Intranasale Insulinverabreichung zur Verhinderung einer verzögerten neurokognitiven Erholung und einer postoperativen neurokognitiven Störung Teil 2

Klinischer Beweis

Das Hormon Insulin wurde erstmals 1921 von Dr. Frederick Banting, einem kanadischen Arzt und Chirurgen, und Charles Best, einem Medizinstudenten, aus Hunden isoliert [27] (Tabelle 2). Anschließend wurde es intravenös oder subkutan in Tier- und Menschenmodelle injiziert. Klinische Beobachtungen ergaben folgende Schlussfolgerungen: Verringerung der Blutzuckerkonzentration, Beseitigung der Glykosurie, Verschwinden von Acetonkörpern aus dem Urin und Erhöhung der Kohlenhydrataufnahme. Die Verwendung von Insulin als Therapie zur Behandlung von Nicht-Glykämie geht auf die 1930er Jahre zurück, als Manyfreed Sakel es zusammen mit intravenöser Verabreichung zur Behandlung von Morphinabhängigkeit und Schizophrenie einsetzte [28]. Sakels Methode bestand aus einem Vier-Phasen-Ansatz, der zu einem insulininduzierten Koma führte: der Vorbereitungsphase, der Schockphase, der Ruhephase und der Endphase. Patienten mit Schizophrenie berichteten von einer Verringerung oder dem Verschwinden aller Arten von Halluzinationen während einer insulininduzierten Hypoglykämie und einer Verlängerung der Klarphase, was den klinischen Beweis für eine psychotrope Wirkung von Insulin belegt [28]. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit Demenz praecox ein durch Insulin induzierter Hypoglykämieschock eingesetzt [29]. Alle diese Ansätze wurden nach der Einführung von Antipsychotika (wie Chlorpromazin) in die klinische Praxis aufgegeben [30].

Plasmainsulin gelangt über einen IR-vermittelten Transzytosemechanismus durch endotheliale BBB-Zellen in die interstitielle Flüssigkeit und die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) des Gehirns [31]. Darüber hinaus wird gezeigt, dass einige Gehirnbereiche, wie Hypothalamus, Hippocampus und Hirnstamm, unabhängig voneinander Insulin produzieren [32]. Die intranasale Insulinverabreichung beim Menschen hat sich als machbar, sicher, wirksam und unabhängig von der Blut-Hirn-Schranke erwiesen [33]. Bei der Verabreichung über diesen Weg werden olfaktorische und trigeminale Neuronen genutzt, die durch die Lamellenplatte wandern und eine schnelle Verteilung im ZNS (innerhalb von Minuten) induzieren [33]. Das Peptidhormon ist im Liquor für mindestens 80 Minuten nachweisbar und weniger als 3 Prozent des verabreichten Insulins gelangen in den systemischen Blutkreislauf, ohne dass es zu systemischer Hypoglykämie oder hepatischem First-Pass-Metabolismus kommt [33].

Es wurde gezeigt, dass die intranasale Insulinverabreichung in der akuten, subakuten und chronischen Phase nach akuten ischämischen Schlaganfallereignissen pleiotrope Wirkungen hat [34]. Während der akuten Phase unterdrückt Insulin die entzündungsfördernde Transkriptionsreaktion, induziert gefäßerweiternde Wirkungen durch Förderung der Aktivierung der endothelialen Stickoxidsynthase, verstärkt die Wirkung der Thrombolyse und verringert das endgültige Infarktvolumen. Zusätzlich zur akuten Phase erstrecken sich die Wirkungen von Insulin durch eine antiapoptotische Wirkung, die Förderung der Neuritenregeneration, der Neurotransmission und der funktionellen Konnektivität auf die subakute und chronische Phase [33,34]. Die Auswirkungen auf die neurokognitive Leistung und die Gedächtnisleistung waren positiv gemäß den Ergebnissen, die bei 38 gesunden Personen ohne Gedächtnisbeeinträchtigung erzielt wurden. Die Ergebnisse wurden mit einem Doppelblind- und Zwischensubjektvergleich ausgewertet und zeigten eine verbesserte Worterinnerungsfähigkeit und ein verbessertes Selbstvertrauen bei kognitiven Aufgaben nach {{9 }}wöchige Behandlung [35]. Eine weitere systematische Überprüfung zeigte, dass nur hohe Dosen von intranasalem Insulin (160 IE/Tag) im Vergleich zu niedrigeren Dosen (größer oder gleich 60 IE/Tag) potenziell positive Wirkungen bei gesunden Menschen hervorriefen, wobei bei Frauen im Vergleich zu Männern größere Verbesserungen zu verzeichnen waren [ 36].

