Kann SARS-CoV-2 eine direkte Nieren- und Niereninfektion verursachen?

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Wei Ling Lau, Jonathan E. Zuckerman, Ajay Gupta, Kamyar Kalantar-Zadeh

Abteilung für Nephrologie, Bluthochdruck und Nierentransplantation, University of California Irvine School of Medicine, Orange, CA, USA; bDepartment of Pathology and Laboratory Medicine, David Geffen School of Medicine at University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA

Schlüsselwörter:COVID-19, SARS-CoV-2, Nierenpathologie, Immunhistochemie, Ribonukleinsäure

Abstrakt

Kontext: Die Bestimmung, ob SARS-CoV-2 eine direkte Infektion der Nieren verursacht, ist aufgrund von Einschränkungen bei der Bildgebung und den molekularen Werkzeugen eine Herausforderung.

Gegenstand der Überprüfung: Eine wachsende Zahl von widersprüchlichen Nierenbiopsie- und Autopsieberichten hebt dieses umstrittene Thema hervor.

Zweite Meinung: Basierend auf der gesammelten Evidenz ist es wahrscheinlich, dass Therapien, die die hämodynamische Stabilität und Oxygenierung verbessern oder die Komplementaktivierung dämpfen, akute Beschwerden lindernNierenverletzung bei COVID-19. Zu diesem Zeitpunkt, ob die Hemmung der viralen Infektion und Replikation direkt moduliertNiere Schadenist nicht schlüssig.

Cistanche kann die Nierenfunktion verbessern

Einführung

Der Ausbruch des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Ende 2019 in China führte zur COVID-19-Pandemie, die bis zum 1. Oktober 2020 über 1 Million Menschenleben gefordert hat SARS-CoV-2 zeigt einen breiten Organotropismus, das heißt, Zellen in vielen Organsystemen können direkt infiziert werden und als Reservoir für das Virus dienen. Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) ist der funktionelle Rezeptor von SARS-CoV-2 und wird in den meisten Organen exprimiert, mit der höchsten Expression in den Nieren (proximale Tubuluszellen und Podozyten) und im Ileum [1]. Angesichts dessen, was über die ACE2-Gewebeverteilung bekannt ist, ist die Assoziation zwischen akutenNiere Verletzungund erhöhtem Sterblichkeitsrisiko bei COVID-19 und der dringenden Notwendigkeit, therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren, ist es keine Überraschung, dass SARS-CoV- 2-assoziiert istNierenverletzungist ein Bereich aktiver Forschung.

Mehrere indirekte Wege von SARS-CoV-2 akutNiereVerletzungwurden aufgeklärt. Die Nierenpathologie zeigt einen unterschiedlichen Grad an akuter tubulärer Verletzung, die Nekrose einschließt, wenn sie schwer ist, aufgrund einer Kombination aus einem virusinduzierten Zytokinsturm, Hypoxämie und Polypharmazie. Komplement- und Gerinnungskaskaden werden ausgelöst und können sich gegenseitig aktivieren [2]; Eine thrombotische Mikroangiopathie der Niere liegt jedoch nur in einer Untergruppe von Fällen vor [3–6]. Es wurden einige Fälle von glomerulärer Erkrankung berichtet, wobei die kollabierende Glomerulopathie am häufigsten ist [6–10], die mit Hochrisiko-APOL1-Genvarianten in Verbindung gebracht werden kann [7–9]. Minimal Change Disease, membranöse Glomerulopathie, Anti-GBM-Erkrankung, infektionsassoziierte Glomerulonephritis und ANCA-assoziierte Vaskulitis wurden ebenfalls gleichzeitig mit einer SARS-CoV-2-Infektion berichtet [3, 6, 7, 11–13].

Cistanche kann die Nierenfunktion verbessern

Tabelle 1. Zusammenfassung der Studien vom 30. November 2020, die die direkte Niereninfektion durch SARS-CoV untersucht haben-2

Ob direkt viralNiereninfektiontritt bei SARS-CoV auf-2 ist ein kontroverses Thema. Nachweisverfahren umfassen Histologie, d. h. Immunhistochemie (IHC) und Transmissionselektronenmikroskopie (TEM), sowie Ribonukleinsäure (RNA)-Assays, d. h. In-situ-Hybridisierung (RNA-ISH) und quantitative Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion in Echtzeit (RT-PCR). Diese Methoden haben inhärente Beschränkungen.

