Einblick in die Möglichkeit der SARS-CoV-2-Omicron-Variante des Immunschutzes und Variantenunabhängige potenzielle therapeutische Möglichkeiten, Teil 1

ABSTRAKT

Das Omicron, die neueste Variante des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV2), wurde erstmals im November 2021 in Botswana, Südafrika, entdeckt. Im Vergleich zu anderen Varianten von SARS-CoV-2 ist das Omicron am stärksten mutiert, mit 50 Mutationen im gesamten Genom, von denen sich die meisten im Spike (S)-Protein befinden. Diese Mutationen könnten dem Omicron helfen, der Immunität des Wirts gegen den Impfstoff zu entgehen. Epidemiologische Studien legen nahe, dass Omicron hochinfektiös ist und sich schnell verbreitet, aber deutlich weniger schwere Erkrankungen verursacht als der Wildtyp-Stamm und die anderen Varianten von SARS-CoV-2. Aufgrund der erhöhten Übertragbarkeit und einer höheren Reinfektionsrate ist Omicron inzwischen weltweit zu einer dominanten Variante geworden und wird voraussichtlich in der Lage sein, der impfinduzierten Immunität zu entgehen. Mehrere klinische Studien mit Plasmaproben von Personen, die zwei Dosen der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen COVID-19-Impfstoffe erhielten, zeigten eine verringerte humorale Immunantwort gegen eine Omicron-Infektion, die T-Zell-vermittelte Immunität blieb jedoch gut erhalten.

Das schwere akute respiratorische Syndrom (SARS) ist eine akute Atemwegserkrankung, die durch das SARS-Coronavirus verursacht wird. Das SARS-Virus greift das menschliche Immunsystem an, was zu einer Schwächung der körpereigenen Immunität führt und dadurch das Risiko einer Virusinfektion erhöht, was zu einem Fortschreiten der Krankheit und schwerwiegenden Folgen führt.

Studien haben gezeigt, dass das SARS-Virus Immunzellen direkt angreift und eine Entzündungsreaktion auslöst, wodurch die Immunität des Körpers geschwächt wird. Nach einer Schwächung der Immunität ist es für den Körper schwierig, dem Virus wirksam zu widerstehen, was zum Fortschreiten der Krankheit und schwerwiegenden Folgen führt. Darüber hinaus kann bei Patienten, die mit dem SARS-Virus infiziert sind, aufgrund einer langfristigen Behandlung mit antiviralen Medikamenten auch die Immunität geschwächt sein.

Daher ist die Aufrechterhaltung einer starken Immunität der Schlüssel zur Verhinderung einer SARS-Virusinfektion. Dies kann durch einen gesunden Lebensstil mit guter Ernährung, ausreichend Schlaf, mäßiger Bewegung, regelmäßigen Kontrolluntersuchungen usw. erreicht werden. Während der Virusepidemie sollte mehr auf die persönliche Hygiene, häufiges Händewaschen, das Tragen von Masken und andere vorbeugende Maßnahmen geachtet werden um eine Virusinfektion zu vermeiden. Wir sollten also verstehen, dass wir unsere Immunität verbessern müssen. Cistanche kann die Immunität deutlich verbessern. Die Polysaccharide im Fleisch können die Immunantwort des menschlichen Immunsystems regulieren, die Stressfähigkeit von Immunzellen verbessern und die Immunität von Immunzellen stärken. Bakterizide Wirkung.

