Eisenergänzung verzögert das Altern und verlängert die zelluläre Lebensdauer durch Potenzierung der Mitochondrienfunktion Ⅱ
Mar 23, 2023
3.2. Eisenergänzung erhöht die Widerstandsfähigkeit gegen oxidativen Stress
Zellalterung ist damit verbundenerhöhter oxidativer Stressdas die biologischen Systeme schädigt und altersbedingte Krankheiten lindert [34]. Da eine Eisenergänzung die Alterung verzögerte, untersuchten wir ihre Wirkung aufoxidativen Stress. Wir benutzten eineoxidativen StressInduktorverbindung, Wasserstoffperoxid (H2O2), um die oxidative Beständigkeit von Zellen zu testen. Die Zellen wurden zuerst in Gegenwart von Eisen bis zum Stadium der stationären Phase (72 h) in SD-Medium gezüchtet. Danach wurden die Zellen gewaschen und mit unterschiedlichen H-Konzentrationen inkubiert2O2 im YPD-Medium und wuchs für 24 h.OxidativDie Stressresistenz wurde analysiert, indem das Zellwachstum der H2O2--behandelten Zellen mit der unbehandelten Kontrolle verglichen wurde. Wir fanden heraus, dass mit Eisen ergänzte Zellen im Vergleich zur Kontrolle gegenüber oxidativem Stress resistent waren (Abbildungen2a und S3). Um zu bestätigen, dass eine Eisenergänzung Widerstand gegen oxidativen Stress bietet, wurde BPS zu Eisen und Zellwachstum mit H2O2 wurde analysiert. Die Zugabe von BPS reduzierte die oxidative Stressresistenz von mit Eisen ergänzten Zellen (Abb2B). Diese Ergebnisse korrelieren mit der Rolle der Eisenergänzung bei der Verzögerung des Alterns und der Verlängerung der Zelllebensdauer.
3.3. Eisenergänzung potenziert die mitochondrialen Funktionen
Mitochondrien sind die wichtigste zelluläre Drehscheibe für die Eisenverwertung und den Eisenstoffwechsel [35–38]. Ein Rückgang der mitochondrialen Funktionen ist mit dem Altern verbunden [39–43]. Eisen dient als Cofaktor mehrerer mitochondrialer Proteine, darunter Eisen-Schwefel-Cluster und Häm-haltige Proteine [44–46]. Diese eisenhaltigen Proteine sind am Zyklus der mitochondrialen Tricarbonsäuren (TCA) und der Elektronentransportkette (ETC) beteiligt (Abbildung 3a). Wir untersuchten, ob die Erhöhung der Zelllebensdauer durch Eisenergänzung mitochondriale Funktionen erfordert. Um dies zu testen, analysierten wir die Expression von Genen des mitochondrialen TCA-Zyklus. Wir fanden heraus, dass eine Eisenergänzung die Expression mehrerer Gene des TCA-Zyklus signifikant induziert (Abbildungen 3b und S4a). Metaboliten des TCA-Zyklus – Ketoglutarat und Oxalacetat – können Glutamat und Aspartat durch kataplerotische Reaktionen in Mitochondrien produzieren (Abbildung 3a). Diese Aminosäuren werden bei der Biosynthese von Proteinen, Lipiden und Nukleotiden verwendet [47–49]. Interessanterweise war die Expression von biosynthetischen Genen für Glutamat (GDH1 und GDH3) und Aspartat (AAT1 und AAT2) in mit Eisen ergänzten Zellen verringert (Abbildung 3c). Dieses Expressionsprofil legt nahe, dass eine Eisenergänzung die Konservierung fördert, anstatt den Verbrauch von Zwischenprodukten des TCA-Zyklus. In Übereinstimmung mit dieser Idee war die Genexpression der Gene des mitochondrialen anaplerotischen Signalwegs (PYC1, PYC2 und GDH2) in mit Eisen ergänzten Zellen signifikant erhöht (Abbildung 3c). PYC1 und PYC2 kodieren für Pyruvat-Carboxylase, die Pyruvat in Oxalacetat umwandelt. GDH2 kodiert für Glutamatdehydrogenase, die aus Glutamat -Ketoglutarat synthetisiert. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass eine Eisenergänzung die Zellen in einen Stoffwechselzustand versetzt, der Anaplerose begünstigt und Kataplerose verhindert, um die Metaboliten des TCA-Zyklus anzukurbeln.