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Jüngste klinische Erkenntnisse unterstützen die intranasale Insulinverabreichung auch bei Patienten mit Gedächtnisstörungen, beispielsweise bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI), AD, Parkinson-Krankheit (PD) und der Diagnose einer multiplen Systematrophie [37–43]. Die therapeutischen Wirkungen der intranasalen Insulinverabreichung wurden bei 26 Personen mit Gedächtnisstörungen (13 mit früher Alzheimer-Krankheit und 13 mit amnestischem MCI) und 35 Kontrollpersonen untersucht [37]. Die Insulinbehandlung erleichterte das Abrufen des verbalen Gedächtnisses, wobei die Wirkung bei Patienten mit Apolipoprotein E4 (APOE) mit Gedächtnisstörung stärker war als bei Patienten mit APOE4 plus. Eine weitere systematische Überprüfung, die sieben Studien und insgesamt 293 Patienten umfasste, zeigte, dass die intranasale Insulinverabreichung bei Patienten mit MCI oder AD das verbale Gedächtnis und die Erinnerung an Geschichten verbesserte, insbesondere bei APOE4–-Patienten [38]. Es ist unklar, ob der Unterschied auf den stärkeren Zusammenhang zwischen Insulinresistenz und AD bei Patienten ohne Insulinresistenz im Vergleich zu denen mit dem Risiko-Allel zurückzuführen ist oder ob die Insulinverabreichung die Beeinträchtigungen des Glukosestoffwechsels im Gehirn bei Trägern des APOE4-Plus-Genotyps verschlimmert [39]. Darüber hinaus gab es positive Ergebnisse beim Funktionsstatus und der täglichen Aktivität. Die tägliche intranasale Insulintherapie über 4 Monate bei Patienten mit MCI und AD verbesserte das verzögerte Gedächtnis und bewahrte das Gehirnvolumen, indem sie das Fortschreiten des Gehirnhypometabolismus reduzierte [40]. Die Rolle der intranasalen Insulinverabreichung wurde in zwei randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) untersucht, an denen 104 bzw. 60 MCI- oder AD-Patienten teilnahmen [18,41]. Im ersten Fall wurde Insulin über einen Zeitraum von 4 Monaten verabreicht, während im zweiten Fall die Langzeitverabreichung von Insulin Detemir über 21 Tage erfolgte. Die Verabreichung von Insulin verbesserte das verbale, visuell-räumliche und Arbeitsgedächtnis und bewahrte die allgemeinen kognitiven und funktionellen Fähigkeiten, während Teilnehmer, denen ein Placebo verabreicht wurde, eine verringerte Fludeoxyglucose-18-Aufnahme in den parietotemporalen, frontalen, präcuneus und cuneus-Regionen zeigten. In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Pilotstudie mit 16 eingeschlossenen Patienten (15 mit Parkinson-Krankheit und 1 mit Diagnose einer multiplen Systematrophie) wurde berichtet, dass die intranasale Insulinverabreichung über 4 Wochen die kognitive und motorische Leistung bei PD-Patienten verbesserte Im Fall einer Multisystematrophie kam es im Vergleich zur intranasalen Verabreichung steriler Kochsalzlösung zu keinem Fortschreiten der Krankheit [42].

