Entzündung, negativer Affekt und Amyloidbelastung bei der Alzheimer-Krankheit

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Auriel A. Willetteet al

Abstrakt

Hintergrund:Depressive Symptome beiAlzheimerErkrankung(AD) sagen schlechtere kognitive und funktionelle Ergebnisse voraus. BeideAlzheimerErkrankungund schwere depressive Entzündungsprozesse sind gekennzeichnet durch einen verschobenen Tryptophanstoffwechsel weg von Serotonin (5-HT) und hin zum neuroinflammatorischen Kynurenin (Kyn)-Weg. Die vorliegende Studie untersuchte Zusammenhänge zwischen Kyn und verhaltensbezogenen, neuroanatomischen, neuropathologischen und physiologischen Ergebnissen, die sowohl AD als auch negativen Affekten im gesamten AD-Kontinuum gemeinsam sind.

Methoden:Bei 58 kognitiv normalen, 396 mit leichter kognitiver Beeinträchtigung und 112 AD-Teilnehmern aus derAlzheimerErkrankungKohorte der Neuroimaging Initiative-1 (ADNI1), Serummarker von 5-HT, Tryptophan und Kyn wurden gemessen und ihre Beziehungen zu immunologischen Markern, Auswirkungen und funktionellen Ergebnissen, CSF-Markern von Beta-Amyloid (A) untersucht und Tau und regionale graue Substanz.

Ergebnisse:Ein höheres Kyn/Tryptophan-Verhältnis war mit vielen Entzündungsmarkern sowie mit niedrigeren funktionellen Unabhängigkeits- und Gedächtniswerten verbunden. Ein höheres Kyn/5-HT-Verhältnis zeigte ähnliche Assoziationen, aber auch starke Beziehungen zu negativen Affekten und neuropsychiatrischen Störungen, exekutiver Dysfunktion und globalem kognitivem Verfall. Darüber hinaus wurde eine Atrophie der grauen Substanz im Hippocampus, im vorderen Cingulum und in den präfrontalen Cortices sowie eine größere Amyloid- und Gesamt-Tau-Ablagerung beobachtet. Schließlich vermittelten mehrere entzündungsfördernde Faktoren unter Verwendung einer moderierten Mediation teilweise Kyn/5-HT- und negative Affektwerte bei Teilnehmern mit subklinischem A (d. h. A − ), während solche Assoziationen bei A plus-Teilnehmern vollständig durch Komplement 3 vermittelt wurden .

Fazit:Diese Befunde deuten darauf hin, dass währenddessen entzündliche Signalkaskaden auftreten könnenAlzheimerErkrankung, die mit einem erhöhten Kyn-Metabolismus verbunden ist, der die Pathogenese negativer Affekte beeinflusst. A und das Komplementsystem können entscheidende beitragende Faktoren in diesem Prozess sein.

Schlüsselwörter: Kynurenin Serotonin Tryptophan Entzündung DepressionAlzheimerErkrankung

Cistanche hat eine Anti-Alzheimer-Krankheit

1. Einleitung

Die depressive Wirkung, die durch Anhedonie, Negativität und kognitiven Verfall gekennzeichnet ist, beeinträchtigt die allgemeine Gesundheit und ist komorbid mit mehreren entzündlichen und metabolischen Erkrankungen. Insbesondere verstärkt eine verstärkte Neuroinflammation die Stimmung und kognitive Defizite im Alter (Alexopoulos und Morimoto, 2011; Loftis et al., 2010; Moussavi et al., 2007). Jüngste Beweise sprechen dafür, dass Entzündungen potenziell zur Pathophysiologie psychiatrischer Störungen wie einer schweren Depression beitragen. Typisch für eine klinische Depression sind höhere periphere Spiegel kardinaler proinflammatorischer Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF-) und Interleukin-6 (IL-6) (Dowlati et al., 2010). Die Verabreichung von Zytokin-Induktoren wie Lipopolysaccharid (LPS) verursacht sowohl bei Tiermodellen als auch bei menschlichen Teilnehmern körperliche Symptome von Übelkeit, Depression und Müdigkeit (Dantzer et al., 2008b; Reichenberg et al., 2001). Umgekehrt ist die Verabreichung von Zytokin-Antagonisten an Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen oder zu depressiven Patienten mit erhöhten Biomarkern vonEntzündung, lindert Depressionssymptome.

Der Zusammenhang zwischen Entzündungen und depressiven Symptomen ist besonders wichtig im Zusammenhang mit altersbedingten neurologischen Erkrankungen wie zAlzheimerErkrankung(ANZEIGE). Ungefähr 30–40 Prozent der AD-Patienten zeigen leichte bis schwere depressive Symptome (Wragg und Jeste, 1989), und Depressionen können die globale kognitive Leistungsfähigkeit beschleunigen (Spalletta et al., 2012). Depressive Symptome wurden mit einer anschließenden Diagnose einer kognitiven Beeinträchtigung in Verbindung gebracht (Barnes et al., 2012; Robinson et al., 2020). Diese Verhaltenssymptome und kognitiven Defizite können aufgrund von Neuroinflammation und Atrophie in den medialen temporalen und präfrontalen Regionen entstehen (Lee et al., 2008). Tatsächlich trägt eine Neuroinflammation zu depressiven Symptomen auf der Geriatric Depression Scale (GDS) im Alter bei (van den Biggelaar et al., 2007). Darüber hinaus kann dieser Prozess durch Amyloid-Plaques und neurofibrilläre Tau-Verwicklungen, die typisch sind, verschlimmert werdenAlzheimerErkrankung(Heneka et al., 2015; Kreisl et al., 2013), obwohl die Ergebnisse gemischt waren (Streit et al., 2009). Der globale kognitive Rückgang bei Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) oder AD wurde mit Entzündungen im vorderen und mittleren Bereich des Temporallappens sowie mit Tau-Pathologie in Verbindung gebracht, wie in vivo mittels Positronen-Emissions-Tomographie gemessen wurde (Malpetti et al., 2020 ). Teilnehmer mit lebenslanger Major Depression, aber nicht AD oder anderen kognitiven Beeinträchtigungen, zeigen auch etwas mehr Amyloidablagerung in den Precuneus- und Frontalregionen (Wu et al., 2014). Vielleicht nicht zufällig sind diese Hirnareale die ersten, die eine Anhäufung von Amyloid-Plaques bei AD zeigen, die eine Neuroinflammation induzieren oder verschlimmern können.

