Wechselwirkungen zwischen Zytokinen, angeborenen Anomalien der Nieren und Harnwege und chronischer Nierenerkrankung

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Ana Cristina Simões e Silva, et al

Die fetale Hydronephrose ist die häufigste Anomalie, die im vorgeburtlichen Ultraschall entdeckt wird, und betrifft 1–5 Prozent der Schwangerschaften. Die postnatale Untersuchung hat das Hauptziel, Säuglinge mit schwerer zu erkennenUrin-TraktObstruktion und klinisch signifikante Anomalien der Harnwege in der heterogenen Patientengruppe. Angeborene Uropathien sind häufige Ursachen für pädiatrischechronischNiereErkrankung(CNI). Bildgebende Verfahren tragen eindeutig zu diesem Zweck bei; Manchmal sind diese Untersuchungen jedoch invasiv, sehr teuer und nicht ausreichend, um den besten Ansatz sowie die Prognose genau zu definieren. In jüngster Zeit sind Biomarker als potenziell nützliche Diagnosewerkzeuge bei pädiatrischen urologischen Erkrankungen in den Fokus der klinischen Forschung gerückt. In dieser Hinsicht deuten neuere Studien auf eine Rolle von Zytokinen und Chemokinen in der Pathophysiologie von CAKUT und für das Fortschreiten zu CKD hin(chronischNiereErkrankung). Einige Autoren schlugen vor, dass die Bewertung dieser Entzündungsmediatoren bei der Behandlung von postnatalen Uropathien und der Erkennung von Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung helfen könntechronischNiereErkrankung. Daher ist das Ziel dieses Papiers, allgemeine Aspekte von Zytokinen und die Verbindung zwischen Zytokinen, CAKUT und CKD zu überarbeiten, indem experimentelle und klinische Beweise einbezogen werden.

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1. Einleitung

Die fetale Hydronephrose ist die häufigste Anomalie, die im vorgeburtlichen Ultraschall entdeckt wird, und betrifft 1–5 Prozent der Schwangerschaften [1, 2]. Trotz ihrer hohen Häufigkeit besteht wenig Konsens über die Behandlung von Säuglingen mit pränataler Hydronephrose (PNH) [3]. Es gibt eine Reihe von Studien, in denen die Bedeutung der fetalen Nierenbeckendilatation (RPD) als Indikator für die fetale Nierenbeckendilatation diskutiert wirdUrin-TraktAnomalien [4–7]. Der Grad der PNH variiert von leicht bis schwer, und intuitiv sollte der Grad der PNH mit der Schwere der zugrunde liegenden Ätiologie korrelieren [1, 2, 8]. Genauer gesagt stieg das Risiko einer Obstruktion des Ureteropelvic Junction (UPJO) signifikant mit höheren PNH-Graden [9], aber das Risiko eines vesikoureteralen Refluxes (VUR) unterschied sich nicht signifikant zwischen allen Schweregradgruppen. Die meisten Studien haben auch gezeigt, dass ein einziger postnataler US das Vorhandensein oder die Schwere eines VUR nicht vorhersagen kann [6, 10, 11]. Folglich ist das postnatale Management heterogen, wobei einige Zentren für detaillierte Untersuchungen einschließlich Miktionszystourethrographie (VCUG) in allen Fällen plädieren, andere für ein weniger intensives Vorgehen [12–16]. Daher bleibt die Frage des postnatalen diagnostischen Managements der pränatalen Hydronephrose trotz Fortschritten ein herausforderndes Problem [17, 18].

RPD kann ein frühes sonographisches Zeichen von seinUrin-TraktObstruktion oder als Marker für andere Anomalien wie Nierenverdopplung oder VUR, die während der Schwangerschaft durch die USA nicht leicht identifiziert werden können. Daher stellt sich der Patient jetzt dem Urologen oder pädiatrischen Nephrologen vor, bevor das Baby überhaupt geboren ist, mit einer Verdachtsdiagnose und nicht mit einem Symptom [19]. Folglich werden Säuglinge, bei denen PNH diagnostiziert wurde, routinemäßig einer postnatalen Bildgebung unterzogen. Klassischerweise führt die pränatale Diagnose einer Hydronephrose zu postnatalen Untersuchungen, einschließlich Sonographie, VCUG und Isotopenrenographie [17, 20]. Die postnatale Untersuchung hat das Hauptziel, Säuglinge mit schwerer zu erkennenUrin-Harnwegsobstruktion und klinisch signifikante angeborene Anomalien der Niere und der Harnwege (CAKUT) aus dem heterogenen Patientenkollektiv. Bildgebende Verfahren tragen eindeutig zu diesem Zweck bei. Einige dieser Untersuchungen sind jedoch invasiv und sehr teuer. Darüber hinaus reichen bildgebende Verfahren manchmal nicht aus, um die Indikation zum chirurgischen Vorgehen genau zu definieren und die Prognose zu bestimmen [21].

Biomarker sind in jüngster Zeit als potenziell nützliche diagnostische Werkzeuge bei pädiatrischen urologischen Erkrankungen in den Fokus der klinischen Forschung gerückt [22]. Biomarker sind alle Tests, die helfen, zwischen zwei oder mehr biologischen Zuständen zu unterscheiden und die weitere klinische Entscheidungsfindung zu leiten [23]. Müller et al. haben berichtet, dass fötales Serum ss2--Mikroglobulin und Cystatin C gute Marker für die postnatale Nierenfunktion bei bilateraler Nierenhypoplasie und -dysplasie sind [24]. Kürzlich haben Mersobian et al. [25] suchten nach spezifischen Proteinen, die in UPJO durch verändert wurdenUrin-Proteom-Analyse und fand einen statistisch signifikanten Unterschied in der Expression einer Reihe vonUrin-Proteine ​​und Polypeptide zwischen Patienten mit UPJO und Kontrollen. Diese Unterschiede blieben bei der Vorstellung und im Laufe der Zeit bestehen, obwohl das Profil der Kandidaten-Biomarker je nach Alter des Patienten variierte. Weitere Studien sind erforderlich, um aus dieser Gruppe von Proteinen und Polypeptiden zu identifizieren, welche potenziellen Biomarker bei klinischen Entscheidungen helfen können [25]. Vorläufige Untersuchungen, die sich mit den Konzentrationen des transformierenden Wachstumsfaktors Beta (TGF-) im Urin befassen, haben beispielsweise nahegelegt, dass dieses Zytokin für den Nachweis nützlich sein könnteUrin-TraktObstruktion und klinisch relevantUrin-TraktAnomalien im heterogenen Patientenuniversum [26].