Figur 3.Eine Eisenergänzung verbessert die mitochondrialen Funktionen. (a) Ein Überblick über die MitochondrienTCA (Tricarbonsäure)-Zyklus und ETC (Elektronentransportkette) mit den wichtigsten kataplerotischen undanaplerotische Reaktionen dargestellt. (b) Der prototrophe Hefestamm wurde mit 100 inkubiertµM FeSO4 und in einem SD-Medium für 8 h bei 30 gezüchtet◦C. RNA wurde aus den Kulturen extrahiert und diedie Expression der angegebenen TCA-Zyklus-Gene wurde durch quantitative RT-PCR analysiert. (c) AusdruckAnalyse kataplerotischer Gene (GDH1, GDH3, AAT1,UndAAT2) und anaplerotische Gene (PYC1, PYC2,UndGDH2) wurde durch quantitative RT-PCR durchgeführt. (d) Die Expressionsanalyse von ETC-Genen wurde durchgeführt vonquantitative RT-PCR. Statistische Signifikanz (*p < 0.05) was determined by Student's t-prüfen.
TCA-Zyklusreaktionen erzeugen NADH und FADH2 die durch die ETC-Komplexe I und II oxidiert werden und für die Funktionalität des TCA-Zyklus benötigt werden (Abb3A). ObwohlS. cerevisiaeFehlt Komplex I, werden Reduktionsäquivalente durch NADH-Dehydrogenasen in die Atmungskette überführt. Succinatdehydrogenase spielt eine zentrale Rolle und ist sowohl am TCA-Zyklus als auch am ETC-Komplex II beteiligt (Abbildung3A). Auffallend ist die Expression von Succinat-Dehydrogenase (SDH1UndSDH2) war unter allen analysierten Genen des TCA-Zyklus stark hochreguliert (Abbildung3b, d). Diese Ergebnisse zeigen, dass der Fluss des TCA-Zyklus sich in Richtung ETC fortsetzt, anstatt ein bestimmtes Zwischenprodukt zu akkumulieren. Ebenso war die Expression aller anderen Gene von ETC-Komplexen in mit Eisen ergänzten Zellen stark hochreguliert (Abbildung3D). ETC ist mit der Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) verbunden, die die Expression von regulierenSOD2Gen [50]. Es kodiert für eine Mangan-Superoxid-Dismutase (MnSOD), die der Hauptfänger von mitochondrialem Superoxid ist.SOD2Die Genexpression wurde in mit Eisen ergänzten Zellen hochreguliert (ergänzende Abbildung S4a), was mit der Expression von ETC-Genen übereinstimmt. Wir haben ferner das mitochondriale Membranpotential (MMP) analysiert, das von den Protonenpumpen der ETC-Komplexe I, III und IV erzeugt wird. Wir fanden heraus, dass eine Eisenergänzung die MMP der Zellen erhöhte (ergänzende Abbildung S4b). Anschließend untersuchten wir die Struktur der Mitochondrien mittels Fluoreszenzmikroskopie. Wir fanden heraus, dass eine Eisenergänzung die Fragmentierung von Mitochondrien verhindert (ergänzende Abbildung S4c). Insgesamt weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass eine Eisenergänzung die mitochondrialen Funktionen von Zellen potenziert.
3.4. Eisenergänzung erhöht den ATP-Spiegel, der für die Verlängerung der Zelllebensdauer erforderlich ist
Mitochondriale TCA-Zyklusreaktionen erzeugen die Reduktionsäquivalente NADH und FADH2, die Elektronen auf ETC übertragen und durch oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) Adenosintriphosphat (ATP) erzeugen (Abbildung3A). Da die Expression des TCA-Zyklus und der ETC-Gene durch eine Eisenergänzung verstärkt wurde, haben wir ihre Wirkung auf die ATP-Synthese getestet. In Übereinstimmung mit dem Expressionsprofil des mitochondrialen TCA-Zyklus waren die ETC-Genexpression und die ATP-Spiegel in mit Eisen ergänzten Zellen hoch (Abbildung4A). Wir haben dann gefragt, ob ATP für die Verlängerung der Lebensdauer von mit Eisen ergänzten Zellen benötigt wird. Wir hemmten die ATP-Synthese und maßen die CLS von Hefe. Antimycin A (AMA) ist ein Inhibitor der ATP-Synthese, der an Komplex III bindet und den Elektronentransfer im mitochondrialen ETC blockiert [51]. Wir untersuchten zuerst den ATP-Spiegel und stellten fest, dass die AMA-Behandlung die ATP-Synthese hemmt (Abb4B). Wir haben ferner die Wirkung von AMA auf die Zelllebensdauer von mit Eisen ergänzten Zellen getestet. Hefezellen wurden mit Eisen und AMA im SD-Medium inkubiert. Das Zellwachstum erreichte nach 24 h eine Sättigung (ergänzende Abbildung S5). Anschließend haben wir das Überleben gemessen und festgestellt, dass die AMA-Behandlung die durch Eisensupplementierung vermittelte Verlängerung der Lebensdauer hemmt (Abbildung4C). Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass eine Eisenergänzung den ATP-Spiegel erhöht, der für die Verlängerung der Zelllebensdauer erforderlich ist. Wir beobachteten auch, dass die Lebensdauer von AMA-behandelten Zellen geringer war als die der Kontrolle (Abbildung4c), was weiter bestätigt, dass die Unfähigkeit, ATP zu synthetisieren, die Lebensdauer beeinträchtigte.