Mehrere unterschiedliche Prozesse, die auf eine Neuroinflammation zurückzuführen sind, können zu einem erhöhten Risiko sowohl für schwere Depressionen als auch für schwere Depressionen führenAlzheimerErkrankung, einschließlich Abbau von Monoaminen wie Dopamin und Serotonin (Brites und Fernandes, 2015; Porter et al., 2003). Ein Mangel an Serotonin kann als Ergebnis vieler Mechanismen auftreten, einschließlich einer mangelhaften Synthese aus seinem Aminosäurevorläufer Tryptophan oder einer erhöhten Wiederaufnahme von Serotonin auf synaptischer Ebene. Unter normalen physiologischen Bedingungen wird Tryptophan für die Proteinsynthese, die Bildung von Neurotransmittern (Schwarcz et al., 2012) und die Energieerzeugung über die NAD/NADPH-Synthese (Beadle et al., 1947) verwendet. Tryptophan kann unter Bildung von 5--Hydroxytryptophan hydroxyliert werden, das anschließend einer Decarboxylierung unterzogen wird, um 5--Hydroxytryptamin (5-HT) oder Serotonin zu synthetisieren. Erhöhte Kyn-Spiegel wurden bei höherem BMI beobachtet (Favennec et al., 2015), was auch mit Neuroinflammation in Verbindung gebracht wurde. Alternativ können Neuroinflammation und chronischer Stress (Campbell et al., 2014) die Expression von Tryptophan-2,3--Dioxygenase (TDO) in der Leber und die extrahepatische Indolamin-2,3--Dioxygenase (IDO)-Expression erhöhen. Die Aktivierung dieser Enzyme leitet Tryptophan durch den Kynurenin (Kyn)-Weg und beeinträchtigt daher möglicherweise die Synthese von Serotonin (Dantzer und Capuron, 2017). Darüber hinaus kann die Aktivierung des Kyn-Signalwegs neurotoxische Kyn-Metabolite erzeugen, die sich sowohl während Depressionen als auch bei AD im Gehirn anreichern (Braidy et al., 2009; Capuron et al., 2011; Leonard, 2007; Miller et al., 2006; Wright et al., 2005).

Im Hippocampus und Neocortex von wurde über eine erhöhte IDO-Expression berichtetAlzheimerErkrankungPatienten (Gulaj et al., 2010) und korreliert mit der Beta-Amyloid (A)-Plaquebelastung (Guillemin et al., 2003), einem der Kennzeichen der Krankheit. Darüber hinaus zeigen AD-Subjekte eine Aktivierung des Kyn-Signalwegs an der Peripherie, wodurch Tryptophan potenziell weniger verfügbar für die Synthese von 5-HT wird (Widner et al., 2000). Zusammengenommen weisen diese Befunde auf die mögliche Rolle des Tryptophanstoffwechsels in der Pathophysiologie von AD und komorbider AD-Depression hin. Die Aktivierung von IDO durch Entzündung kann durch das Verhältnis von Kynurenin zu Tryptophan (Kyn/Tryptophan) gemessen werden. Dieses Verhältnis erhöht Entzündungen, HIV, AD und Krebs (Huengsberg et al., 1998; Suzuki et al., 2010; Widner et al., 2000). Im Gehirn wurden erhöhte Kyn/5-HT-Verhältnisse auch verwendet, um die relative Abnahme der Synthese von 5-HT zu messen, die auf den erhöhten Metabolismus von Tryptophan zu Kyn zurückzuführen ist (Miura et al., 2009).

Daher wurde die vorliegende Studie durchgeführt, um Assoziationen zwischen gemeinsamen Verhaltens- und biologischen Korrelaten von AD und Depression in Verbindung mit dem Kyn-Weg zu bestimmen. In erster Linie untersuchten wir, wie die entzündungsinduzierte Aktivierung des Kyn-Signalwegs und des Serotoninstoffwechsels zu negativen Auswirkungen beitragen, sowohl zu domänenspezifischen als auch zu globalen kognitiven Beeinträchtigungen im gesamten AD-Spektrum und zu neuropathologischen Merkmalen von AD wie Biomarkern der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und Hirnatrophie . Da Kyn-Synthese, A-Last und Entzündung miteinander verbunden sind (Guillemin et al., 2003; Huengsberg et al., 1998; Suzuki et al., 2010; Widner et al., 2000), verwendeten wir als sekundäres Ergebnis auch Mediation und moderierte Mediation (Hayes, 2018), um zu sehen, ob Assoziationen zwischen diesen Faktoren für negative Affektbewertungen verantwortlich sind.

2. Materialien und Methoden

2.1. Einstellung

Die vorliegende Studie verwendetAlzheimerErkrankungDaten der Neuroimaging Initiative (ADNI). ADNI ist eine multizentrische Längsschnittstudie zur Untersuchung klinischer, bildgebender, genetischer und biochemischer Marker, die von öffentlichen und privaten Partnerschaften teilweise vom National Institute on Aging, Pharmaunternehmen und Stiftungen über die Foundation for the National Institutes of Health finanziert wird.

2.2. Teilnehmer

ADNI1-Daten wurden von 566 Teilnehmern erhalten, darunter 58 kognitiv normal (CN), 396 MCI und 112 AD, die Metabolitenmarker des Tryptophanstoffwechsels aufwiesen. Zu den interessierenden Daten gehören: 1) Demographie; 2) Serum-, Plasma- und CSF-Biomarker, einschließlich immunologischer Marker wie entzündungsfördernde und entzündungshemmende Zytokine A und der Neurodegenerationsmarker Tau (Tosun et al., 2010); 3) Volumetrische Scans der Magnetresonanztomographie (MRI); 4) neuropsychiatrische Beurteilungen einschließlich selbstberichteter Affekte und Aktivitäten des täglichen Lebens; und 5) neuropsychologische Leistung. Die Teilnehmer wurden bei jedem Besuch klinisch diagnostiziert, basierend auf standardisierten Kriterien, die im Protokollhandbuch (http://adni.loni.usc.edu/) beschrieben sind. Teilnehmer, die SSRIs, Cholinesterasehemmer oder NMDA-Antagonisten einnahmen, wurden ausgeschlossen, um verwirrende Effekte zu vermeiden, da dieses Medikament die Serotonin-Metabolitenwerte beeinflussen kann. Wichtig ist, dass ADNI1 für diesen Bericht potenzielle Teilnehmer ausschloss, die GDS-Werte hatten, die eine schwere Depression widerspiegeln (GDS größer oder gleich 6) und eine 1–2-jährige Vorgeschichte von schweren Depressionen hatten.