Die obstruktive Nephropathie ist nicht einfach das Ergebnis einer mechanischen Beeinträchtigung des Urinflusses, sondern ein komplexes Syndrom, das zu Veränderungen sowohl der glomerulären Hämodynamik als auch der tubulären Funktion führt, die durch die Wechselwirkung einer Vielzahl von vasoaktiven Faktoren und Zytokinen verursacht werden, die als Reaktion auf eine Obstruktion aktiviert werden. Die Zytokine spielen eine Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von fibrotischen und sklerotischen Veränderungen bei der ObstruktionNiere[27]. Eine große Anzahl von Faktoren kann Apoptose auslösen, von denen einige mit obstruktiven Nephropathien zusammenhängen können, wie Hypoxie, Ischämie, Zytokine, Wachstumsfaktoren, Angiotensin II, Endothelin-1, Thromboxan, Prostaglandine und mechanische Dehnung [28– 30]. Allerdings ist darauf hinzuweisen, dass die biochemischen, zellulären und molekularen Mechanismen obstruktiver Uropathien noch weitgehend unbekannt sind [28, 31]. Das Verständnis dieses Prozesses wird sicherlich bei der Behandlung der fötalen Hydronephrose und bei der Erkennung von Patienten mit hohem Risiko helfenchronischNiere Erkrankung(CNI). In dieser Hinsicht deuten neuere Studien auf eine Rolle von Zytokinen und Chemokinen in der Pathophysiologie der fetalen Hydronephrose hin [28, 31, 32]. Tatsächlich glauben wir, dass die Bewertung dieser Entzündungsmediatoren das Management von CAKUT unterstützen könnte. Das Ziel dieses Papiers ist es, allgemeine Aspekte von Zytokinen und die Verbindung zwischen Zytokinen, CAKUT und CKD zu überarbeiten(chronischNiereErkrankung)B. durch Einbeziehung experimenteller und klinischer Studien. Zu diesem Zweck haben wir bei PubMed und Scopus nach Artikeln gesucht, indem wir die Wortkombinationen „UPJO“, „VUR“ oder „CAKUT“ und „chemokines“ oder „cytokines“ verwendet haben. Nach diesem ersten Schritt haben wir die Arbeiten ausgewählt, die Zytokine als potenzielle Marker für den klinischen Verlauf bewertet haben,Urin-TraktObstruktion und/oder CKD bei pädiatrischen Patienten. Auf diese Weise haben wir die Liste der in dieser Übersicht vorgestellten Arbeiten zusammengestellt.

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2. Zytokine: Allgemeine Konzepte und Eigenschaften

Zytokine sind redundante sezernierte Proteine ​​mit Wachstums-, Differenzierungs- und Aktivierungsfunktionen, die die Art von Immunantworten regulieren und bestimmen und den Immunzellverkehr und die zelluläre Anordnung von Immunorganen kontrollieren. Diese Mediatoren sind an praktisch jeder Facette von Immunität und Entzündung beteiligt, einschließlich angeborener Immunität, Antigenpräsentation, Knochenmarkdifferenzierung, zellulärer Rekrutierung und Aktivierung und Expression von Adhäsionsmolekülen. Als Reaktion auf Zytokine wird eine Kaskade von Reaktionen ausgelöst, und mehrere gemeinsam wirkende Zytokine sind erforderlich, um ihre optimale Funktion auszudrücken. Zahlreiche Zytokine haben entzündungsfördernde Eigenschaften wie Interleukin-6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-), während andere die Entzündungsreaktion modulieren, wie Interleukin-10 (IL{{ 6}}) und transformierender Wachstumsfaktor-beta (TGF-𝛽) [33].

Chemokine bilden eine große Familie von Zytokinen mit niedrigem Molekulargewicht, deren Hauptwirkung die Rekrutierung und Aktivierung von Leukozyten-Untergruppen in verschiedenen Entzündungsmodellen ist – das Wort „Chemokin“ ist eine Zusammenziehung der Begriffe „Chemolockstoff“ und „Zytokin“ [34]. Tubuläre Epithelzellen können eine reiche Quelle von entzündlichen Chemokinen sein, einschließlich regulierter Aktivierung, normalem T-exprimiertem und sekretiertem (CCL5/RANTES), chemotaktischem Monozytenprotein -1 (CCL2/MCP-1), Makrophagen-Entzündungsprotein 1 alfa (CCL3/MIP-1𝛼), CX3CL1/Fractalkine und Interleukin-8 (CKCL8/IL-8) [35]. Tubuläre Epithelzellen sind auch Ziele für Chemokine, da diese Zellen auf die CCL2/MCP1-Stimulation reagieren, indem sie IL -6 und intrazelluläres Adhäsionsmolekül -1 freisetzen [36]. Boten-RNA für Chemokinrezeptoren kann auch in Podozyten und Glomeruli nachgewiesen werden [34].

3. Zytokine bei Nierenerkrankungen im Zusammenhang mit CAKUT

Eine Reihe von Studien hat den Zusammenhang zwischen Nierenerkrankungen und der Produktion von Zytokinen gezeigt [28, 34, 37–40]. Tatsächlich ist die Messung vonUrin-, Plasma- und Nierengewebespiegel von Cytokinen wurden zur Überwachung und Diagnose verschiedener urologischer undNiereKrankheiten[34, 40, 41]. In diesem Abschnitt berichteten wir über Studien, die Zytokine mit relevanten klinischen Folgen von CAKUT in Verbindung brachten, wie akute Pyelonephritis,Urin-TraktObstruktion und Nierenvernarbung.

Akute Pyelonephritis wird am häufigsten bei pädiatrischen Patienten mit daraus resultierender CAKUT beobachtetUrin-TraktObstruktion. Prädiktive Faktoren der Nierenvernarbung bei Patienten mit akuter Pyelonephritis bleiben jedoch unbekannt. In dieser Hinsicht haben Sheu et al. [38, 39] untersuchten Serum undUrin-Spiegel von Interleukin-1𝛽 (IL-1𝛽), IL-6 und CXCL8/IL-8 bei Kindern mit akuter Pyelonephritis. In der ersten Studie berichteten diese Autoren, dass die Spiegel von IL1-𝛽 bei Kindern mit Nierenvernarbung signifikant reduziert waren, was wahrscheinlich auf eine Schutzfunktion für dieses Zytokin hindeutet [38]. IL-1𝛽 wird hauptsächlich von Zellen der mononukleären Phagozytenlinie synthetisiert, aber auch Endothelzellen und Neutrophile produzieren dieses Zytokin. Die wichtigste biologische Aktivität ist seine Fähigkeit, T-Lymphozyten zu aktivieren und die B-Zell-Proliferation zu steigern, wodurch die Immunglobulinsynthese gesteigert wird [33]. Diese Wirkungen könnten für den Schutz vor Nierenvernarbung bei Patienten mit akuter Pyelonephritis verantwortlich sein. Andererseits fand die gleiche Forschungsgruppe zuvor heraus, dass die Serum- und Urinspiegel von IL-6 und CXCL8/IL-8 bei Kindern mit akuter Pyelonephritis im Vergleich zu Kindern mit niedrigerem Urinspiegel signifikant erhöht sind Traktinfektion [39]. Dieser Befund stützt die Hypothese, dass die Freisetzung von IL-6 und CXCL8/IL-8 aus den Harnwegen zu systemischen Wirtsreaktionen führt [39], da IL-6 ein proinflammatorisches Zytokin ist, das dafür verantwortlich ist für Pyrexie und die Produktion von Akute-Phase-Proteinen [33], während CXCL8/IL-8 ein Chemokin ist, das für die Infiltration von Neutrophilen in die Harnwege verantwortlich ist und eine wichtige Rolle bei akuten Entzündungen spielt [39]. Darüber hinaus scheinen Genpolymorphismen von CXCL8/IL-8 die Anfälligkeit für akute Pyelonephritis zu erhöhen. Beispielsweise hat das Vorhandensein des IL-8-251A-Allels im Genotyp von Kindern mit Harnwegsinfektionen ohne vesikoureteralen Reflux das Risiko einer Pyelonephritis erhöht [42].