IHC ist nur gültig, wenn die Antikörpersonde spezifisch ist; Leider sind die im Handel erhältlichen Antikörper, die auf das SARS-CoV-2-Nukleokapsidprotein (NP) und die Spike-Antigene (S) abzielen, nicht gut validiert. Insbesondere gibt es Bedenken hinsichtlich des Anti-SARS-NP-Antikörpers von Klon-ID: 019 (Sino Biological, Peking, China), der unter zahlreichen Bedingungen getestet wurde und eine unspezifische positive Färbung im Nierenparenchym gezeigt hata [8]. Darüber hinaus neigen proximale Tubuli aufgrund ihrer intensiven Absorptionskapazität zu einer unspezifischen Färbung vieler Antikörper.

TEM ist eine Herausforderung, da zahlreiche Ultrastrukturen (als virale Partikel bezeichnet) Viren imitieren können [14]. Beispielsweise können multivesikuläre Körper im Zytoplasma von Podozyten und clathrinbeschichtete endozytierte Vesikel in tubulären Epithelzellen das Aussehen einer Viruskorona haben [8, 15]. Mehrere Untersuchungen von Biopsien vor der COVID-Ära haben Strukturen gezeigt, die morphologisch identisch mit denen sind, die als „SARS-CoV-2-Viruspartikel“ beschrieben wurden [16, 17]. Bis heute wurden keine Studien berichtet, die die Immunelektronenmikroskopie für spezifische virale Antigene verwenden.

RNA-Assays gelten als die empfindlichsten und spezifischsten, können aber eingeschränkt sein, wenn das Virus unterhalb der Nachweisgrenze vorhanden ist. RT-PCR erfordert die Homogenisierung einer Gewebeprobe und kann ein falsch positives Ergebnis liefern, wenn das Blut nicht sorgfältig aus der Probe ausgewaschen wird, sodass der Test tatsächlich extrazellulär zirkulierende Viren nachweist. Wenn außerdem Gewebeproben zum Zeitpunkt der Autopsie entnommen werden, kann das Ausmaß der postmortalen Autolyse und der Zelldegeneration die Interpretation von Virusnachweis-Assays erschweren.

Cistanche kann Nieren tonisieren

Widersprüchliche Studien, die zwischen April und November 2020 veröffentlicht wurden, haben eine anhaltende Debatte darüber ausgelöst, ob SARS-CoV-2 eine direkte Niereninfektion verursacht (Tabelle 1). Mehrere postmortale Studien haben über den Nachweis von SARS-CoV-2 durch Elektronenmikroskopie, IHC und/oder RNA-Assays berichtet [18–23] (einschließlich eines medRxiv-Preprints von Diao et al.). Bemerkenswert ist, dass in 2 dieser Studien der Anti-SARS-NP-Antikörper verwendet wurde, der Bedenken hinsichtlich eines unspezifischen Signals aufgeworfen hat, wie oben diskutiert [8]. Puelleset al. [22] lieferten überzeugende Beweise für eine punktförmige Färbung viraler RNA in Glomeruli und Tubuli durch In-situ-Hybridisierung, und ihre Studie umfasste mehrere SARS-CoV-2-Negativkontrollen. Die Studie von Braun et al. [20] demonstrierten eine erfolgreiche Infektion von kultivierten Nierentubulusepithelzellen von Primaten unter Verwendung homogenisierter Nierenproben, die zum Zeitpunkt der Autopsie von SARS-CoV-2-Patienten erhalten wurden; die Möglichkeit, dass Viren im Restblut im Nierengewebe vorhanden sind, könnte diese Beobachtung jedoch ebenfalls erklären.

Bemerkenswert ist, dass Schwierigkeiten bei der Interpretation von RNA-ISH in Autopsiegewebe berichtet wurden [5], wobei sowohl bei SARS-CoV-2--positiven als auch bei -negativen Patienten eine seltene tubuläre Positivität auftritt. Daher kann RNA-ISH in Autopsiegewebe falsch positive Ergebnisse zeigen, und der Schwellenwert sowie die Merkmale für eine echte positive Färbung müssen noch festgelegt werden.

Im Gegensatz dazu haben Biopsiedaten von lebenden Patienten und andere Autopsiestudien SARS-CoV-2 in der Niere über IHC, RT-PCR und RNA-ISH nicht nachgewiesen [3, 5–11, 15, 24, 25]. . Es ist möglich, dass das Fehlen eines Virusnachweises die Entfernung des Virus aus der Niere widerspiegelt, da zwischen der anfänglichen SARS-CoV-2-Infektion und entweder einer Nierenbiopsie oder einer Autopsie häufig eine Verzögerung auftritt. Nichtsdestotrotz stimmen die negativen Berichte eher mit der Tatsache überein, dass SARS-CoV-2 selten im Urin nachgewiesen wird und die Urinspiegel nicht mit dem Grad der Erkrankung korrelierenNiereVerletzung[26, 27]. Darüber hinaus sind die Blutspiegel im Allgemeinen ebenfalls niedrig oder nicht nachweisbar [27]. Diese Daten stützen die Annahme, dass die Mehrheit der SARSCoV-2-Nierenkomplikationen wahrscheinlich auf indirekte Mechanismen zurückzuführen ist, selbst wenn eine Minderheit der Fälle tatsächlich eine direkte virale Niereninfektion zeigt.