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Die T-Zell-vermittelte Immunität schützt vor schweren Erkrankungen, sodass die durch Omicron verursachte Erkrankung mild bleibt. In dieser Rezension habe ich den aktuellen Status von Mutationen der Omicron-Variante und Mechanismen der Immunantwort im Zusammenhang mit der Immunflucht vor COVID-19-Impfstoffen untersucht. Ich diskutiere auch die möglichen Auswirkungen von Therapiemöglichkeiten, die unabhängig von SARS-CoV-2-Varianten sind, einschließlich Omicron. Ein besseres Verständnis der impfstoffinduzierten Immunantworten und variantenunabhängigen therapeutischen Interventionen, die starke antivirale, antioxidative und antizytokinhemmende Wirkungen umfassen, könnte den Weg zur Reduzierung von Omicron-bedingten COVID-19-Komplikationen, Schweregrad und Mortalität ebnen. Zusammengenommen weisen diese Erkenntnisse auf potenzielle Forschungslücken hin und werden bei der Entwicklung von COVID-Impfstoffen und antiviralen Medikamenten der neuen Generation zur Bekämpfung von Omicron, seinen Unterlinien oder kommenden neuen Varianten von SARS-CoV helfen.

1. Einleitung

Eine tödliche anhaltende Coronavirus-Pandemie 2019 (COVID-19), die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) verursacht wurde, führte zu einer verheerenden globalen Gesundheitskrise [1,2]. Bis November 2022 hat COVID-19 weltweit mehr als 640 Millionen Infektionen und 6 Millionen Todesfälle verursacht [3]. Obwohl schätzungsweise 69 Prozent der Weltbevölkerung den COVID-19-Impfstoff (mindestens eine Dosis) erhalten, wird die Krankheit immer noch übertragen und die Pandemie ist noch lange nicht vorbei [4]. Das SARS-CoV-2-Virus ist im Laufe der Zeit mutiert, hat sich in verschiedene Varianten entwickelt und ist den Antikörpern entgangen, um mehr Menschen zu infizieren. Die fünfte und neueste Variante von SARS-CoV-2, Omicron (B.1.1.529.1 oder BA.1), wurde erstmals am 24. November 2021 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) anhand von in Botswana und Botswana gesammelten Proben identifiziert Südafrika am 11. und 14. November 2021 [5]. Vor dem Auftreten dieser Variante erlebten wir auch Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Varianten von SARS-CoV-2, die manchmal mit neuen Infektionswellen auf der ganzen Welt verbunden waren [6].

Derzeit ist Omicron die führende und einzige verbreitete Variante. Es ist zwischen den fünf Varianten von SARS-CoV-2 sehr unterschiedlich und weist eine große Anzahl von Mutationen auf, hauptsächlich im Spike-Protein (S). Computer- und Sequenzierungsuntersuchungen unterteilten die Omicron-Variante (B.1.1.529.1 oder BA.1) zunächst in drei Unterlinien, nämlich BA.1.1 (B.1.1.529.1), BA.2 (B.1.1.529.2) und BA. 3 (B.1.1.529.3) [7]. In der Evolutionslinie der Omicron-Variante entwickelte sich zuerst die Sublinie BA.1.1, gefolgt von BA.2 und BA.3 [8]. BA.1.1 ist die erste dominante Unterlinie von Omicron und gilt als verantwortlich für die Omicron-Welle [9].

Eine kürzlich in Südafrika durchgeführte Studie deckte zwei weitere Unterlinien mit der Bezeichnung BA.4 (B.1.1.529.4) und BA.5 (B.1.1.529.5) auf, die mit einem erhöhten Risiko einer erneuten Infektion bei geimpften Personen verbunden sind [10]. Darüber hinaus sind BA.2.12.1 und BA.2.13 weitere sich entwickelnde Unterlinien. Diese entwickelten Unterlinien verbreiten sich schneller als andere zirkulierende Stämme, insbesondere BA.2, was aufgrund der Immunumgehung zu einer weiteren Welle von COVID-19-Fällen führen könnte [5].

Das S-Protein von SARS-CoV-2, einschließlich Omicron, ist ein entscheidender Faktor für den Eintritt, die Übertragbarkeit und die Interaktionspunkte zwischen dem Virus und dem menschlichen Immunsystem. Daher ist das S-Protein ein erstklassiger Antigenkandidat für die Entwicklung von Impfstoffen. S-Protein enthält S1- und S2-Untereinheiten und Furinprotease-Spaltungsstellen [11,12]. Zu den S-Proteinen des Omicron gehört das Trimer voller Länge mit drei rezeptorbindenden S1-Köpfen, die auf einem trimeren Membranfusions-S2-Stiel sitzen [13]. Die S1-Untereinheit enthält eine N-terminale Domäne (NTD), die mit einer Rezeptorbindungsdomäne (RBD) verbunden ist, die spezifisch an das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) bindet. Auf der RBD gibt es auch einen spezifischen Teil, der mit ACE2 verbunden ist und das als Rezeptorbindungsmotiv (RBM) bezeichnet wird.