In Bezug auf die Nierenvernarbung ist TGF-𝛽 ein fibrogenes Zytokin, das die Ablagerung von extrazellulären Matrixproteinen und die Bildung von Narbenbildung stimuliertNiereParenchym. Andererseits übt TGF-𝛽 in Bezug auf die Regulation des Immunsystems entzündungshemmende Wirkungen aus, indem es die Proliferation vieler verschiedener Zelltypen hemmt [33]. Neben Nierenvernarbung scheint auch TGF-𝛽 verwandt zu seinUrin-TraktObstruktion. Diesbezüglich haben Monga et al. [43] haben 17 Männer mit Obstruktion des Blasenausgangs und 6 Probanden ohne Obstruktion untersucht und gezeigt, dass bei den Obstruktionen die TGF- 𝛽 -Spiegel im Urin signifikant höher waren als bei den Nicht-Obstruktionen.

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4. Zytokine in CAKUT: Experimentelle Studien

Tiermodelle wurden häufig verwendet, um histopathologische Veränderungen, Mechanismen und therapeutische Ansätze obstruktiver Nephropathien zu verstehen [41, 44–46]. Die Mehrheit der berichteten Tiermodelle verwendete Ratten und Mäuse, aber auch Kaninchen, Schweine und Schafe wurden verwendet [31].

Modelle der experimentellen postnatalen einseitigen Harnleiterobstruktion wurden an neugeborenen Rattenwelpen entwickelt, die in der postnatalen Phase weiterhin eine aktive Nephrogenese zeigen [31]. Eine partielle einseitige Ureterobstruktion wurde chirurgisch erzeugt, indem der Ureter im tierischen Psoas-Muskel eingeklemmt wurde, während die vollständige Obstruktion durch chirurgisches Klemmen und Verschließen des Ureters erzeugt wurde [31]. Bei Ratten findet der größte Teil der Nephrogenese innerhalb von 7 bis 10 Tagen nach der Geburt statt [47, 48]. Einige Modelle haben Tiere mit angeborenen Uropathien verwendet, während andere Tiere untersucht haben, die nach der Geburt operiert wurden [47]. Die Induktion einer Ureterobstruktion bei neugeborenen Ratten stört eindeutig die laufende Nephrogenese und dieses Verfahren führt normalerweise zu erheblichen Nierenschäden [47].

Diese Art von experimentellem Modell ahmt die menschliche Harnleiterobstruktion im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester nach; signifikante Nierenschäden sind jedoch bei Säuglingen seltener [49]. Die Hauptmerkmale, die in obstruktiven Modellen gefunden werden, sind tubuläre Zellapoptose, mesenchymale Myozytentransformation, verringerte glomeruläre Ausstattung und glomeruläre Schädigung [28, 48, 50]. Das Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen und der molekularen Ereignisse ist wichtig, um den Zeitpunkt der Intervention zu definieren [31]. Abbildung 1 zeigt die Hauptmechanismen, die an Modellen obstruktiver Uropathien beteiligt sind.

VersperrtNierenzeigten eine Erhöhung der Angiotensin-II-Aktivität, was wiederum die Nierendurchblutung verringert und Ischämie und Nierenwachstumsstillstand verursacht. Obwohl sich die Nierendurchblutung normalerweise 6 Wochen nach der Beseitigung einer vorübergehenden Obstruktion normalisiert, bleibt das Nierenwachstum verändert, was darauf hindeutet, dass andere Faktoren für die Wachstumsbeeinträchtigung verantwortlich sind [47], wie die Verringerung der Zellproliferation, die Zunahme der Zellapoptose und das Fortschreiten von interstitielle Fibrose [48].

Chevalieret al. [48] ​​haben neugeborene Ratten untersucht, die im Alter von einem Tag einer einseitigen Harnleiterobstruktion oder einer Scheinoperation unterzogen wurden, mit Erleichterung fünf Tage später. In weiteren Gruppen von neugeborenen Ratten erfolgte die Operation nach 14 Tagen, mit Erleichterung nach 19 Tagen [48]. Drei Monate nach der Beseitigung der einseitigen Harnleiterobstruktion an den Tagen 14 bis 19 war das Nierenwachstum um 50 Prozent verringert, verglichen mit einer 30-prozentigen Verringerung nach der Beseitigung der einseitigen Harnleiterobstruktion an den Tagen 1 bis 5. Die Anzahl der Glomeruli war um etwa 50 Prozent reduziert unabhängig vom Zeitpunkt der Obstruktion, aber die glomeruläre Größe war nur bei Ratten mit einseitiger Ureterobstruktion von Tag 14 bis 19 reduziert [48]. Diese Studie zeigt, dass in der Zeit unmittelbar nach der Nephrogenese dieNiereist besonders anfällig für langfristige Verletzungen durch vorübergehende einseitige Obstruktion. Dies legt nahe, dass eine Verzögerung der Linderung einer signifikanten Ureterobstruktion vermieden werden sollte, wenn sie in der perinatalen oder neonatalen Phase diagnostiziert wird [48]. Dieselbe Gruppe hat auch neugeborene Ratten untersucht, die sich im Alter von einem Tag einer einseitigen Harnleiterobstruktion unterzogen hatten, deren Obstruktion am 1., 2., 3. oder 5. Tag nach der Operation aufgehoben wurde [51]. Das Wachstum des BehindertenNierenahm linear mit der Dauer der Ureterobstruktion ab, während die kontralaterale Niere eine kompensatorische Hypertrophie entwickelte [51]. Tatsächlich sollte eine kontralaterale Nierenhypertrophie als wichtiges Zeichen einer fortgeschrittenen obstruktiven Uropathie angesehen werden [52]. Zusammenfassend zeigen diese Tiermodelle, dass das Nierenwachstum und die Nierenfunktion proportional zur Schwere und Dauer der Obstruktion beeinträchtigt sind.