2.3. Standardprotokollgenehmigungen, Registrierungen und Patienteneinwilligung

Von allen ADNI-Teilnehmern an ihren jeweiligen Standorten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Standortspezifische Institutional Review Boards genehmigten das ADNI-Protokoll.

2.4. Serum-, Plasma- und CSF-Biomarker

Kyn-, Tryptophan- und 5-HT-Metaboliten wurden im Serum unter Verwendung eines Biocrates AbsoluteIDQ p180-Kits mit Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie von der untersuchtAlzheimerErkrankungMetabolomics Consortium, as described in white papers. In a subset of 58 CN, 396 MCI, and 112 AD participants, inflammatory markers were assayed from plasma sent to Rules-Based Medicine (RBM, Austin, TX, USA) for analysis using a Luminex xMAP multiplex array (Austin, TX, USA). This array examined 49 biomarkers of immunologic activation, as described in Supplementary Table 1. CSF Aβ1-42, total tau, and phosphorylated (P)Tau- 181 were analyzed using xMAP Luminex (Innogenetics/Fujirebio AlzBio3 Ghent, Belgium) immunoassay kits. Each analyte has a validation report after independent evaluation by Myriad RBM with a multianalyte panel (Human Discovery MAP version 1.0; Myriad RBM). For moderation-mediation analyses, Aβ1-42 CSF levels were categorized as being Aβ negative (Aβ-, >192 pg/ml) oder positiv (A plus , kleiner oder gleich 192 pg/ml), um die klinisch bedeutsame Amyloidbelastung für AD widerzuspiegeln (Shaw et al., 2009).

2.5. Apolipoprotein e (APOE) Haplotyp

Der ADNI Biomarker Core an der University of Pennsylvania führte eine APOE ε4 Haplotypisierung durch. Wir charakterisierten die Teilnehmer als null vs. ein oder zwei APOE4-Allele.

2.6. Zielparameter

2.6.1. MRT-Erfassung und Vorverarbeitung

T1--gewichtete MR-Volumetrie-Scans [1,25 x 1,25 x 1,25 mm] wurden von 1,5-T-Einheiten innerhalb von 10 – 14 Tagen nach dem Screening-Besuch aufgenommen, nach einem Back-to-Back-3D-Magnetisierungs-präparierten schnellen Gradientenecho (MP -RAGE) Scanprotokoll, das an anderer Stelle beschrieben ist (Jack et al., 2008). Die Bilder wurden mit FreeSurfer 4.3 (Fischl et al., 2004) vorverarbeitet. Wie zuvor beschrieben (Willette et al., 2015), korrigiert diese Software Bewegungen, löst, korrigiert Bias, segmentiert und parzelliert graue und weiße Substanz in beschriftete Bereiche. Das mittlere Volumen der grauen Substanz wurde aus subkortikalen und archiokortikalen Interessenregionen (ROIs) abgeleitet, die a priori aufgrund ihrer Relevanz für schwere Depressionen und Assoziationen mit Kynurenin-Metaboliten ausgewählt wurden (Savitz et al., 2015a, 2015b; Young et al., 2016). Eingeschlossene ROIs: Hippocampus, Amygdala, Caudat und Putamen. Auf der Grundlage früherer Studien (Meier et al., 2016) wurden auch mehrere frontale und cinguläre Regionen ausgewählt, darunter der obere Frontalgyrus, der kaudale anteriore cinguläre Gyrus, der mediale orbitale Frontalgyrus, der laterale orbitale Frontalgyrus, der kaudale mittlere Frontalgyrus und der rostrale mittlere Frontaler Gyrus. In diesen neokortikalen Bereichen untersuchten wir die kortikale Dicke (CT) anstelle des Volumens. CT ist typischerweise ein empfindlicherer Index der Pathologie der grauen Substanz bei Teilnehmern mit AD-Risiko (Burggren et al., 2008) oder AD (Querbes et al., 2009).

2.6.2. Neuropsychologische Beurteilungen

Alle Probanden wurden zum Zeitpunkt der Aufnahme des Scans klinisch und neuropsychologisch untersucht. Globale Tests umfassten die klinische Demenzbewertungssumme der Kästchen (CDR-sob), die Mini-Mental State Examination (MMSE), den AD-Bewertungsplan – Kognition 11 (ADAS-Cog). Die Gedächtnistests umfassten den Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) und einen zusammengesetzten Gedächtnisfaktor (Crane et al., 2012). Ein zusammengesetzter Exekutivfunktions-Score (Gibbons et al., 2012) wurde ebenfalls verwendet.

2.6.3. Neuropsychiatrische Beurteilung

Das primäre Ergebnismaß depressiver Symptome war die Geriatric Depression Scale oder GDS (Yesavage, 1988). Ein Teilwert des GDS fragte, ob ein Teilnehmer das Gefühl hatte, mehr Gedächtnisprobleme zu haben als andere. Dieser Teilwert wurde aufgrund der hohen Häufigkeit von Gedächtnisbeschwerden in ADNI nicht in den GDS-Gesamtwert aufgenommen. Der 12-item Neuropsychiatric Inventory Questionnaire (NPI-Q) und ein Subscore zur Untersuchung von Apathie/Angst wurden bewertet (Cummings, 1997). Der Functional Assessment Questionnaire (FAQ) misst die Fähigkeit, 10 Aktivitäten des täglichen Lebens entsprechend der Abhängigkeit von einer Bezugsperson auszuführen (Gunel et al., 2010). Höhere Werte zeigten schwerere neuropsychiatrische Symptome oder eine stärkere funktionelle Beeinträchtigung an.

2.6.4. Body-Mass-Index (BMI)

Der BMI (Kilogramm/Meter2) wurde aus Gewichtsmessungen zu Studienbeginn und Größenmessungen beim Screening-Besuch berechnet.