Auf der S2-Untereinheit gibt es einen spezifischen Teil, das Fusionsprotein (FP), dessen Funktion darin besteht, die Wirtszellmembran zu verschmelzen und zu durchdringen, um den Eintritt von Viruspartikeln in die Zellen zu erleichtern. Der S2 kann seine Funktion erst dann erfüllen, wenn der S1 getrennt wird. Während einer Virusinfektion spaltet die Zielzellprotease des Wirts, TMPRSS2, S1 und S2 und sogar innerhalb von S2 [14]. Dann wird S1 dissoziiert und S2 geöffnet und erfährt eine dramatische Strukturveränderung, so dass es sich verlängert, sich dreht und dreht und dann über das Fusionsprotein, das für das Eindringen des Virus notwendig ist, mit der Zellmembran verschmilzt die Zielzellen [14].

In der aktuellen Variante weist Omicron (BA.1) mehr als 32 Mutationen in seinem S-Protein auf, die höchste Zahl im Vergleich zu anderen Varianten von SARS-CoV-2 [15,16]. Einige der Mutationen im Omicron-S-Protein könnten mit der Möglichkeit verbunden sein, der Immunantwort zu entgehen. Die Sorge, der Immunität durch den Impfstoff zu entgehen, hat unser Verständnis vom Ende der anhaltenden COVID-19-Pandemie verändert. Die Welt wurde durch die Vorstellung in die Irre geführt, dass eine weltweite Impfung allein ausreichte, um die anhaltende Pandemie zu kontrollieren. Tatsächlich verdeutlichen die Varianten von SARS-CoV-2 die Bedeutung variantenunabhängiger potenzieller Therapeutika mit Impfungen sowie präventiver Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit bei der Kontrolle der anhaltenden Pandemie. In diesem Aufsatz diskutiere ich den aktuellen Status von Mutationen der Omicron-Variante und Mechanismen von Immunantworten im Zusammenhang mit der Immunflucht vor Impfstoffen. Ich diskutiere auch die möglichen Interventionen, die unabhängig von den SARS-CoV-Varianten sind-2.

2. Mutationen der Omicron-Variante und ihre Auswirkungen

Die genetische Sequenz von SARS-CoV-2 enthält etwa 29.881 Basenpaare (bps), die 9860 Aminosäuren kodieren [17]. Obwohl das Virus über einen Korrektor verfügt, der es unter Kontrolle hält, ist das SARS-CoV-2-Virus seit Ausbruch der Pandemie im Laufe der Zeit mutiert. Seit Beginn der COVID-14-Pandemie gibt es im SARS-CoV-Genom etwa 22000 Aminosäuremutationen und mehr als 13000 Insertionen/Deletionen. Dies erhöht die virale Infektiosität, verschlimmert die Krankheit und verringert die Wirksamkeit der Therapie oder des Impfstoffs [18–20]. Die meisten Mutationen befanden sich im offenen Leserahmen 1 ab (ORF1ab) (73 Prozent), gefolgt von S-Protein (13 Prozent) und Nukleokapsid (4 Prozent) [19,21].