Die mikroskopischen Veränderungen von behindertNierensind anfänglich ein vergrößerter röhrenförmiger Durchmesser sekundär zur röhrenförmigen Zellproliferation und Dilatation. Als nächstes beginnt die Apoptose der tubulären Zellen, gefolgt von der Apoptose des interstitiellen Kompartiments [53]. Es gibt eine allmähliche, aber kontinuierliche Apoptose und

Proliferation von Fibroblasten und Entzündungszellen [53, 54]. Tubuläre Zellapoptose trägt zur Beeinträchtigung des Nierenwachstums bei [53], während die Proliferation interstitieller Fibroblasten mit Myofibroblastentransformation zu einer übermäßigen Ablagerung der extrazellulären Matrix und Nierenfibrose führt [50]. Der phänotypische Übergang von residenten tubulären Nierenzellen, Endothelzellen und Perizyten wurde ebenfalls in diesen Prozess verwickelt.

Eine Vielzahl von intrarenalen Faktoren führen zu fortschreitender interstitieller Fibrose, einschließlich Wachstumsfaktoren und Zytokine, wie Angiotensin II, MCP-1, TGF- und Adhäsionsmolekülen, die von der hydronephrotischen Niere produziert werden [28]. Eine veränderte renale Expression von Wachstumsfaktoren und Zytokinen moduliert den Zelltod durch Apoptose oder phänotypischen Übergang von glomerulären, tubulären und vaskulären Zellen. Zu den Mediatoren der Zellschädigung gehören Hypoxie, Ischämie und reaktive Sauerstoffspezies, während Fibroblasten einer Myofibroblasten-Transformation mit erhöhter Ablagerung von extrazellulärer Matrix unterliegen. Andererseits wurde eine Reihe von endogenen antifibrotischen Gegenregulationsmolekülen identifiziert, die die Möglichkeit eröffnen, die zu verstärkenNiereneigene Abwehrkräfte gegen fortschreitende Fibrose [28, 55].

Zytokine wie TGF-𝛽 und TNF-𝛼 und Chemokine wie CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, Makrophagen-Entzündungsprotein-2 (MIP-2) und 𝛾-Interferon-induzierbares Protein ( IP-10) wurden bei experimenteller Hydronephrose untersucht [27, 28, 31, 32].

TGF-𝛽 ist stark an der tubulointerstitiellen Fibrose beteiligt. Dieses Zytokin erhöht die Matrixsynthese, die Kollagenablagerung und die tubuläre Apoptose, reguliert die Integrin-Matrix-Adhäsion hoch und hemmt den Matrixabbau [32, 45, 56]. Residente tubuläre Nierenzellen und interstitielle Zellen können für die TGF-𝛽-Produktion verantwortlich sein; interstitielle Fibroblastenzellen scheinen jedoch die Hauptquelle von TGF-𝛽 während des Prozesses der interstitiellen Fibrose zu sein [57]. In dieser Hinsicht haben Mizuno et al. [58] fanden heraus, dass die erhöhte Expression von TGF-𝛽 mit fibrotischen Veränderungen der interstitiellen Regionen in korreliert warNierenvon Mäusen, die einer einseitigen Harnleiterobstruktion ausgesetzt waren. Dementsprechend haben Seseke et al. [50] entdeckten auch den Zusammenhang zwischen interstitieller Fibrose und erhöhter renaler Expression von TGF-𝛽-mRNA in einem Inzuchtstamm von Ratten mit angeborener Hydronephrose. Außerdem haben Zhou et al. [52] berichteten über eine deutliche Erhöhung des renalen TGF-𝛽-Spiegels parallel zu fibrotischen Veränderungen der angeborenen und chirurgischen Ureterobstruktion bei Ratten. Tatsächlich stieg die TGF-𝛽-Expression nach Abschluss der Nephrogenese signifikant an [47].

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Die Rolle von TGF-𝛽 bei obstruktiven Nephropathien wurde auch bei anderen Tierarten nachgewiesen. Seremetis und Maizels [56] haben Kaninchenwelpen, die einer linken partiellen Ureterverengung unterzogen wurden, und menschliche Nierenbecken- und Ureterproben untersucht, die aus Fällen von isolierter Nierenobstruktion stammen, die durch Pyeloplastik und Nephrektomie behandelt wurden, oder von isoliertem vesikoureteralen Reflux, der durch Ureterreimplantation behandelt wurde. Diese Autoren haben eine signifikant höhere Expression von TGF-𝛽-mRNA im verstopften Becken festgestellt als in nicht verstopften. Diese Erhöhung der TGF-𝛽-mRNA-Expression korrelierte mit Muskelhypertrophie und erhöhter Kollagenablagerung, die beide den Prozess des Nierenbeckenumbaus als Reaktion auf Obstruktion darstellen. Das niedrigere Niveau der TGF-𝛽-mRNA-Expression kann ein Zeichen für eine geringere Remodellierung aufgrund eines stabilen Obstruktionszustands sein. Die Expression von TGF-𝛽-mRNA erweist sich als guter Prädiktor für eine frühe Obstruktion [56].

Die molekularen Wege für TGF-𝛽-Rezeptor-vermittelte Wirkungen wurden auch bei experimenteller Hydronephrose untersucht [31]. In diesem Zusammenhang ist Smad 3 ein Protein, das für die Signalübertragung stromabwärts der TGF-𝛽-Rezeptoren verantwortlich ist [59]. Satoet al. [60] haben Mäuse mit genetischer Deletion von Smad3 und die Wildtypkontrollen untersucht. Der rechte proximale Ureter wurde im Alter von 6–8 Wochen freigelegt und doppelt ligiert. In Abwesenheit von Smad3 wurde die Bildung von Fibroblasten blockiert, was eindeutig auf einen Zusammenhang zwischen Fibrose und TGF-𝛽 bei obstruktiven Uropathien hindeutet [60]. Aus unserer Sicht unterstützen Tiermodelle von CAKUT die Rolle von TGF-𝛽 als potenzieller Biomarker fürUrin-TraktObstruktion. Wir glauben auch, dass translationale Studien durchgeführt werden sollten, um die Rolle von TGF-𝛽 in der humanen CAKUT-Pathogenese zu etablieren und nach alternativen pharmakologischen Zielen durch Hemmung dieses Zytokins zu suchen.