2.7. Statistische Analyse

Alle Analysen wurden unter Verwendung von SPSS 23 (IBM Corp., Armonk, NY) durchgeführt. ANOVA und anschließende LSD-Tests untersuchten Unterschiede bei Metaboliten, kognitiven und anderen Ergebnissen bei CN-, MCI- und AD-Patienten (siehe Tabelle 1). Logistische Regressionsanalysen wurden durchgeführt, um zu sehen, ob Kyn/5-HT oder Kyn/Tryptophan den kognitiven Status vorhersagten (dh MCI- oder AD-Diagnose). Anschließend testeten lineare Mixed-Effects-Modelle die Haupteffekte eines Kyn/5-HT- oder Kyn/Tryptophan-Verhältnisses auf die interessierenden Ergebnisse. Zu den Kovariaten gehörten das Alter zu Studienbeginn und das Geschlecht sowie die Bildung für kognitive und affektive Maßnahmen. Für subkortikale Gehirnvolumina wurde auch das intrakranielle Gesamtvolumen als Kovariate verwendet, um die Gesamthirngröße zu korrigieren. Weitere Ergebnisse waren: periphere Entzündungsmarker (siehe Zusatztabelle 1), neuropsychiatrische Stabilität, neuropsychologische Leistung, CSF-AD-Biomarker einschließlich A 1-42, Gesamt-Tau und PTau -181 sowie subkortikale und kortikale ROIs.

2.7.1. Fehler Korrektur

Zur Korrektur des Typ-1-Fehlers wurde der Omnibus-MANCOVA-Test für eine bestimmte Familie von Ergebnisvariablen (z. B. neuropsychologische Tests) verwendet. Wenn der Omnibus signifikant war, wurden alle Folgetests mit p < 0,05="" beurteilt,="" da="" die="" familienbezogene="" fehlerrate="" unter="" dem="" alpha="" von="" 0="" bleibt.05="" (wilkinson,="" 1975).="" wenn="" der="" omnibus="" nicht="" signifikant="" war,="" wurde="" eine="" strengere="" holm-bonferroni-korrektur="" (holm,="" 1979)="" verwendet.="" dieses="" geschlossene="" testverfahren="" behält="" ein="" familienweises="" alpha="" {{10}}.05="" bei,="" indem="" nicht="" angepasste="" p-werte="" von="" 0.05="" geteilt="" durch="" x="" verlangt="" werden,="" wobei="" x="" die="" anzahl="" von="" null="" ist="" hypothesen="" getestet.="" für="" vier="" kognitive="" tests="" wären="" beispielsweise="" p-werte="" von="" 0,0125,="" 0,025,="" 0,0375="" und="" 0,050="" nacheinander="" erforderlich,="" wenn="" ergebnisse="" in="" der="" geschlossenen="" menge="" getestet="">

2.7.2. Vermittlung und Moderation

Schließlich war es von Interesse, Mediation und moderierte Mediationsanalysen mit dem PROCESS-Makro durchzuführen (Hayes, 2018). Das Ziel war zu testen, ob immunologische oder AD-Biomarker für signifikante Assoziationen zwischen Kyn/5-HT- und GDS-Scores verantwortlich sind. Kyn/Tryptophan wurde nicht berücksichtigt, da es in keinem Zusammenhang mit den GDS-Scores stand. Zuerst wurden alle immunologischen Mediatoren eingegeben, um Typ-1-Fehler einzuschränken, und dann wurde die Rückwärtsauswahl verwendet, um Biomarker bei p < 0,05="" zu="" behalten.="" kyn/5-ht="" wurde="" wiederum="" auf="" jeden="" ausgewählten="" entzündungsmarker="" regressiert,="" was="" einen="" beta-koeffizienten="" ergab="" (z.="" b.="" pfad="" a).="" der="" entzündungsmarker="" wurde="" separat="" auf="" depressionswerte="" (dh="" gds)="" regressiert,="" was="" einen="" zweiten="" beta-koeffizienten="" ergab="" (zb="" pfad="" b).="" der="" indirekte="" effekt="" wurde="" als="" produkt="" zwischen="" den="" beiden="" beta-koeffizienten="" geschätzt.="" der="" direkte="" effekt="" (pfad="" c)="" wurde="" durch="" regression="" von="" kyn/5-ht="" gegen="" gds-scores="" geschätzt.="" die="" größe="" des="" mediationseffekts="" wurde="" unter="" verwendung="" des="" varianzprozentsatzes="" geschätzt,="" der="" dem="" vollständigen="" modell="" zugeschrieben="" wird,="" das="" vom="" mediator="" erklärt="" wurde="" (fairchild="" et="" al.,="" 2009).="" für="" die="" moderierte="" mediation="" haben="" wir="" uns="" ausschließlich="" auf="" a="" konzentriert,="" da="" proteinoligomere="" die="" neuroinflammation="" und="" den="" tryptophanstoffwechsel="" beeinflussen="" können="" (guillemin="" et="" al.,="" 2003;="" huengsberg="" et="" al.,="" 1998;="" suzuki="" et="" al.,="" 2010;="" widner="" et="" al.,="" 2000;="" wu="" et="" al="" .,="" 2014).="" a-status="" (a="" -="" vs.="" a="" plus="" )="" wurde="" als="" moderator="" von="" pfad="" b="" und="" pfad="" c="" getestet.="" kovariaten="" in="" den="" modellen="" umfassten="" alter="" und="">

3. Ergebnisse

3.1. Datenzusammenfassung

Klinische, demografische und andere Daten und Unterschiede zwischen CN-, MCI- oder AD-Teilnehmern sind in Tabelle 1 dargestellt. Wie in dieser ADNI-Unterstichprobe erwartet, kam es zu einem schrittweisen Rückgang der globalen Kognition, des Gedächtnisses, der Exekutivfunktion, des Amyloids und Tau-Marker; diejenigen mit kognitiver Beeinträchtigung waren eher APOE4-positiv. Während ADNI1 keine Teilnehmer mit GDS-Werten im Bereich der Major Depression rekrutierte, hatten MCI und AD nichtsdestotrotz leichte depressive Symptome und mehr neuropsychiatrische Störungen als CN.