Diskussion

Diese narrative Übersicht soll über verfügbare präklinische und klinische Beweise für die Bedeutung von intranasalem Insulin bei der Verhinderung von Veränderungen im molekularen Muster des Gehirns und/oder neurologischen Verhaltensstörungen berichten, die sich auf anästhesieinduzierte DNR/NCD auswirken.

Die gesammelten präklinischen Beweise zeigen, dass die Verabreichung von Anästhetika den Phosphorylierungsstatus des Tau-Proteins im Gehirn verbessert, die Expression von synaptischen Gehirnproteinen und BDNF reduziert und sowohl in Wildtyp- als auch AD-Modellen, einschließlich erwachsener und alter Mäuse, einen kognitiven Rückgang induziert; Langfristige Auswirkungen auf das Neuroverhalten werden auch bei der Anästhesie bei neugeborenen Mäusen nachgewiesen. Wie aus präklinischen Erkenntnissen hervorgeht, kann Insulin die durch Anästhetika induzierte Apoptose und Tau-Phosphorylierung auf verschiedenen Ebenen abschwächen (Abbildung 1). Während biochemische Veränderungen, einschließlich der Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins, Berichten zufolge vorübergehender Natur sind, wurden langanhaltende kognitive und neurologische Verhaltenseffekte berichtet und in mehreren Studien bestätigt. Die intranasale Verabreichung von Insulin hat sich als wirksam bei der Vorbeugung biochemischer, kognitiver und neurologischer Verhaltensänderungen erwiesen, die durch die Anästhesie hervorgerufen werden.

Vollnarkose tragen zu DNR/pNCD bei, indem sie indirekt die neuronale Apoptose fördern und die synaptische Proteinsynthese stören. Die neuronale Apoptose wird durch die Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins, hauptsächlich durch die Kinase GSK-3, begünstigt, die durch Anästhetika stimuliert wird. Darüber hinaus führt die Hemmung des mTOR-eEF2-Signalwegs zu einer Verringerung spezifischer synaptischer Proteine ​​und der BDNF-Synthese. Es wurde nachgewiesen, dass die intranasale Verabreichung von Insulin die GSK-3-Aktivität durch die Aktivierung des PI3K/PDK1/AKT-Signalwegs reduziert und den mTOR-eEF2-Weg stimuliert, was dazu führt, dass den schädlichen Auswirkungen einer Vollnarkose entgegengewirkt wird.

Insulin ist ein Peptidhormon und die Blutzuckerkonzentration ist der Hauptregulator seiner Sekretion [13]. IRs kommen in vielen Geweben in unterschiedlichen Konzentrationen vor und stellen eine intrazelluläre Tyrosinphosphorylierungstransduktion dar, die zwei wichtige Signalwege für Insulin definiert: (1) PI3K/PDK1/AKT, das den intrazellulären Glukosetransport, die Glykogen-, Protein- und Lipidsynthese fördert; stimuliert das axonale Wachstum; und verfügt über einen anti-apoptotischen Signalweg, der proapoptotische Proteine ​​hemmt, und (2) mTOR/eEF2K/eEF2, das die Mitose durch Gentranskription, Zellproliferation, Überleben, Motilität und Proteinsynthese fördert. Es gibt eine gewisse Überschneidung zwischen diesen beiden intrazellulären Signalwegen. Die ZNS-IRs haben eine charakteristische Verteilung im Gehirn, mit der höchsten Konzentration im Thalamus, Putamen caudatus, Hippocampus, Amygdala und Gyrus parahippocampus; mittlere Konzentration im Kleinhirn, in der Großhirnrinde und im Nucleus caudatus; und die niedrigste Konzentration in der Substantia nigra, im roten Kern, in der weißen Substanz und in den Hirnstielen. Diese spezifische Verteilung und die antiapoptotische und Zellproliferationswirkung des intrazellulären Signalwegs legen nahe, dass die ZNS-IR-Funktion aufgrund der Auswirkungen von Insulin auf den neuronalen Stoffwechsel, die neuronale Funktion und die Neurotransmission mit der kognitiven Leistung, dem Gedächtnis und der Neuromodulation zusammenhängen könnte. Insulin übt eine trophische Funktion im ZNS aus, indem es das Zellwachstum, die Differenzierung und das neuronale Überleben reguliert. Darüber hinaus spielt Insulin eine neuromodulatorische Rolle, da es an der synaptischen Plastizität beteiligt ist, indem es die Aktivitäten erregender und hemmender Rezeptoren moduliert.