TNF-𝛼 kann eine Rolle bei der Auslösung einer tubulointerstitiellen Verletzung bei Patienten mit Obstruktion spielenNieren[28]. TNF-𝛼 stimuliert die Produktion chemotaktischer Faktoren durch ansässige Zellen und reguliert CCL2/MCP-1 in menschlichen Mesangialzellen hoch [28]. Der Anstieg von TNF-𝛼 in frühen Stadien der Obstruktion stimuliert die Produktion von Chemoattraktoren für Monozyten, was wiederum zur Leukozyteninfiltration bei Obstruktion beiträgtNieren[28]. Missouriet al. [61] haben die Expression von TNF-𝛼-mRNA bei Ratten untersucht, die progressiven Graden einer Obstruktion des linken Harnleiters ausgesetzt waren. Die renale kortikale TNF-𝛼-mRNA-Expression und Proteinproduktion erreichten nach 3 Tagen Harnleiterverschluss einen Höhepunkt. Die TNF-𝛼-Produktion, die hauptsächlich in Nierenrindenzellen lokalisiert ist, war nicht mit einem signifikanten Infiltrat von Entzündungszellen assoziiert [61]. Tatsächlich könnte TNF- 𝛼 an der Auslösung einer tubulointerstitiellen Verletzung bei Patienten mit Obstruktion beteiligt seinNiereB. durch Hochregulierung von Chemoattraktoren für Monozyten und durch Hervorrufen einer Leukozyteninfiltration [32]. Die Daten zur Bewertung von TNF-𝛼 sind noch sehr begrenzt. In Anbetracht der entzündungsfördernden Eigenschaften von TNF-𝛼 erscheint es jedoch sinnvoll, die Rolle dieses Zytokins auf den Wegen zu untersuchen, die tubulointerstitielle Verletzungen mit CNI verbinden(chronischNiereErkrankung).

In Bezug auf Chemokine haben Vielhauer et al. [62] fanden eine erhöhte Expression der CC-Chemokine CCL2/MCP-1 und CCL5/RANTES an Stellen fortschreitender tubulointerstitieller Schädigung im murinen Modell der obstruktiven Nephropathie. Es wurde auch eine interstitielle Infiltration von Makrophagen und T-Lymphozyten beobachtet, die die CCR2-Rezeptoren differentiell exprimierten. Diese Daten legen nahe, dass CCR2-- und CCR5--positive Monozyten und CCR5--positive Lymphozyten von lokal freigesetztem CCL2/MCP-1 und CCL5/RANTES angezogen werden, was zu chronischen Interstitialen führt Entzündung [62]. Tatsächlich ist CCL2/MCP-1 ein entzündliches Chemokin, das Monozyten, T-Zellen und natürliche Killerzellen anzieht und aktiviert [33, 34]. Diesbezüglich haben Stephan et al. [49] verursachte bei 28- Tage alten Wistar-Ratten eine teilweise oder vollständige Ureterobstruktion. Diese Autoren fanden heraus, dass die mRNA-Expression für CCL2/MCP-1 bei partieller Ureterobstruktion moderat erhöht war, wohingegenNierenohne signifikanten Schaden zeigte keine Hochregulierung [49]. Die Studie qualifiziert die MCP-1-mRNA-Expression als prognostischen Marker einer partiellen Ureterobstruktion [49]. Andererseits haben Crisman et al. [63] entdeckten die Expression von CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES und IP-10 nach 1 Tag einseitiger Harnleiterobstruktion bei Mäusen, und nach 7 Tagen wurde RANTES zum am häufigsten vorkommenden Chemokin in die behindertNiere[63]. Daher müssen noch weitere Studien die Rolle von CC-Chemokinen bei obstruktiven Uropathien klar definieren.

Andere Zytokine wurden ebenfalls mit experimentellen Modellen von CAKUT in Verbindung gebracht. Beispielsweise entwickelten 75 Prozent der transgenen Tiere mit Überexpression von IL-9 eine angeborene Hydronephrose, und die Veränderung war abhängig von der Anwesenheit von IL-4 und IL-13 [64]. Darüber hinaus fand Madsen [65] signifikant niedrigere IL-10-Spiegel im Nierenparenchym und im Urin von Tieren mit akuter einseitiger Obstruktion, während die Nierenspiegel von IL-1𝛽, IL-6 und TNF -𝛼wurden auf scheinoperierte Tiere erhöht.

Die Untersuchung von Zytokinen bei Hydronephrose könnte neue Erkenntnisse für die Behandlung oder neue Wege zur Abstumpfung von Nierenschäden bei obstruktiven Uropathien liefern. Beispielsweise zeigten mit Spironolacton behandelte Tiere mit rechtsseitiger Harnleiterobstruktion weniger Fibrose als die Kontrollgruppe [46]. Da Angiotensin II zumindest teilweise zur erhöhten Expression von TNF-𝛼mRNA in der behindertenNieren[28] erweist sich der Einsatz von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren als wirksames Mittel zur Vorbeugung von Nierenfibrose [44]. Die Verwendung von Statinen stellte sich auch als mögliche Behandlung heraus. In diesem Zusammenhang verbesserte die Verabreichung von Atorvastatin die Gewebeschädigung von verstopften Harnleitern in einem experimentellen Modell [66]. Die Expression von TGF-𝛽1 und der proinflammatorischen Zytokine IL-1𝛽, IL-6 und TNF-𝛼 war nach Behandlung mit Atorvastatin verringert [66]. Ein weiterer rationaler Ansatz zur Abstumpfung der Nierenfibrose besteht darin, die Wirkung von Wachstumsfaktoren zu blockieren. Diesbezüglich haben Isaka et al. [57] zeigten, dass interstitielle Fibrose durch TGF-𝛽1-Antisense-Oligodesoxynukleotide blockiert werden konnte.

Darüber hinaus scheint die Modulation von Stickstoffmonoxid, epidermalem Wachstumsfaktor (EGF) und Hepatozytenwachstumsfaktor eine gute Strategie zur zukünftigen Behandlung obstruktiver Nephropathie zu sein [55, 58, 67]. Zusammenfassend gibt es nur sehr wenige Studien zur Rolle von Immunmarkern als therapeutische Ziele in experimentellen CAKUT. Die Hemmung entzündungsfördernder und fibrogener Zytokine scheint jedoch eine sinnvolle Strategie zum Erhalt der Nierenfunktion zu sein.

5. Zytokine in CAKUT: Klinische Studien

Es sollte darauf hingewiesen werden, dass nur wenige Daten über die Rolle von Zytokinen bei CAKUT aus klinischen Studien stammen und die meisten von ihnen die Obstruktion des Ureteropelvic Junction (UPJO) und den vesikoureteralen Reflux (VUR) bewerteten.

5.1. Obstruktion des Ureteropelvic-Übergangs.

UPJO ist die häufigste Ursache einer schweren Hydronephrose bei Kindern [68]. UPJO ist in 90 Prozent der Fälle einseitig und kann aus einer intrinsischen Verengung an der Verbindung zwischen Harnleiter und Nierenbecken oder aus einer extrinsischen Kompression durch eine akzessorische untere Polarterie des Nierenbeckens resultierenNiere[21]. Der Grad der Hydronephrose variiert bei Patienten mit UPJO. Die histologischen Veränderungen können vom Fehlen von Anomalien bis hin zu Nierendysplasie mit Glomerulosklerose und ausgedehnter interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie reichen [69]. Der UPJO-Bereich ist durchgehend entzündet und weist unterschiedliche Grade von Fibrose und Muskelhypertrophie auf [69].