3.5. Eisenergänzung verhindert beschleunigtes Altern der AMPK-Knockout-Mutante
AMPK ist der Hauptregulator der zellulären Energiehomöostase [20,21]. Das hochkonservierte humane Analogon von AMPK in HefeS. cerevisiaeist das Snf1-Protein [52]. AMPK aktiviert mitochondriale Funktionen zur Produktion von ATP unter energiebegrenzten Bedingungen. Jüngste Berichte haben gezeigt, dass die Abnahme der mitochondrialen Funktionen mit zunehmendem Alter teilweise durch die beeinträchtigte Aktivität von AMPK in Organismen unterschiedlichen Alters auftritt [53,54]. Somit beeinträchtigt das Fehlen von AMPK-Aktivität die mitochondrialen Funktionen und beeinträchtigt zahlreiche Zellfunktionen, einschließlich Stoffwechsel, Stressresistenz und Zellüberleben, die die kritischsten Determinanten des Alterns und der Lebensdauer sind. In Übereinstimmung mit früheren Studien haben wirfestgestellt, dass diesnf1Die Knockout-Mutation beeinträchtigte den ATP-Spiegel, die Resistenz gegen oxidativen Stress und die Lebensdauer (Abbildung5a–c).
Abbildung 5.Eine Eisenergänzung rettet die beschleunigte Alterung der AMPK-Knockout-Mutante. DerHefe-prototropher Wildtyp und AMPK-Knockout-Mutante (snf1∆) Stämme wurden stationär gezüchtetPhase in SD-Medium für 72 h bei 30◦C. (a) ATP-Analyse von Wildtyp undsnf1∆ Stämme. (b) OxidativStressanalyse von Wildtyp usnf1∆ Stämme mit verschiedenen H2O2 Konzentrationen. (c) ChronologischLebensdauer (CLS)-Analyse von Wildtyp- undsnf1∆ Stämme. (d) ATP-Analyse von Wildtyp undsnf1∆ Stämmemit unterschiedlichen Konzentrationen von FeSO inkubiert4. (e) Oxidative Stressanalyse von Wildtyp undsnf1∆ Stämme, die mit unterschiedlichen Konzentrationen von FeSO inkubiert wurden4. (f) CLS-Analyse von Wildtyp undsnf1∆ Stämme, die mit unterschiedlichen Konzentrationen von FeSO inkubiert wurden4. Statistische Signifikanz (*p < 0.05) was determinedvon Student'st-prüfen.
Seit dersnf1Mutante in mitochondrialen Funktionen defekt ist, haben wir getestet, ob eine Eisenergänzung die beschleunigten Alterungsphänotypen retten kann. Daher ergänzten wir das Eisen umsnf1Mutante und analysierte den ATP-Spiegel, oxidativen Stress und die Lebensdauer. Wir fanden heraus, dass eine Eisenergänzung den ATP-Spiegel, die Widerstandsfähigkeit gegen oxidativen Stress und die Lebensdauer erhöhte (Abbildung5d–f). Insgesamt bestätigten diese Ergebnisse, dass eine Eisenergänzung das Altern verzögert und die zelluläre Lebensdauer verlängert, indem sie die Mitochondrienfunktionen erhöht.
4. Diskussion
Nährstoffe bestimmen den Funktionszustand von Zellen und der Mangel an essentiellen Nährstoffen gefährdet die menschliche Gesundheit [55,56]. Darüber hinaus sind Nährstoffe die Hauptregulatoren des Zellstoffwechsels, der mehrere biologische Prozesse steuert, einschließlichAltern, ein Hauptrisikofaktor von mehrerenchronische Krankheit. Ein RückgangMetabolische Aktivitätist eines der Markenzeichen vonAltern [10]. Jüngste Forschungen an verschiedenen Organismen, einschließlich Säugetieren, haben gezeigt, dass die Verzögerung des Alterns und die Verlängerung der Gesundheitsspanne durch Anti-Aging-Interventionen, einschließlich der Verabreichung von Rapamycin und Metformin, möglich sind [11,16]. Diese Medikamente zielen auf die Nährstoff-Sensing-Komplexe TORC1 und AMPK ab, die die wichtigen Stoffwechselregulatoren der Zellen sind [11,16].