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Das Auftreten von DNR/pNCD gehört zu den schwerwiegendsten unerwünschten Komplikationen nach einer Operation und Anästhesie, die zu einer schlechten Genesung, einer erhöhten Inanspruchnahme sozialer und finanzieller Unterstützung und einer höheren Sterblichkeitsrate führen [7,43]. Sie ist mit einer Beeinträchtigung des Gedächtnisses und der Sprache verbunden und kann Monate oder sogar Jahre andauern [9]. Die Pathogenese ist noch unklar, aber Risikofaktoren wie fortgeschrittenes Alter, niedrige Ausgangskognition, Bildungsniveau, Vorgeschichte von DM, Dehydration, Unterernährung, größere chirurgische Eingriffe (Herz und Orthopädie), intraoperative Blutdruckschwankungen und Hyperglykämie, postoperative Atemwegskomplikationen usw und Tiefe der Anästhesie usw. haben nachweislich einen Beitrag dazu geleistet [8]. Es wurde gezeigt, dass die Anästhesie eine systemische und neuroinflammatorische Reaktion, eine Akkumulation von A-Proteinen, einen Anstieg der Tau-Protein-Phosphorylierung, eine mitochondriale Dysfunktion und eine Kalzium-Dysregulation hervorruft [44].

Um diese schwerwiegende Komplikation zu verhindern, wurden mehrere pharmakologische und nicht-pharmakologische Strategien getestet [8,43]. In einer systematischen Überprüfung wurden 16 Medikamente zur Vorbeugung von DNR/pNCD getestet, und nur drei davon zeigten einen positiven Effekt: Lidocain, Magnesiumsulfat und Ketamin [43]. In den ursprünglichen Studien wurden Lidocain und Magnesiumsulfat intra- und postoperativ verabreicht, während Ketamin als Einzeldosis während der Einleitung einer Vollnarkose getestet wurde [45–48]. Der nicht-pharmakologisch getestete Ansatz umfasst Umweltanpassungen (wie normale zirkadiane Funktion und gute Schlafqualität), Verhaltensinterventionen, intraoperative Überwachung der Anästhesietiefe mit dem Bispektralindex (BIS) oder zerebraler Oxymetrie, postoperative Rehabilitation, psychologische und soziale Unterstützung sowie ergänzende Maßnahmen und Alternativmedizin [8].