Postnatal differentiation between obstructive and nonobstructive hydronephrosis is quite difficult. Several studies have been made on patients with UPJO in order to find out noninvasive biomarkers to allow the diagnosis and treatment of these patients. In this regard, cytokines and growth factors have been studied in UPJO [41]. The most relevant results were obtained with MCP-1, EGF, and TGF-/span>

Gesunde Kinder zeigten eine hohe Expression von EGF-mRNA im Nierengewebe, während CCL2/MCP-1-mRNA normalerweise nicht nachweisbar war. Andererseits war bei UPJO-Patienten die CCL2/MCP-1-Genexpression auf tubulointerstitieller Ebene auffallend erhöht, während die EGF-Genexpression deutlich reduziert war. Die Infiltrate interstitieller mononukleärer Zellen bei UPJO-Patienten waren eng mit dem Grad der tubulointerstitiellen Schädigung korreliert [70, 71]. Dementsprechend ist dieUrin-die EGF-Konzentrationen waren bei UPJO-Patienten reduziert, während die CCL2/MCP-1-Spiegel erhöht waren [70, 72]. Nach operativer Korrektur kam es zu einer deutlichen ReduktionUrin-Spiegel von CCL2/MCP-1, begleitet von einem deutlichen Anstieg der EGF-Konzentration. Daher könnten diese beiden Zytokine für die Nachsorge von obstruktiven Patienten nützlich sein [70]. Das berichtete Madsen in einer prospektiven StudieUrin-Die Konzentrationen von EGF und CCL2/MCP-1 waren in präoperativen Proben, die bei UPJO-Patienten vor dem chirurgischen Eingriff gesammelt wurden, im Vergleich zu Urin von gesunden Kindern signifikant erhöht [65]. In derselben Studie waren die Konzentrationen von CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 und RANTES im Urin von Patienten mit Obstruktion erhöhtNiereim Vergleich zu Urin von der kontralateralen nicht obstruiertenNiere[65]. Diese Urinproben wurden während des chirurgischen Eingriffs gesammelt. Ein Jahr nach der Operation waren die Konzentrationen von EGF, CCL2/MCP-1, MIP-1𝛼, IP-10 und CCL5/RANTES auf Werte verringert, die mit gesunden Kontrollen vergleichbar waren [65, 73 ].

Taranta-Janusz verglich obstruktive PNH-Fälle (die operiert wurden) mit nicht chirurgisch behandelten Fällen und mit gesunden Probanden (Kontrollgruppe). Diese Autoren haben das herausgefundenUrin-CCL2/MCP-1-Spiegel aus entleertem Urin vor und nach der Operation und aus dem betroffenen Becken waren signifikant höher als bei nicht chirurgisch behandelten Fällen sowie in der Kontrollgruppe [74]. Die Autoren untersuchten auch den Gehalt an Osteopontin (OPN) und CCL5/RANTES in Urinproben.UrinDie OPN-Spiegel waren bei chirurgischen Fällen signifikant höher als bei nicht chirurgisch behandelten Patienten [74]. Die Urinspiegel von CCL5/RANTES waren in Urinproben aus dem betroffenen Becken, die während der Operation entnommen wurden, signifikant höher als im entleerten Urin vor der Nierenbeckenplastik [74]. Drei Monate nach der Operation kehrten die Urinspiegel dieser drei Biomarker nicht auf die Kontrollwerte zurück [74].

Palmeret al. [75] haben Patienten untersucht, die sich einer Nierenbeckenplastik (UPJO-Patienten), einer Ureterreimplantation (VUR-Patienten) oder einer Zirkumzision/Orchiopexie unterzogen, und gemessenUrin-in der Blase und im Becken angesammelte TGF-𝛽1-Spiegel. TGF-𝛽1-Konzentrationen wurden in allen Gruppen ohne signifikante Unterschiede in Blasenproben nachgewiesen. Im Gegensatz dazu war der Spiegel dieses Zytokins im Nierenbecken von Kindern mit UPJO signifikant erhöht, verglichen mit dem Spiegel, der in der Blase der Kontrollgruppe, der VUR-Gruppe und von UPJO-Patienten erhalten wurde [75]. Kürzlich haben Furness et al. [76] haben die Urinspiegel von TGF-𝛽1 gemessen, die in der Blase und im Nierenbecken von Patienten mit UPJO gesammelt wurden.Urindie TGF-𝛽1-Spiegel bei Kindern mit UPJO waren 4--mal höher als bei gesunden Kontrollpersonen, und im Nierenbecken entnommene Proben wiesen im Vergleich zu Blasenproben eine 2--fache Erhöhung der Zytokinkonzentration auf. Wenn zusätzlich ein Grenzwert von 61 pg/mg Kreatinin berücksichtigt wurde, wurde eine Sensitivität von 92 Prozent für die Urinmessung von TGF-𝛽1 in der Blase erhalten [76]. Das Hauptanliegen dieser Studie war die fehlende Korrelation zu konservativ behandelten Patienten mit erweiterter, nicht obstruktiver Uropathie. In einer Fall-Kontroll-Studie, in der 19 Patienten einer Pyeloplastik unterzogen wurden, zeigten Sager et al. fanden heraus, dass bei TGF-𝛽1-Spiegeln über 39,75 pg/ml die Patienten ein 4,25--faches relatives Risiko haben, an obstruktiver Hydronephrose zu erkranken, verglichen mit Werten unter 39,75 pg/ml [77].

El-Sherbiny et al. [78] haben verglichenUrin-TGF- 𝛽 -Spiegel zwischen obstruktiven und nicht obstruktiven Patienten mit Hydronephrose Grad 3. Bei obstruktiven PatientenUrin-Die im Nierenbecken gemessenen Konzentrationen von TGF-𝛽 waren 4--mal höher als die Messungen in der Blase, die wiederum 3--mal höher waren als in gesunden Kontrollproben. Es gab auch einen Trend zu sinkenden TGF-𝛽-Spiegeln in der Blase 3 Monate nach der chirurgischen Korrektur der Obstruktion. Darüber hinaus hatte die Messung der Urinspiegel von TGF-𝛽1 eine Sensibilität von 80 Prozent und eine Spezifität von 82 Prozent für die Erkennung einer Obstruktion [78]. Im selben Krankenhaus in Ägypten haben Taha et al. [79] haben 35 Kinder mit UPJO untersucht, die einer Nierenbeckenplastik unterzogen wurden und eine Hydronephrose Grad 3 oder höher hatten. Diese Autoren haben signifikant erhöhte TGF-𝛽-Spiegel in der UPJO-Gruppe im Vergleich zu gesunden Kontrollen gefunden. Das Vorhandensein einer hohen GrundlinieUrin-TGF-𝛽-Spiegel bei jüngeren Kindern erhöhten die diagnostische Genauigkeit dieser Messung signifikant. Darüber hinaus gab es einen Monat nach der Nierenbeckenplastik eine Abnahme der TGF- 𝛽 -Konzentration, die 1 Jahr nach der Operation eine statistische Signifikanz erreichte [79]. Der Unterschied in den Ergebnissen beider ägyptischer Studien könnte auf den Zeitpunkt der Messungen zurückzuführen sein: 3 versus 12 Monate nach Nierenbeckenplastik.