Eisen ist ein essentieller Nährstoff, der an mehreren entscheidenden Stoffwechselreaktionen in den Zellen beteiligt ist [23–26]. Eisenmangel beeinträchtigt die Stoffwechselaktivität, was zu beeinträchtigten Zellfunktionen führt, was zu vielen Krankheiten führt, einschließlich Anämie, kognitiver Beeinträchtigung und Verlust vonMuskelkraft [26,57–59]. Eisenmangel ist bei älteren Bevölkerungsgruppen im Alter weit verbreitetGrößer als oder gleich wie65 Jahre [60–62].
Da Eisen Stoffwechselprozesse reguliert, haben wir seine Rolle beim Altern untersucht. Wir haben Hefe als Modellorganismus verwendet, um die Rolle von Eisen bei der chronologischen Alterung zu untersuchen. Wir untersuchten die Wirkung einer Eisenergänzung auf das CLS von Hefe. Wir fanden heraus, dass sowohl FeSO4 und FeCl3 erhöhte die Lebensdauer der Zellen. Unter Verwendung verschiedener Salze von Sulfat, Chlorid und Eisenchelator bestätigten wir, dass die zelluläre Lebensdauer durch Eisen verlängert wird. Das Altern hängt mit einer allmählichen Anhäufung von oxidativem Stress zusammen, der die Zellfunktionen schädigt und das Überleben der Zellen verringert [34]. Da wir herausfanden, dass eine Eisenergänzung die Alterung verzögerte, testeten wir, ob sie Widerstand gegen oxidativen Stress bieten könnte. Um den oxidativen Stress-Phänotyp zu untersuchen, behandelten wir die Zellen mit dem oxidativen Induktormittel H2O2 und das Zellüberleben gemessen. Wir fanden heraus, dass eine Eisenergänzung die Widerstandsfähigkeit gegen oxidativen Stress im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöhte. Diese Ergebnisse korrelieren mit der Rolle der Eisenergänzung bei der Verlängerung der Lebensspanne.
Wir haben den Anti-Aging-Mechanismus der Eisenergänzung weiter enträtselt. Mitochondrien sind die wichtigsten zellulären Verbraucher der Eisenverwertung und des Metabolismus [35–38]. Zuerst analysierten wir die Expression von Genen des mitochondrialen TCA-Zyklus. Wir fanden heraus, dass die Expression fast aller Gene des TCA-Zyklus durch Eisenergänzung hochreguliert wurde. Wichtig ist, dass die Eisenergänzung die Expression der mitochondrialen Anaplerose herunterregulierte und kataplerotische Stoffwechselgene hochregulierte. Diese Ergebnisse zeigen, dass eine Eisenergänzung die Synthese von Zwischenprodukten des TCA-Zyklus verbessert und ihre zelluläre Nutzung verhindert. Diese Ergebnisse unterstützten die Anti-Aging-Aktivität einer Eisenergänzung, da der regelmäßige Export von Zwischenprodukten des TCA-Zyklus die mitochondriale Integrität beeinträchtigt [47]. Darüber hinaus ist das Auffüllen des mitochondrialen Kohlenstoffspeichers unerlässlich, um die mitochondrialen Funktionen aufrechtzuerhalten, die zum Überleben während der Zellalterung erforderlich sind.
Das Zwischenprodukt des TCA-Zyklus -Ketoglutarat verlängert nachweislich die Lebensdauer verschiedener Organismen [63]. Wir fanden jedoch heraus, dass eine Eisenergänzung die Expression von erhöhte -Ketoglutarat-Dehydrogenase (KGD1UndKGD2) die konvertiert - Ketoglutarat zur Bildung von Succinyl-CoA. Darüber hinaus beobachteten wir, dass die Expression von Succinat-Dehydrogenase-Genen (SDH1UndSDH2) wurde unter anderen getesteten Genen des TCA-Zyklus stark hochreguliert. Wichtig ist, dass Succinatdehydrogenase sowohl am TCA-Zyklus als auch am ETC-Komplex II beteiligt ist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Anti-Aging-Aktivität der Eisenergänzung den ETC-Weg einbeziehen könnte, anstatt ein bestimmtes Zwischenprodukt des TCA-Zyklus anzusammeln.