Die klinische Verwendung von Insulin als intravenös verabreichte Therapie zur Nicht-Glykämie-Kontrolle wurde erstmals zur Behandlung von Morphinabhängigkeit, zur Linderung von Schizophrenie-Symptomen und bei Dementia praecox beschrieben. Es wurde gezeigt, dass ein durch Insulin induzierter hypoglykämischer Schock bei diesen Patienten eine psychotrope Wirkung hat. Dieser Ansatz bestand aus vier Phasen (Vorbereitungsphase, Schockphase, Ruhephase und Endphase) und wurde nach der Einführung antipsychotischer Medikamente aufgegeben. Anschließend wurde festgestellt, dass die Verabreichung von intranasalem Insulin sicher ist und positive Auswirkungen auf die neurokognitive Leistung, die Gedächtnisleistung, die tägliche Aktivität und das Gehirnvolumen während der akuten, subakuten und chronischen Phasen nach ischämischen Schlaganfallereignissen hat, sowohl bei gesunden Personen als auch bei Patienten mit Gedächtnisstörungen wie MCI, AD, PD und Multisystematrophie. Zur Vorbeugung von DNR/pNCD wurden mehrere Ansätze getestet, darunter Prä-Rehabilitation und verstärkte Genesung. Es gibt keine wirksamen pharmakologischen Therapien, die ein ausreichendes Evidenzniveau erreicht haben, um eine klinische Anwendung zu rechtfertigen, und intranasales Insulin könnte einen innovativen Ansatz darstellen [13,49,50]. Interessanterweise umgeht Insulin bei intranasaler Verabreichung die BHS und erreicht das Gehirn über die perineuralen Räume des Riech- und Trigeminusnervs [33,49]. Anschließend wird es entlang der perivaskulären Räume des Gehirns verteilt, ohne den peripheren Insulinspiegel zu erhöhen oder den Blutzucker zu senken. Dies könnte das Fehlen assoziierter Auswirkungen auf die systemische Glykämie erklären, sodass diese Therapie für den perioperativen Einsatz geeignet ist und keine relevanten Auswirkungen auf die Blutzuckerkonzentration hat.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 Monate postoperativ und die Rolle der intranasalen Insulinverabreichung bei der Verhinderung des Auftretens von DNR/NCD. Eine weitere Einschränkung ist das Fehlen endgültiger Hinweise auf die Nützlichkeit und Eignung nasaler Verabreichungssysteme für die Insulinverabreichung. Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie an Patienten mit AD berichtete über keine Unterschiede in der Verwendung zweier verschiedener Instrumente zur intranasalen Insulinverabreichung [19]. Diese Studie könnte für die Gestaltung zukünftiger klinischer Studien genutzt werden.

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Zukunftsperspektiven

Die vielversprechende Rolle der potenziellen Wirkungen der intranasalen Insulinverabreichung bei der Linderung oder möglicherweise Vermeidung des Auftretens von DNR/pNCD und Verhaltensstörungen nach einer Vollnarkose sollte Forscher dazu anregen, klinische Studien zu entwerfen, die darauf abzielen, diese Ergebnisse bei menschlichen Patienten zu bestätigen oder auszuschließen. Da über die therapeutischen Wirkungen der intranasalen Insulinverabreichung in verschiedenen klinischen Situationen berichtet wurde, darunter bei gesunden Personen, Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall und Patienten mit Gedächtnisstörungen unterschiedlicher Ätiologie und Schwere, besteht die Möglichkeit, die Wirkung auch im perioperativen Umfeld zu testen. Idealerweise sollten verschiedene Bevölkerungsuntergruppen in speziell konzipierten RCTs getestet werden, darunter gesunde Patienten und Personen mit früheren kognitiven Defiziten, die für eine geplante Operation zugelassen und randomisiert entweder intranasalem Insulin oder Kochsalzlösung verabreicht werden. Zu den relevanten Endpunkten, die untersucht werden sollten, gehört der kognitive Status vor und nach der Operation, ggf. mit langfristiger Nachbeobachtung.