Zieget al. berichtete dasUrin-die TGF-𝛽1-Spiegel waren bei Patienten mit obstruktiver Uropathie signifikant höher als bei Patienten mit nichtobstruktiver Hydronephrose und gesunden Kontrollpersonen [80]. Eine positive Korrelation zwischenUrin-TGF-𝛽1-Spiegel und Proteinurie wurden bei obstruktiven Uropathien gefunden [80].

Ältere Kinder haben normalerweise niedrigereUrin-TGF-𝛽1-Spiegel in der Blase wahrscheinlich aufgrund der Reduktion oder der Steady-State-Produktion dieses Zytokins bei langfristiger Obstruktion [76, 78, 79]. In Kanada haben Almodhen et al. [26] haben die Rolle von TGF-𝛽 bei der Diagnose und Langzeitnachsorge einer homogenen Gruppe von Neugeborenen mit pränataler einseitiger Hydronephrose untersucht. Diese Autoren zeigten, dass in der konservativ behandelten Gruppe die Abnahme des Hydronephrose-Grades im Laufe der Zeit mit einer ähnlichen Abnahme der Hydronephrose einhergingUrin-Konzentrationen von TGF-𝛽1 [26]. Dieses Ergebnis zeigt die Nützlichkeit vonUrin-Messung von TGF-𝛽1 zur Überwachung von Patienten mit angeborener Hydronephrose. In der chirurgisch behandelten GruppeUrin-Die Konzentrationen von TGF-𝛽1 nahmen nach der Nierenbeckenplastik während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 7 Monaten signifikant ab. Bei einem Grenzwert von 17 pg/mmol Kreatinin beträgt die Messung vonUrin-TGF-𝛽1 hatte in den ersten 3 Lebensmonaten 82 Prozent Sensibilität und 86 Prozent Spezifität bei der Vorhersage einer Operation [26]. Neben unterschiedlichen Methoden und Zeitpunkten der Urinsammlung ist TGF-𝛽1 der Marker, der besser untersucht und vielversprechend ist, um obstruktives von nicht-obstruktivem CAKUT zu unterscheiden (Tabelle 1).

5.2. Vesikoureteraler Reflux.

VUR ist eine angeborene Anomalie, die das Risiko einer wiederholten Pyelonephritis erhöht und folglich zu Nierenvernarbung, Renin-vermittelter Hypertonie und in einigen Fällen zu Niereninsuffizienz führen kann [81, 82]. VUR ist eine heterogene Erkrankung, die primär oder mit einer Multizystik assoziiert sein kannNieren, hypoplastischNieren, Nierenagenesie und Nieren- oder Ureterektopie.Nierenmit Refluxnephropathie haben disjunkte Glomeruli von proximalen Tubuli, interstitielle Infiltration mit chronischen Entzündungszellen und periglomeruläre Fibrose. Das dysplastische Merkmal ist eines der Merkmale der angeborenen Refluxnephropathie. Die Hauptbefunde sind Bereiche von mesenchymalem Gewebe, die primitive Tubuli enthalten [83].

Assoziationen zwischen Genpolymorphismen von TNF-𝛼, TGF-𝛽 und von VEGF mit VUR wurden gefunden [92–96]. Einige dieser Polymorphismen waren auch mit Refluxnephropathie und fortschreitender Nierenschädigung assoziiert [94, 95]. Husseinet al. zeigten, dass spezifische Varianten in den Promotorregionen der Gene, die für TGF𝛽 (−509T-Allel) und VEGF (−406CC-Genotyp) kodieren, mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Nierennarben assoziiert waren [96]. Diese Assoziationen könnten zum Verständnis der Mechanismen der Reflux-Nephropathie beitragen und könnten die Erkennung von Patienten mit CKD-Risiko ermöglichen(chronischNiereErkrankung).

TNF-𝛼 und TGF-𝛽 sind in den glatten Muskelzellen des Harnleiters von VUR-Patienten reichlich vorhanden [97]. Andererseits haben Patienten ohne VUR eine höhere Expression von wachstumsfördernden Faktoren wie Insulinwachstumsfaktor -1 (IGF-1), Nervenwachstumsfaktor (NGF) und vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF). solche mit VUR [97]. Chertin et al. [83] haben gezeigt, dass die reduzierte Produktion von EGF in Verbindung mit einer hohen Expression von CCL2/MCP-1 eine Überproduktion von proinflammatorischen und profibrotischen Zytokinen verursachen könnte, die Apoptose auslösen, was letztendlich zu tubulärer Atrophie und Nierenfunktionsstörung bei Refluxnephropathie führt [83 ].

Der Entzündungsprozess bei VUR dauert an, unabhängig davon, ob er auftritt oder nichtUrin-TraktInfektion (HWI). Das ErhöhteUrin-CXCL8/IL-8-Spiegel bei Kindern mit Reflux und ohne HWI könnte zur Reflux-Nephropathie beitragen [84, 87]. Haraokaet al. [84] haben einen signifikanten Unterschied zwischen gefundenUrin-IL-8-Spiegel bei Kindern mit und ohne Nierenvernarbung und bei Patienten mit und ohne VUR. Merrikhi et al. [90] zeigten auch signifikant höhere IL-8-Spiegel bei Patienten mit RVU als bei Patienten ohne RVU. Dieser Befund legt nahe, dass IL-8-Messungen im Urin nützlich sein könnten, um VUR-Patienten mit ausgeprägteren Nierenschäden zu erkennen, die eine strenge Nachsorge benötigen [84]. Galanakiset al. [87] schlugen die Verwendung von IL-8 als Biomarker für die Diagnose von VUR vor. Eine Cut-off-Konzentration von 5 pg/mol hat eine Sensitivität von 88 Prozent und eine Spezifität von 69 Prozent [87]. Unsere Forschungsgruppe hat kürzlich über eine Korrelation zwischen hohen Konzentrationen von IL-8/CXCL8 im Urin und einer reduzierten glomerulären Filtrationsrate bei CAKUT-Patienten berichtet, was darauf hindeutet, dass dieses Chemokin mit Nierenvernarbung und CNI in Verbindung gebracht werden könnte(chronischNiereErkrankung) [98].