Für CSF-Metaboliten von Interesse waren Tryptophan [F=4 0,29, p=0,014] und 5-HT [F=9 0,27, p < 0,001]="" bei="" cn-teilnehmern="" höher="" als="" bei="" mci="" oder="" ad.="" es="" gab="" auch="" einen="" deutlichen="" dosis-wirkungs-unterschied="" in="" kyn/5-="" ht="" zwischen="" cn,="" mci="" und="" ad="" [f="10" 0,93,="" p="">< 0,001].="" im="" gegensatz="" dazu="" wurden="" keine="" unterschiede="" für="" kyn="" oder="" das="" kyn/tryptophan-verhältnis="" festgestellt.="" für="" periphere="" immunbiomarker="" zeigt="" die="" ergänzungstabelle="" 1="" den="" mittelwert,="" die="" standardabweichung,="" die="" maßeinheit="" und="" den="" prozentsatz="" des="" fehlens="" aufgrund="" von="" werten="" unterhalb="" der="" nachweisschwelle.="" viele="" dieser="" variablen="" wurden="" logarithmisch="" transformiert,="" um="" normalität="" für="" die="" verwendung="" in="" parametrischen="" tests="" zu="">

3.2. Risiko einer kognitiven Beeinträchtigung

Ein höheres Kyn/Tryptophan-Verhältnis war nicht mit der klinischen Ausgangsdiagnose assoziiert. Ein höheres Kyn/{0}}HT-Verhältnis war jedoch signifikant mit der Diagnose als MCI oder AD im Vergleich zu CN assoziiert [F=26.0, P<0.001], but="" not="" mci="" conversion="" to="" ad.="" logistic="" regression="" models="" indicated="" that="" per="" point="" increase="" in="" the="" kyn/5-ht="" ratio,="" the="" risk="" doubled="" for="" having="" mci="" or="" ad="" [wald="10.18," or="1.953," p="" <="">

3.3. Periphere immunologische Biomarker Lineare Mixed-Effect-Modelle testeten, ob Kyn/5-HT- oder Kyn/Tryptophan-Verhältnisse mit entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Immunmarkern in Zusammenhang stehen, die in einem ADNI-Multiplex-Serumpanel verfügbar sind (siehe Ergänzungstabelle 1). Obwohl Analysen für alle Marker durchgeführt wurden, ist bei der Interpretation von Markern mit 25 Prozent oder mehr fehlenden Werten Vorsicht geboten. Solche Marker wurden nicht in Mediations- oder moderierte Mediationsanalysen mit GDS einbezogen.

Für das Kyn/Tryptophan-Verhältnis ermöglichte ein signifikanter multivariater Omnibus [F {{0}}.3, P < 0.001]="" eine="" nachverfolgung="" lineare="" tests="" mit="" gemischten="" modellen="" bei="" einer="" familienbezogenen="" fehlerrate="" von="" p="">< 0,05="" (wilkinson,="" 1975).="" wie="" in="" ergänzungstabelle="" 2="" angemerkt,="" war="" ein="" höheres="" kyn/tryptophan-verhältnis="" mit="" höheren="" konzentrationen="" der="" meisten="" peripheren="" immunbiomarker="" verbunden.="" repräsentative="" assoziationen="" (alle="" p="">< .001)="" sind="" dargestellt="" für="" il-1ra="" [="" ±="" se="674" ±="" 153;="" abb.="" 1a],="" il-12p40="" [="" ±="" se="1,97" ±="" 0,29;="" abb.="" 1b]="" und="" il-18="" [="" ±="" se="2560" ±="" 304;="" abb.="" 1c].="" ebenso="" zeigten="" ein="" omnibus="" für="" kyn/5-ht="" [f="2.09," p="">< 0,001]="" und="" lineare="" gemischte="" modelle,="" dass="" ein="" höheres="" kyn/5-ht-verhältnis="" mit="" höheren="" niveaus="" von="" zusammenhing="" viele="" multiplex-biomarker="" (ergänzende="" tabelle="" 3),="" allerdings="" zahlenmäßig="" geringer="" als="" für="" das="" kyn/tryptophan-verhältnis.="" repräsentative="" assoziationen="" (alle="" p="">< 0,001)="" sind="" für="" il-1ra="" [="00,45" ±="" 0,12]="" (abb.="" 1d),="" il-12p40="" [="0" gezeigt.="" 0007="" ±="" 0,0002]="" (abb.="" 1e)="" und="" il-18="" [="0,69" ±="" 0,24]="" (abb.="">

3.4. Neuropsychiatrische Untersuchungen

Als nächstes untersuchten wir die Kyn-Verhältnisse mit Wirkung und Lebensqualitätsergebnissen. Für Kyn/Tryptophan war der multivariate Omnibus geringfügig signifikant [F=2 0,34, p=0,054]. Nach der Holm-Bonferroni-Korrektur waren höhere Kyn/Tryptophan-Spiegel nur mit schlechteren FAQ-Gesamtwerten assoziiert [F=8.31,=40.1 ± 13,9, p=.004], was darauf hindeutet weniger Lebensqualität durch Behinderung. Der Beta-Koeffizient ist hier groß, weil das Analytverhältnis im Dezimalbereich liegt.

Für Kyn/{{0}}HT war der multivariate Omnibus signifikant [F=3.06, p=.{{30} }16]. Die Beziehungen sind in Abb. 2 angegeben für: A) GDS insgesamt; B) NPI-Q-Gesamt; C) FAQ insgesamt; und D) die NPI-Q-Unterbewertung Angst. Probanden mit höheren Kyn/5-HT-Verhältnissen hatten schlechtere Werte für das GDS [F=6.28,=0.006 ± 0,002, p=.012], NPI- Q [F=15.5,=0.016 ± 0.004, p < .001],="" faq="" gesamt="" [f="42.10,=0.062" ±="" 0.011,="" p="">< 0,001]="" und="" npi-q-subscore="" für="" angstzustände="" [f="16" 0,60,="0" 0,002="" ±="" 0,001,="" p=""><>

3.5. Neuropsychologische Assessments: Gedächtnis und Exekutivfunktion

Für das Kyn/Tryptophan-Verhältnis war der multivariate Omnibus marginal signifikant. Beachten Sie erneut, dass große Beta-Werte auf den Dezimalbereich des Kyn/Tryptophan-Verhältnisses zurückzuführen sind. Nach der Holm-Bonferroni-Korrektur entsprach ein höheres Verhältnis einem schlechteren unmittelbaren Gedächtnis bei den RAVLT-Studien 1–5 [F=6.16,=-60.2 ± 24,3, p=.013] und kurzes Verzögerungsgedächtnis [F=8.26,=-16.00 ± 5,57, p=.004], sowie ein höherer Prozentsatz an Items während langer Verzögerung vergessen [F=4 0,32, =152 ± 73, p=0,038]. Ein höheres Verhältnis war auch mit niedrigeren Z-Werten für den Gedächtnisfaktor verbunden [F=5.09,=-4.00 ± 1,77, p=.024].