Da der TCA-Zyklus funktionell mit ETC verbunden ist, haben wir die Expression von ETC-Genen analysiert. Wir fanden heraus, dass eine Eisenergänzung die Expression von ETC-Genen stark hochregulierte. TCA-Zyklusprodukte NADH und FADH2 werden durch ETC-Komplexe oxidiert und erzeugen ATP durch OXPHOS. Wir fanden heraus, dass eine Eisenergänzung den zellulären ATP-Spiegel erhöht, was mit der Hochregulierung des TCA-Zyklus und der ETC-Gene korreliert. Als nächstes haben wir aufgeklärt, ob die Erhöhung des ATP-Spiegels durch Eisenergänzung für die Verlängerung der Zelllebensdauer erforderlich ist. Wir fanden heraus, dass die Verlängerung der Lebensdauer durch Eisenergänzung durch die Hemmung der ATP-Synthese aufgehoben wurde. Somit legen diese Befunde nahe, dass eine Eisenergänzung den ATP-Spiegel erhöht, der für die Verlängerung der Zelllebensdauer erforderlich ist. Unsere Ergebnisse stimmen mit den früheren Berichten überein, die die Rolle von ATP in der Zelllebensdauer zeigen [51,64,65]. Darüber hinaus nutzten wir eine Eisenergänzung, um die mitochondrialen Funktionen zu verbessern, und retteten die kurze Lebensdauer und den oxidativen Stress-empfindlichen Phänotyp der AMPK-Mutante. Insgesamt zeigten diese Ergebnisse, dass eine Eisenergänzung die mitochondrialen Funktionen potenziert, die das Altern verzögern und die Lebensdauer von Zellen verlängern.
Jüngste Studien haben gezeigt, dass eine Eisenergänzung den mitochondrialen Defekt von Mutanten mit Lysosom wiederherstellt und den mitochondrialen Rückgang während des Alterns verhindert [66,67]. Somit unterstützen unsere Ergebnisse die früheren Erkenntnisse, dass eine Eisenergänzung die mitochondrialen Funktionen verbessert. Interessanterweise zeigte eine der früheren Studien, dass eine Eisenergänzung die beschleunigte replikative Alterung von durch Lysosomen beeinträchtigten Mutanten rettete; jedoch dieWirkung auf die Wildtyp-Zellen wurde nicht in den Bericht aufgenommen [67]. Dennoch korrelieren unsere Ergebnisse mit früheren Erkenntnissen, und trotz unterschiedlicher Alterungsmodelle (chronologisches Altern) fanden wir heraus, dass eine Eisenergänzung das Altern verzögert und die Lebensdauer der Zellen verlängert. Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse und früheren Berichte daher eindeutig darauf hin, dass eine Eisenergänzung ein potenzielles Therapeutikum sein könnte, um das Altern zu bekämpfen und die Gesundheitsspanne zu verlängern.
Zusatzmaterialien:Abbildung S1: Wachstums- und chronologische Lebensdaueranalyse von mit Eisen ergänzten Hefezellen; Abbildung S2: Wachstumsanalyse verschiedener Hefezellen, die mit eisen-, sulfat- und chloridhaltigen Salzen ergänzt wurden; Abbildung S3: Analyse der Resistenz gegen oxidativen Stress von mit Eisen ergänzten Hefezellen. Abbildung S4: Mitochondriale Genexpression, Membranpotential und Strukturanalyse von mit Eisen ergänzten Hefezellen; Abbildung S5: Wachstumsanalyse von mit Eisen und Antimycin A ergänzten Hefezellen; Tabelle S1: Liste der Primer, die in dieser Studie für RT-PCR verwendet wurden.
Autorenbeiträge:JLJ: Methodik, formale Analyse, Untersuchung und Überprüfung; TCYN: Methodik, formale Analyse, Untersuchung und Überprüfung; FN: Validierung, formale Analyse und Überprüfung; FE: Lektorat, Redaktion und Betreuung; MA: Konzeptualisierung, Datenpflege, Methodik, Schreiben, Überprüfen, Bearbeiten und Betreuen. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und sind damit einverstanden.
Finanzierung:Diese Arbeit wurde vom Bioinformatics Institute (BII), dem A*STAR Career Development Fund (C210112008) und dem Global Healthy Longevity Catalyst Awards Grant (MOH-000758-00) unterstützt.
Danksagungen:Wir danken Maurer-Stroh Sebastian, Lee Hwee Kuan, Loo Lit Hsin, Chiam Keng Hwee und Prakash Arumugam für die Unterstützung dieser Forschung.
Interessenskonflikte:Die Autoren erklären keine konkurrierenden finanziellen und nicht-finanziellen Interessen.
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