IL-6 kann auch an der Pathogenese der Refluxnephropathie beteiligt sein. IL-6 induziert die Aktivierung und Differenzierung von B- und T-Zellen während einer Entzündung [33]. Ninanet al. [85] haben eine signifikante Erhöhung von festgestelltUrin-IL-6-Spiegel bei Patienten mit VUR. Außerdem haben Wang et al. [86] haben das gefundenUrin-IL-6 war bei Kindern mit schwerer beidseitiger Nierenvernarbung signifikant höher als bei Kindern mit leichter Vernarbung und normalen Kontrollen. Gökce et al. [89] haben hohe Konzentrationen von IL-6 im Urin mit dem Vorhandensein von VUR und erhöhte IL-8-Konzentrationen mit Nierenvernarbung in Verbindung gebracht. In Bezug auf Serummessungen von Zytokinen haben Jutley et al. [99] haben eine signifikante Erhöhung von IL-6 und TNF-𝛼 bei Patienten mit Refluxnephropathie im Vergleich zu Patienten ohne Refluxnephropathie oder zu gesunden Kontrollpersonen festgestellt.

Da die wichtigste histologische Veränderung bei der Reflux-Nephropathie die Nierenfibrose ist, haben Sabasinska et al. [ ˜ 88] gemessen habenUrin-Spiegel von TGF-𝛽 bei Patienten mit VUR. Diese Autoren haben festgestellt, dass die Urinkonzentrationen von TGF-𝛽 bei hochgradigem Reflux und in bilateralen Fällen erhöht waren [88]. Unsere Forschungsgruppe untersuchte dieUrin-Konzentrationen von TGF-, IL-6 und TNF-𝛼 in drei verschiedenen Gruppen: idiopathische RPD,Urin-TraktAnomalien und DysplastikNieren. Die TGF- 𝛽 -Spiegel waren bei Hypoplastischen tendenziell höherNiereGruppe im Vergleich zu idiopathischer RPD, wobei in diesen Gruppen sehr ähnliche Werte für IL-6 und TNF-𝛼 gefunden wurden. Auf der anderen Seite,Urin-die TGF-𝛽-Spiegel waren signifikant höher bei Patienten mit reduzierter Dimercaptosuccinsäure (DMSA)-Aufnahme bei Technetium-99 m DMSA-Szintigraphie (AUC 0,67 [95-Prozent-KI, 0,56– 0.79]) [100]. Ein Cut-off-Wert von 2 pg/ml für TGF-𝛽1 zeigte eine Sensitivität von 82,8 Prozent [95-Prozent-KI, 64,2–94,1] und eine Spezifität von 47,9 Prozent [95-Prozent-KI, 35,9–60,1] für die Identifizierung von Patienten mit reduzierter DMSA-Aufnahme [100]. Unsere Ergebnisse unterstützen auch die allgemeine Vorstellung, dass TGF-𝛽 eine Rolle bei renalen fibrogenen Prozessen spielt.

Studien über die Nierenvernarbung und den pathogenen VUR-Prozess sind immer noch rar, was jede aussagekräftige Analyse sehr schwierig macht. Andererseits gehen wir basierend auf den verfügbaren Daten davon aus, dass die proinflammatorischen Zytokine (IL-6 und TNF-𝛼), das Chemokin CXCL8/IL-8 und das fibrogene Zytokin TGF- 𝛽 , sollten als potenzielle Biomarker für die Nierenvernarbung und für die Entstehung von CKD intensiver evaluiert werden(chronischNiereErkrankung)bei Refluxnephropathie (Tabelle 2).

6. Schlussbemerkungen

CAKUT macht einen großen Teil der CKD aus(chronischNiereErkrankung)bei Kindern [101]. Genetische, entzündliche, fibrogene, umweltbedingte und epigenetische Faktoren, die für diese Läsionen verantwortlich sind, sind weitgehend unbekannt, und die Aufmerksamkeit konzentrierte sich auf die Minimierung obstruktiver Nierenschäden und die Optimierung der langfristigen Ergebnisse, um das Fortschreiten von CKD zu vermeiden oder zumindest zu verzögern(chronischNiereErkrankung). Die Nierenreaktion aufUrin-traDie CT-Obstruktion ist komplex und umfasst ein breites Spektrum interagierender Moleküle in einem frühen Zeitpunkt, da es sich um chirurgische Eingriffe in der Gebärmutter handelt, die durchgeführt werden, wenn die Nierenläsionen bereits irreversibel waren [102].

Neue diagnostische Ansätze und alternative Therapien für CAKUT sind eindeutig notwendig. In diesem Zusammenhang hat die Erforschung von Biomarkern eine große Bedeutung erlangt. Klinische und experimentelle Beweisführungen lassen keinen Zweifel an der Rolle von Entzündungen bei Nierenerkrankungen. Das Verständnis der Auswirkungen von Zytokinen auf den Beginn und das Fortschreiten einer Nierenschädigung ist daher von größter Bedeutung, als neue prognostische Marker und möglicherweise als alternative therapeutische Ziele.

Daher schienen Urinmessungen von Zytokinen bei CAKUT als Prädiktoren für nützlich zu seinUrin-TraktObstruktion und Nierenvernarbung. Das Chemokin CCL2/MCP-1 und das Zytokin TGF-𝛽 wurden häufig damit in Verbindung gebrachtUrin-TraktObstruktion bei Patienten mit UPJO, während bei vielen Patienten mit VUR hohe Konzentrationen von IL-6 und CXCL8/IL-8 im Urin gefunden wurden und mit Nierennarben und einer Verschlechterung der Nierenfunktion korrelierten.

Doch trotz großer Fortschritte in unserem Wissen über den pathophysiologischen Mechanismus, der die Zytokine mit CAKUT und CKD verbindet(chronischNiereErkrankung), bleibt noch viel zu klären.

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Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagungen

Diese Studie wurde teilweise unterstützt von CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient´ıfico e Tecnologico, ´ Brazil) und Fundac¸ao de Amparo ˜ a Pesquisa do Estado de ` Minas Gerais, Brazil FAPEMIG by the Grant INCT-MM (Instituto Nacional de Ciencia e Tecnologia-Medicina Molecular: FAPEMIG: CBB-APQ-00075-09/CNPq 573646/2008- 2). Dr. AC Simoes e Silva, Dr. DM Miranda und Dr. EA ˜ Oliveira erhielten ein Forschungsstipendium von CNPq.

Aus: 'Wechselwirkungen zwischen Zytokinen, angeborene Anomalien vonNiereundUrinTraktundChronischNiereErkrankung“ von Ana Cristina Simões e Silva, et al

---Klinische und Entwicklungsimmunologie