Angesichts dieser Kontroverse sollten zukünftige Studien strenge Kontrollen verwenden, die sowohl SARS-CoV-2--positives als auch -negatives Gewebe umfassen. Multimodell-Nachweisstrategien einschließlich IHC, RNA-ISH und Immunelektronenmikroskopie sind gerechtfertigt. Wir glauben, dass ohne Immunelektronennachweis die morphologische Bewertung durch Elektronenmikroskopie allein nicht ausreicht, um das Vorhandensein von Viruspartikeln zu bestätigen. Glücklicherweise tauchen veröffentlichte Validierungsstudien zu SARS-CoV-2-Antikörpern und RNA-ISH auf [28], die bei der Verwendung geeigneter kommerziell erhältlicher Antikörper und RNA-ISH-Sonden helfen werden.

Der Nachweis einer viralen Replikation in menschlichen Nierenzellen muss noch bestätigt werden [29, 30]. Basierend auf den gesammelten Beweisen ist es wahrscheinlich, dass Therapien, die die hämodynamische Stabilität und Sauerstoffversorgung verbessern oder die Komplementaktivierung dämpfen, die akute Nierenschädigung bei COVID verbessern-19. Zu diesem Zeitpunkt, ob die Hemmung der viralen Infektion und Replikation direkt moduliertNiereSchadenist nicht schlüssig.

Erklärung zu Interessenkonflikten

WL Lau hat Honorare und/oder Unterstützung von Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi und ZS Pharma erhalten. JE Zuckerman ist ein bezahlter Berater für Leica Biosystems. A. Gupta hat 3 vorläufige Patentanmeldungen für die Verwendung von PGD2- und Thromboxan-A2-Antagonisten, einschließlich Ramatroban, zur Behandlung von COVID-19 eingereicht (Anmeldung Nr. 63/003.286 eingereicht am 31. März 2020; 63/005.205 eingereicht am 3. April 2020 und 63/027,751, eingereicht am 2. Mai 2020). K. Kalantar-Zadeh erhielt Honorare und/oder Unterstützung von Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate und ZS Pharma.

Finanzierungsquellen

Die Autoren bestätigen die Finanzierung durch NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) und NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).

Autorenbeiträge

WLL und JEZ erstellten das Manuskript. WLL, JEZ, AG und KKZ haben Überarbeitungen vorgenommen und die endgültige Manuskriptversion genehmigt.

Cistanche kann eine Niereninfektion schützen

Verweise

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3 S. Akhilesh, CC. Nast, M. Yamashita, K. Henriksen, V. Charu, ML Troxell, et al. Multizentrische klinisch-pathologische Korrelation von Nierenbiopsien, die bei COVID-19-Patienten mit akuter Nierenschädigung oder Proteinurie durchgeführt wurden. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

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10 Peleg Y, Kudose S, D'Agati V, Siddall E, Ahmad S, Nickolas T, et al. Akute Nierenschädigung aufgrund einer kollabierenden Glomerulopathie nach einer COVID-19-Infektion. Kidney International Rep. 2020 Apr 28;5(6):940–5.

11 S. Akhilesh, CC. Nast, M. Yamashita, K. Henriksen, V. Charu, ML Troxell, et al. Multizentrische klinisch-pathologische Korrelation von Nierenbiopsien, die bei COVID-19-Patienten mit akuter Nierenschädigung oder Proteinurie durchgeführt wurden. Am J Kidney Dis. 2021 Jan;77(1):82–93.e1.

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13 Uppal NN, Kello N., Shah HH, Khanin Y., De Oleo IR, Epstein E., et al. De Novo ANCA-assoziierte Vaskulitis mit Glomerulonephritis bei COVID-19. Kidney Int Rep. 2020 Nov;5(11): 2079–83.

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15 Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG, et al. Histopathologische und ultrastrukturelle Befunde in postmortalem Nierenbiopsiematerial bei 12 Patienten mit AKI und COVID-19. J. Am. Soc. Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.