess.

Erklärungen

Ethik-Zustimmung und Zustimmung zur Teilnahme

Die ethische Genehmigung wurde vom Ethikausschuss für menschliche Forschung der Sir Charles Gairdner Osborne Park Health Care Group (PRN: RGS930) erteilt, mit gegenseitigen Genehmigungen für alle Standorte in Australien. Schriftliche oder mündliche Zustimmungen werden von allen Teilnehmern in Australien eingeholt, wobei das Verfahren der mündlichen Zustimmung von der Ethikkommission während der COVID-19-Pandemie genehmigt wird.

Zustimmung zur Veröffentlichung

Bei der Rekrutierung der Teilnehmer werden Zustimmungen eingeholt.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Angaben zum Autor

1 Abteilung für Nierenmedizin, Sir Charles Gairdner Hospital, Perth, Western Australia 6009, Australien. 2 Medizinische Fakultät, University of Western Australia, Perth, Australien. 3 Abteilung für pädiatrische Nephrologie, Hôpital Universitaire des Enfants- Reine Fabiola, Brüssel, Belgien. 4 Abteilung für Nephrologie, Westmead Children's Hospital, Sydney, Australien. 5 Fakultät für Medizin und Gesundheit, University of Sydney, Sydney, Australien. 6 Abteilung für pädiatrische Nephrologie, Emma Children's Hospital, Amsterdam University Medical Center, Amsterdam, Niederlande. 7 Abteilung für Immunologie, Medizinisches Zentrum der Universität Leiden, Leiden, Niederlande. 8 Abteilung für Nierenmedizin, Auckland District Health Board, Auckland City Hospital, Auckland,