Für Kyn/{{0}}HT unter den neuropsychologischen Indizes der multivariate Omnibus [F=5.25, p=0.0{{2{{22} }}}2], gefolgt von linearen gemischten Modellen, zeigten, dass höhere Kyn/5-HT-Verhältnisse mit einer schlechteren Leistung in den RAVLT-Versuchen 1–5 in Zusammenhang standen [F=14.9, {{1{ {28}}}}.{{30}}75 ± 0.019, p < 0.001] und kurze RAVLT-Verzögerung [F=11.5,=-0 0,016 ± 0,004, p < 0,001], der Gedächtnisfaktor [F=20 0,4,=-0 0,006 ± 0,001, p < 0,001] (Abb. 3A) und der Exekutivfunktionsfaktor [F=13.9,=-0.006 ± 0,002, P < 0,001] (Abb. 3B).

3.6. Neuropsychologische Assessments: Globale Domänen

Für Kyn/Tryptophan war der multivariate Omnibus nicht signifikant und ein Ergebnis mit CDR-sob [F=4.391, p=.036] überlebte die Holm-Bonferroni-Korrektur nicht . Für Kyn/5-HT ein signifikanter Omnibus [F=8.70, p {{10}}.00 1] und nachfolgende lineare gemischte Modelle zeigten, dass höhere Kyn/5-HT-Verhältnisse mit einer schlechteren Kognition bei CDR-Schluchzen zusammenhängen [F=25.{{30}}, { {17}}.015 ± 0,003, p < 0,001]="" (abb.="" 3c),="" mmse="" [f="14,0,=-0,016" ±="" 0,004,="" p="">< 0,001],="" und="" adas-cog="" [f="14" 0,7,="0" 0,041="" ±="" 0,011,="" p="">< 0,001]="" (abb.="">

3.7. CSF-Amyloid und Tau

Als nächstes wurden die AD-Biomarker T-Tau, PTau-181 und A1-42 bewertet. Höhere Kyn/Tryptophan-Verhältnisse waren mit diesen Indizes nicht verbunden. Dagegen ist ein multivariater Omnibus [F=4.77, p=.003] für Kyn/5-HT und Folgetests angezeigt dass ein höheres Verhältnis mit niedrigerem CSF A 1-42 [F=11,74,=-0,353 ± 0,103, p=0,001] und höherem CSF T-Tau assoziiert war [F=3 0,87,=0 0,237 ± 0,120, p=0,05], aber nicht PTau-181, was einer erhöhten Amyloid- und Gesamt-Tau-Ablagerung im Gehirnparenchym entspricht.

3.8. Regionales Volumen der grauen Substanz

Als nächstes wurden subkortikale, Hippocampus- und neokortikale ROIs untersucht, die in früheren Studien zu Depressionen und Kynurenin-Metaboliten impliziert waren. Wie in Tabelle 2 angegeben, waren höhere Kyn/Tryptophan-Verhältnisse in keiner Region signifikant mit der Atrophie der grauen Substanz verbunden, obwohl es eine marginale negative Assoziation mit dem Hippocampus gab. Im Gegensatz dazu entsprach ein höherer Kyn/5-HT-Wert einem geringeren Hippocampus-Volumen und dünneren cingulären und frontalen Bereichen, die a priori ausgewählt wurden.

3.9. BMI

Linear mixed-effects models also tested the relationship between BMI and Kyn, tryptophan, and 5-HT metabolites. After removing outliers >3,29 SDs vom Mittelwert (n=3), Assoziationen zwischen BMI und Kyn oder Kyn/5-HT-Verhältnis wurden nicht beobachtet. Ein höherer BMI sagte jedoch ein größeres Kyn/Tryptophan-Verhältnis voraus [F=4.62,=0.0004 ± 0,0002, P =0.032].

3.10. Moderations-Mediations-Analysen des negativen Affekts

Da Kyn/{{0}}HT, aber nicht Kyn/Tryptophan mit negativem Affekt korreliert war, wurden die folgenden Analysen auf Kyn/5-HT beschränkt. Vermittlungs- und moderierte Vermittlungsmodelle bestimmten: 1) welche peripheren immunologischen Marker signifikant die Kyn/5-HT-Beziehung mit negativen Affektbewertungen (dh GDS) vermittelten; und 2) wenn eine klinisch signifikante A-Last (dh A plus vs. A -) spezifisch für AD (Shaw et al., 2009) als Moderator fungierte und modifizierte, wie immunologische Marker mit GDS in Beziehung standen. Bei allen Teilnehmern sagten die folgenden Marker die GDS-Gesamtpunktzahlen nach Fehlerkorrektur signifikant voraus: Komplement 3 (C3), Eotaxin 1 (EO-1), TNF-related Apoptosis-inducing ligand receptor (TRAIL) und vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF). Diese Ergebnisse wurden durch eine signifikante Mäßigung durch A-Last (alle ps < 0,01="" bis="" 0,05)="" übertroffen.="" insbesondere,="" wie="" in="" abb.="" 4="" gezeigt,="" zeigten="" die="" a-teilnehmer="" höhere="" gds-werte,="" wenn="" die="" vegf-spiegel="" höher="" und="" die="" c3-spiegel="" niedriger="" waren.="" bei="" a-plus-teilnehmern="" durch="" vollständige="" mediation="" führte="" dagegen="" ein="" höheres="" c3="" zu="" der="" assoziation="" zwischen="" höheren="" kyn/5-ht-werten="" und="" schlechteren="">

4. Diskussion

Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass der verschobene Tryptophanstoffwechsel in Richtung des Kynurenin-Stoffwechselwegs nicht nur mit mehr selbstberichteten negativen Affekten und Verhaltensstörungen zusammenhängt, sondern auch mit klinischem Risiko und kognitiver Beeinträchtigung, mehr Amyloid- und Tau-Ablagerung und Atrophie der grauen Substanz bei AD- und Depressionsempfindliche Regionen. Seltsamerweise entsprachen höhere Werte für das klassische Kyn/Tryptophan-Verhältnis nicht einem negativen Affekt, sondern waren, wie vorhergesagt, stark mit peripheren immunologischen Markern assoziiert. Höheres Kyn/Tryptophan war auch stark mit Gedächtnisstörungen verbunden. Im Gegensatz dazu haben wir zum ersten Mal in einer großen menschlichen Stichprobe festgestellt, dass ein Kyn/5-HT-Verhältnis ähnliche immunologische Bindungen wie Kyn/Tryptophan aufwies, aber auch mit negativem Affekt, globaler Wahrnehmung und sowohl Gedächtnis als auch Exekutive korrelierte Funktion, AD-Biomarker und regionale graue Substanz in Schlüsselbereichen im Zusammenhang mit Emotionsregulation und Gedächtnis. Eine Modellstudie an Nagetieren zeigte eine Verschiebung des Kyn-Signalwegs, gemessen an erhöhten Kyn/5-HT-Spiegeln im Gehirn, was teilweise auf eine entzündliche Schädigung durch die LPS-Verabreichung zurückzuführen ist (Miura et al., 2009). Darüber hinaus modifizierte der A-Status, wie Kyn/5-HT mit negativen Affektwerten verbunden war, wobei die Ergebnisse darauf hindeuteten, dass das Komplementsystem diese Verbindung bei Teilnehmern mit A plus vollständig berücksichtigte.