Die Omicron-Variante weist bis zu 50 Mutationen in ihrem Genom gegenüber ihrem Vorläufer, dem Wuhan-Typ, und mehr als 32 im S-Protein auf, darunter drei Deletionen und eine Insertion [15,16,22]. Interessanterweise haben Wissenschaftler mehrere Auswirkungen der Mutationen in der Omicron-Variante oder anderen Varianten von SARS-CoV-2 aufgedeckt. Insbesondere die Mutationen in der Omicron-Variante und ihren Unterlinien können eine Vielzahl signifikanter Veränderungen in den Eigenschaften des Virus verursachen, wie z. B. die Umgehung der durch den Impfstoff induzierten Immunität [23–26] und eine Erhöhung der Bindungskapazität des S-Proteins an den ACE-Rezeptor [ 24,27–30], effektives proteolytisches Priming von S1 und S2 mit TMPRSS2, was den Zelloberflächeneintritt deutlich verbessert [27] und die Zellinvasion über den endozytischen Weg erhöht [31]. Bemerkenswert ist jedoch, dass trotz aller mit der Mutation verbundenen Folgen die Krankheitsschwere durch die Omicron-Variante nicht signifikant erhöht wird und die Erkrankungen mild bis mittelschwer bleiben [32].

Tabelle 1 zeigt S-Protein-Mutationen, ihre Verteilung und ihre Auswirkungen auf die Omicron-Variante (BA.1) und andere Varianten. Es gibt 32 verschiedene Mutationen im S-Protein der Omicron-Variante (B.1.1.529.1). Davon 23 Mutationen, darunter G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, E484A, Q493R, G496S, Q498R, Y505H, A67V, Δ 143–145, Δ 211, Ins214EPE, T547K, N67 9K, N764K, D796Y, N856, Q954H, N969K und L981F waren einzigartig für die Variante, die in keiner früheren Variante dokumentiert war. Es wurde festgestellt, dass die anderen neun Mutationen, nämlich K417 N, T478K, N501Y, Δ 69–70, T95I, G142D, D614G, H655Y und P681H, mit früheren Varianten von SARS-CoV-2, einschließlich Alpha, Beta, überlappen. Gamma und Delta [33].

Bei der Verteilung der Mutationen im S-Protein befanden sich die Hälfte davon in der RBD, wie G339D, S371L, S373P, S375F, N440K, G446, S477 N, T478K, E484A, Q493R, G493S, Y4958, Y4958, Y518, Y508 , Y518, die mit einer erhöhten Übertragbarkeit der Omicron-Variante verbunden sind [34]. Insbesondere wurde festgestellt, dass die Mutationen S477 N, Q498R und N501Y mit einer erhöhten Bindung des Omicron S-Proteins an den ACE2-Rezeptor verbunden sind, was die Übertragbarkeit und Infektiosität erhöhen kann. In früheren Varianten wie Alpha, Beta und Gamma ist das Vorhandensein der kritischen Mutation N501Y mit einer erhöhten Bindungskapazität des S-Proteins an den ACE2-Rezeptor verbunden [35–37]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass das Vorhandensein von T478K- und E484A-Mutationen in der Omicron-Variante die Resistenz gegen neutralisierende Antikörper erhöht und mit der Immunflucht verbunden ist [7,37]. In ähnlicher Weise wurde das Vorhandensein solcher Mutationen zusammen mit der H69/V70-Deletion in früheren Varianten von SARS-CoV-2 mit einer verstärkten Immunumgehung in Verbindung gebracht [35].

Die Omicron-Variante weist fünf Mutationen in der S1/S2-Schnittstelle auf, nämlich T547K, D614G, H655Y, N679K und P681H (Tabelle 1). Davon treten die letzten drei Mutationen an der Furin-Spaltungsstelle (S1/S2) auf, was die Fusion von Virus- und Wirtszellmembranen verstärken und dadurch die Übertragbarkeit und Infektiosität erhöhen kann. Delta Spike weist eine P681R-Mutation an der Furin-Spaltungsstelle auf, die nachweislich die Spaltung von S voller Länge in S1 und S2 durch die menschliche Protease TMPRSS2 erhöht und dadurch die Übertragbarkeit erhöht (Abb. 2A) [18,38, 39]. Omicron scheint jedoch übertragbarer zu sein als Delta und weist die P681H-Mutation in seiner Furin-Spaltungsstelle auf. Beachten Sie, dass in Delta Prolin durch Arginin ersetzt wurde, während Prolin in Omicron durch Histidin ersetzt wurde (Abb. 2).