Schlussfolgerungen

DNR/pNCD sind schwerwiegende Komplikationen, die nach einer Operation und Anästhesie auftreten können. Mehrere pharmakologische und nicht-pharmakologische Strategien wurden getestet, um ihr Auftreten zu verhindern, aber nur wenige erwiesen sich als wirksam. Die Verwendung von intranasalem Insulin hat angesichts der verfügbaren präklinischen Studien und der begrenzten klinischen Beweise das Potenzial, wirksam zur Prävention von DNR/NCD beizutragen. Dieser therapeutische Effekt kann durch die Wirkung auf Insulinrezeptoren im Gehirn und die Beeinträchtigung der molekularen Mechanismen des anästhesiebedingten kognitiven Rückgangs erklärt werden. Darüber hinaus wirft die Möglichkeit, dass die intranasale Verabreichung von Insulin eine präventive Behandlung darstellen könnte, sehr wichtige Fragen auf, die untersucht werden müssen. Eine weitere Bestätigung der molekularen Basis dieses insulinbedingten kognitionsschonenden Effekts könnte sowohl die bisher gesammelten Erkenntnisse stärken als auch ein solides therapeutisches Ziel darstellen. Zukünftige klinische Studien sollten entsprechend konzipiert werden – mit ausgewählten Patientenpopulationen, präoperativem Screening und postoperativer Langzeitnachbeobachtung –, um die verfügbaren Beweise für den Einsatz der intranasalen Insulinverabreichung perioperativ zur Reduzierung oder Verhinderung der Inzidenz von DNR/pNCD nach einer Anästhesie weiter zu bestätigen .

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Wie verhindert Cistanche-Extrakt eine verzögerte neurokognitive Erholung und eine postoperative neurokognitive Beeinträchtigung?

Cistanche-Extrakt ist ein weithin untersuchtes und beliebtes Heilkraut, das aufgrund seiner offensichtlich entzündungshemmenden und neuroprotektiven Eigenschaften seit Jahren in der ostasiatischen Medizin verwendet wird. Jüngste Untersuchungen haben gezeigt, dass Cistanche möglicherweise eine Rolle beim Schutz vor postoperativen neurokognitiven Beeinträchtigungen und bei der Förderung einer verzögerten neurokognitiven Erholung spielt.

Postoperative kognitive Dysfunktionen, oft auch als postoperatives Delir oder postoperative neurokognitive Störung bezeichnet, sind eine häufige Komplikation chirurgischer Eingriffe, insbesondere bei älteren Patienten. Sie ist durch kognitive Beeinträchtigungen wie Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit und Gedächtnisverlust gekennzeichnet, die zu längeren Krankenhausaufenthalten, einer verminderten Lebensqualität und höheren Gesundheitskosten führen können.

Studien zeigen, dass Cistanche-Extrakte entzündungsbedingte Hirnschäden, einschließlich neuronaler Verletzungen und kognitiver Beeinträchtigungen, verringern können, was sie zu einer wirksamen Behandlungsoption für Personen macht, die sich einer Operation unterziehen. Cistanche kann möglicherweise den Genesungsprozess nach einer Operation verbessern, indem es Nährstoffe bereitstellt, die für die Unterstützung einer optimalen neurologischen Funktion unerlässlich sind.

Forscher behaupten, dass die Nahrungsergänzung mit Cistanche im Gegensatz zu vielen anderen Medikamenten vernachlässigbare Nebenwirkungen hat und für die meisten Menschen als sicher gilt, wenn sie in den vorgeschriebenen Dosen eingenommen wird. Um eine angemessene therapeutische Anwendung sicherzustellen, wird jedoch eine ärztlich überwachte Verabreichung empfohlen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Cistanche-Extrakt Potenzial als neuroprotektives Mittel gezeigt hat und die kognitive Funktion bei älteren Erwachsenen verbessern kann. Obwohl die diesbezügliche Forschung noch im Gange ist, deuten die bisherigen Ergebnisse darauf hin, dass es eine entscheidende Rolle bei der Verhinderung eines postoperativen kognitiven Rückgangs und der Verbesserung des Genesungsprozesses nach chirurgischen Eingriffen spielen könnte. Dennoch sind weitere Studien erforderlich, um die optimale Dosierung zu ermitteln und ihre Wirksamkeit in Bezug auf Alter, Gesundheitszustand, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit zu bewerten, damit Ärzte fachkundige Ratschläge geben können.

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Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 und Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Abteilung für Anästhesiologie, Intensivpflege und Schmerzmedizin, Universität Sapienza Rom, 00161 Rom, Italien; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)