Eine von Howren et al. (2009) bestätigten, dass die zirkulierenden Konzentrationen entzündungsfördernder Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNF- während einer Depression beim Menschen erhöht sind. Darüber hinaus kann die Produktion von IL-1 durch die Konzentration von Kyn-Metaboliten beeinflusst werden (Zunszain et al., 2012). Wir fanden in ähnlicher Weise erhöhte IL-1ra bei Probanden mit einem höheren Kyn/Tryptophan- oder Kyn/5-HT-Verhältnis. Diese Zunahme der peripheren Entzündung kann die Produktion von Kyn-Metaboliten hochregulieren und entspricht unserem Ergebnismuster.

4.1. Kognition, Affekt und Kyn Pathways

Ein primär interessantes Ergebnis war die starke Beziehung zwischen einem höheren Kyn/5-HT-Verhältnis und einer schlechteren globalen und domänenspezifischen Kognition, während Kyn/Tryptophan-Assoziationen ausschließlich für das Gedächtnis gefunden wurden. Während fortschreitender Gedächtnisverlust typisch für AD ist, sind für die Diagnose der Verlust der globalen Funktion und der Kognition in mehreren Bereichen erforderlich. Akuter Tryptophanmangel ist mit vermindertem Worterinnerungsvermögen und beeinträchtigter Gedächtniskonsolidierung verbunden (Riedel et al., 2002). Die vorliegende Studie zeigt ähnliche Ergebnisse und unterstützt die Hypothese, dass weniger Tryptophan mit einem schlechteren Gedächtnis zusammenhängt (Park et al., 1994), was das serotonerge System in diese Prozesse einbezieht. Darüber hinaus war die einzige Variation im Kyn/5-HT-Verhältnis stark mit Depressions- und Angstmessungen verbunden, was mit anderen Studien übereinstimmt (Maes et al., 2002). Im Gegensatz dazu waren die Kyn/Tryptophan-Quotienten nicht mit affektbezogenen Ergebnissen korreliert. Dieses Ergebnis war unerwartet, da Kyn/Tryptophan typischerweise depressive Affekte bei Teilnehmern mit schweren Depressionen verfolgt. Während ein Kyn/5- HT-Verhältnis bisher nur spärlich untersucht wurde, wurde es durchweg mit entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokinen, Chemokinen und anderen immunologischen Signalmolekülen in Verbindung gebracht, die bei Patienten mit depressiven Symptomen erhöhte Konzentrationen aufweisen (Howren et al., 2009), einschließlich IL-6 und IL-1.

4.2. Entzündungsmarker, Affekt und Kyn Pathways

Es ist auch bekannt, dass Endotoxin-induziertes Krankheitsverhalten aus energiesparenden, entzugsorientierten Verhaltensweisen besteht, die durch Neuroinflammation angetrieben werden (Dantzer et al., 2008a). Tatsächlich können entzündliche und neuroendokrine Marker affektive Symptome bei Nagetieren (Ball et al., 2007), Rhesusaffen (Willette et al., 2012) und Menschen (Wright et al., 2005) vermitteln. Wir fanden heraus, dass ein höherer Kyn/5-HT-Wert mit höheren Werten von peripherem C3, EO-1, TRAIL und VEGF zusammenhing, die wiederum mit höheren GDS-Werten verbunden waren. Seltsamerweise moderierte der A-Status, welcher dieser entzündlichen oder angiogenen Faktoren einen negativen Einfluss vermittelte. Bei A-Personen waren VEGF und C3 mit mehr bzw. weniger negativen Wirkungen verbunden. Bei A-plus-Erwachsenen war C3 auffallenderweise stattdessen mit einem stärker negativen Affekt verbunden und trug vollständig zur Assoziation zwischen Kyn/5-HT und GDS-Score bei. A kann die angiogene Funktionalität von VEGF und seinen Rezeptoren hemmen (Patel et al., 2010), was erklären könnte, warum es nur bei A – Erwachsenen als relevanter partieller Mediator auftrat. Darüber hinaus wurden bei Personen mit Depressionen und koronarer Herzkrankheit höhere VEGF- und Kyn-Spiegel beobachtet (Nikkheslat et al., 2015). C3 hingegen ist ein Biomarker für die Aktivierung des Komplementsystems im Frühstadium (Janeway et al., 2001), wobei das CR1-Gen der C3b-Rezeptorsynthese zugrunde liegt und konsequent mit Alzheimer in Verbindung gebracht wurde (Lambert et al., 2009). Die C3-Aktivierung optimiert die A-Opsonisierung und -Clearance über rote Blutkörperchen zur Leber zum Abbau und vermittelt entzündungsfördernde Reaktionen über das klassische und alternative Komplementsystem (Crane et al., 2018). In unserer Studie verringerte bei A-Teilnehmern mehr C3 die Beziehung zwischen höheren Kyn/5-HT- und GDS-Werten, was möglicherweise auf seine A-Clearance-Eigenschaften zurückzuführen ist. Für A plus kann C3 stattdessen eine chronische Neuroinflammation darstellen, die mit Neurodegeneration und kognitivem Rückgang in Nagetiermodellen (Yin et al., 2019) und Menschen (Bonham et al., 2016) korreliert ist.