Es ist erwähnenswert, dass die Ladung auf Arginin und Histidin gleich ist. Aus Ladungssicht sind also beide Furin-Spaltungsstellen von Delta und Omicron positiv geladen, was bedeutet, dass sich die elektromagnetische Kraft und Form möglicherweise nicht wesentlich ändert. Dies deutet darauf hin, dass die Furin-Spaltungsstellen von Delta und Omicron eine ähnliche Funktion haben könnten, was bedeutet, dass das Verhalten von TMPRSS2 möglicherweise nicht beeinflusst wird. Es wurde jedoch gezeigt, dass zwei zusätzliche Mutationen im Omicron-S-Protein in der Nähe der Furin-Spaltungsstelle, nämlich H655Y plus N679K, die S1/S2-Spaltung durch die Protease beschleunigen und die Fusion von Virus- und Wirtszellmembranen verstärken, wodurch Omicrons Fähigkeit dazu erhöht wird infizieren und replizieren [40,41]. Die Omicron S2-Stelle enthält sechs verschiedene Mutationen, darunter N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K und L981F, die möglicherweise mit dem Eindringen und der Übertragung von Viren in Wirtszellen verbunden sind (Tabelle 1).

Tabelle 2 zeigt S-Protein-Mutationen und ihre Auswirkungen in den Omicron-Sublinien. In den letzten Monaten ist die Omicron-Variante in mehreren Unterlinien aufgetaucht, die sich in der Anzahl der Mutationen und dem Grad ihrer Infektiosität voneinander unterscheiden [42,43]. BA.1.1 ist die erste Unterlinie mit einer spezifischen Mutation, wie z. B. R346K im S-Protein, die eine Immunumgehung verursacht [29]. BA.2 weist neue Mutationen auf, darunter T376A, L452, F486 und R408S, die ebenfalls eine Immunumgehung bewirken [32]. BA.2.12.1 und BA.2.13 weisen L452Q- bzw. L452 M-spezifische Mutationen auf und haben alle einen größeren Übertragungsvorteil gegenüber BA.2 [33]. Sowohl BA.4 als auch BA.5 weisen die Mutationen L452R plus F486V auf [44].

Als Ursache für die erhöhte Übertragbarkeit wird die S-Protein-Mutation an der Position L452R angesehen. Auch die Delta-Variante wies diese Mutation auf. Die F486V-Mutation tritt im S2 der S-Protein-Region nahe der Bindungsstelle in menschlichen Zellen auf. Es ist wichtig zu beachten, dass diese Mutation dem Virus hilft, unser Immunsystem gegen Impfstoffe auszuweichen. Daher sind diese neuen Unterlinien von Omicron möglicherweise ansteckender und können der menschlichen Immunität entgehen. Wissenschaftler stellten die Hypothese auf, dass diese neuen Unterlinien von Omicron eine größere Fähigkeit haben, vollständig geimpfte Menschen zu infizieren als die vorherigen Varianten [33,44,45].

3. Epidemiologie und Schwere der Omicron-Infektion

Es gibt starke epidemiologische Beweise dafür, dass Omicron hochinfektiös ist und sich schnell verbreitet, aber eine mildere Erkrankung verursacht als frühere Varianten von SARS-CoV-2 [55]. Insbesondere wurde in einer südafrikanischen Studie geschätzt, dass Omicron um 36,5 Prozent übertragbarer war als Delta [56]. Darüber hinaus deuten Studien aus Südafrika, dem Vereinigten Königreich und Dänemark darauf hin, dass Omicron ein drei- bis vierfach höheres Infektionsrisiko als Delta und eine Reproduktionszahl (R0) von 7 oder mehr hat, verglichen mit 5 für Delta und 2,8 für das wilde SARS-CoV-2 [57,58,59].

Trotz einer hohen Rate an COVID{0}}-Fällen während der Omicron-Wellen wurde festgestellt, dass die Krankenhauseinweisungsrate niedriger war (5 Prozent) als die der Delta-Wellen (13,7 Prozent) [60]. Mehrere präklinische Studien haben gezeigt, dass Omicron eine geringere S-Protein-Spaltungseffizienz aufweist als sein Vorläufer und Delta [31,61], was zu einer beeinträchtigten Synzytienbildung führt, was die Pathogenität verringern kann [22,62]. Eine effiziente Spaltung des S-Proteins ist wichtig für den Eintritt des SARS-CoV-2-Virus in menschliche Zellen, der durch TMPRSS2 vermittelt wird, und TMPRSS2-exprimierende Zellen kommen in der Lunge häufiger vor als in der Nase und im Rachen und Atemwege [22]. Es ist wichtig zu beachten, dass SARS-CoV-2 zwei verschiedene Eintrittswege in Wirtszellen hat; Einer wird durch TMPRSS2 vermittelt (TMPRSS2-abhängiger Mechanismus) und der zweite wird durch die Spaltung von Cathepsin L an der S2-Stelle vermittelt (TMPRSS2-unabhängiger Mechanismus). TMPRSS2 erleichtert den viralen Eintritt in die Plasmamembran, da es in der Zellmembran vorhanden ist, während sich Cathepsin L in Endosomen befindet, was den endosomalen Eintrittsweg erleichtert [63,64]. Frühere Varianten spielen eine wichtige Rolle bei der Übertragung durch ein TMPRSS2, das eine starke Synzytienbildung in der Lunge induziert und den Schaden durch eine Infektion verschlimmert [65].

Interessanterweise bevorzugt die Omicron-Variante jedoch den endosomalen Eintrittsweg (TMPRSS2-unabhängiger Mechanismus), um effizient in Wirtszellen einzudringen, gegenüber dem Eintrittsweg der Plasmamembran [31]. Diese Beobachtung wurde in vitro bestätigt, dass sich Omicron in der menschlichen Lunge um das 10-fache weniger effizient repliziert als Delta, was zu weniger Schäden und weniger schweren Symptomen führt [31]. Omicron repliziert sich schnell in den oberen Atemwegen und erhöht so die beim Einatmen aus den Atemwegen freigesetzte Virusmenge [31,66]. Dies könnte für die höhere Übertragbarkeit von Omicron verantwortlich sein, führt jedoch zu weniger schweren Erkrankungen als frühere Varianten [61].

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass eine Veränderung des elektrostatischen Potentials der Omicron RBD und der S1/S2-Spaltungsstelle mit der Bindungsfähigkeit des S-Proteins an den ACE2-Rezeptor zusammenhängt. Vom Wildvirusstamm über Delta bis hin zur neueren Omicron-Variante wurde ein deutlicher Trend eines zunehmenden positiven elektrostatischen Potenzials beobachtet [67]. Kürzlich wurde gezeigt, dass der signifikante Anstieg des positiven elektrostatischen Potentials an der RBD-Schnittstelle mit ACE2 der Hauptgrund für die erhöhte Affinität von ACE2 zum RBD in Omicron-Varianten ist [67,68].

Da ACE2 über ein negatives elektrostatisches Oberflächenpotential verfügt, kann man vernünftigerweise annehmen, dass eine Erhöhung der positiven Ladung auf der RBD des S-Proteins die virale Kontaktaffinität des S-Proteins mit dem ACE2-Rezeptor erhöhen würde. Pawlowski et al. gab an, dass das Virus elektrogene Modifikationen verwendet, um die elektrostatische Kraft zwischen RBD und ACE2 zu verändern, und dass die Coulomb-Anziehung bei Omicron größer war als beim wilden SARS-CoV-2-Virus [68,69]. Daher kann zusammenfassend festgestellt werden, dass eine hohe Anzahl von Mutationen in der Omicron-Variante zu einer signifikanten Änderung des elektrostatischen Potenzials des Omicron-S-Proteins führt, was ein plausibler Grund für seine hohe Übertragbarkeit sein könnte.

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