4.3. Regionales Hirnvolumen, CSF-Marker von AD und Kyn-Signalwege

Höheres Kyn/5-HT, aber nicht Kyn/Tryptophan, war auch mit weniger grauer Substanz im Hippocampus-, Precuneus- und präfrontalen Kortexvolumen oder der kortikalen Dicke verbunden, was die Beziehungen mit Wirkung und kognitiven Ergebnissen ergänzt. Es ist wichtig anzumerken, dass Kyn/Tryptophan und regionale Atrophie durchweg gefunden wurden, jedoch nur bei Patienten mit Major Depression (Meier et al., 2016; Savitz et al., 2015a, 2015b; Young et al., 2016). wurden leider von der ADNI1-Einschreibung ausgeschlossen. Zum ersten Mal fanden wir bei älteren Menschen auch, dass der Kyn-Stoffwechsel mit niedrigerem A 1-42 und höherem Gesamt-Tau korrelierte. Diese Daten spiegeln eine erhöhte Amyloid- und Tau-Ablagerung im Gehirnparenchym wider und könnten bestätigen, wie der Kyn-Metabolismus die Bildung von Amyloid-Plaques beeinflusst (Wu et al., 2013). Besonders interessant war, dass klinisch signifikantes A (dh A plus ) den Kyn-Stoffwechsel beeinflussen und über das Komplementsystem negativ beeinflussen kann. Zukünftige Arbeiten an Nagetiermodellen sollten bestimmen, ob diese Korrelationen sinnvoll und relevant für häufige komorbide negative Auswirkungen bei MCI und AD sind (Grigsby et al., 2002; Ryan et al., 2012).

4.4. Einschränkungen

Einige Einschränkungen dieser Studie sollten hervorgehoben werden. Vor allem war Kyn/Tryptophan nicht mit dem Affekt oder der Gehirnvolumetrie verbunden, wie es in dieser Literatur typischerweise gezeigt wird. Vielmehr korrelierte es nur mit Immunmarkern, Gedächtnisfunktion und funktioneller Unabhängigkeit. Ein Grund dafür könnte der absichtlich begrenzte Bereich der GDS-Scores der ADNI1-Stichprobe sein, dessen Bereich von subdepressiv bis leicht depressiv reicht. Dieser Kontrast kann darauf zurückzuführen sein, dass Kyn/Tryptophan den Grad der vorhandenen Entzündung darstellt und wie viel Tryptophan zum Kyn-Weg geleitet wird, was nicht unbedingt nachgelagerte Auswirkungen auf emotionale Prozesse widerspiegelt. Marker des Kyn-Signalwegs wurden auch eher im Serum als im Liquor gemessen, was die Interpretation unserer Ergebnisse beeinflussen könnte. Jüngste Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass Plasma- und CSF-Spiegel von Kyn bei Personen mit Depressionen stark korrelieren (Haroon et al., 2020). Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass viele Endprodukte des Kyn-Stoffwechsels, einschließlich Chinolinsäure oder 3--Hydroxy-Kyn, nicht in ADNI gemessen wurden. Diese Metaboliten hätten ein vollständigeres Bild des Kyn-Signalwegs und darüber geliefert, welche neurotoxischen Produkte mit neuronalen, kognitiven, affektiven und AD-Biomarker-Ergebnissen assoziiert waren. Mehreren hundert Probanden fehlten auch Multiplex-Daten, von denen viele kognitiv intakt waren. Daher ist bei der Extrapolation der Mediationsanalysen auf CN-Patienten Vorsicht geboten, da die meisten Patienten mit Daten zu Kyn-Metaboliten, GDS und Entzündungsmarkern MCI oder AD waren.

5. Schlussfolgerung

Zusammengenommen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Kyn/Tryptophan und insbesondere Kyn/5-HT relevante Biomarker für Entzündungen sein können, die für die Pathogenese negativer Affekte, kognitiven Verfalls, AD-Biomarker und die Diagnose klinischer Beeinträchtigungen bei AD relevant sind. Insbesondere kann A das Komplementsystem beeinflussen, indem es es davon abhält, Kyn-bezogene Assoziationen mit negativen Affekten zu mildern, und sie stattdessen verschlimmert und vollständig antreibt. Zukünftige Arbeiten werden die Rolle des Tryptophanstoffwechsels bei der funktionellen Konnektivität zwischen Gehirnnetzwerken beleuchten und Assoziationen mit peripheren Entzündungsmarkern in Bezug auf Auswirkungen auf die Auswirkungen weiter untersuchen.

Erklärung konkurrierender Interessen

Die Autoren erklären, dass ihnen keine konkurrierenden finanziellen Interessen oder persönlichen Beziehungen bekannt sind, die die in diesem Dokument beschriebene Arbeit beeinflusst haben könnten.

Danksagungen

Diese Studie wurde teilweise vom College of Human Sciences der Iowa State University, einem Big Data Brain Initiative Grant des Iowa State University Office of Vice President for Research, dem NIH Grant AG047282 und dem Alzheimer's Association Research Grant to Promote Diversity Grant AARGD finanziert -17-529552. Keine Finanzierungsquelle war an dem Bericht beteiligt. Die Datenerfassung und -weitergabe für dieses Projekt wurde vom ADNI (National Institutes of Health Grant U01-AG- 024904) und dem Verteidigungsministerium ADNI (Auszeichnungsnummer W81XWH- 12-2-0012) finanziert. ADNI wird vom National Institute on Aging, dem National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering und durch großzügige Beiträge der Alzheimer's Association und der Alzheimer's Drug Discovery Foundation finanziert. Die Canadian Institutes of Health Research stellen Mittel bereit, um die klinischen Standorte von ADNI in Kanada zu unterstützen. Beiträge des Privatsektors werden von der Foundation for the National Institutes of Health (www.fnih.org) unterstützt. Die Stipendiatenorganisation ist das Northern California Institute for Research and Education, und die Studie wird vom koordiniertAlzheimerErkrankungKooperatives Studium an der University of California, San Diego. ADNI-Daten werden vom Laboratory for Neuroimaging an der University of Southern California verbreitet. Die bei der Erstellung dieses Artikels verwendeten Daten stammen aus der ADNI-Datenbank (adni.loni.usc.edu). Als solche trugen die Ermittler innerhalb des ADNI zum Design und zur Implementierung des ADNI bei und/oder stellten Daten zur Verfügung, waren jedoch nicht an der Analyse oder dem Verfassen dieses Berichts beteiligt. Teile dieses Berichts wurden 2017 bei der Psychoneuroimmunology Research Society in Galveston, Texas, vorgestellt.

Aus: 'Entzündung, negativer Affekt und Amyloidbelastung bei der Alzheimer-Krankheit' vonAuriel A. Willetteet al

---Gehirnverhalten und Immunität 95 (2021) 216–225