Nierenerkrankung: PKD1 (polyzystische Nierenerkrankung 1)

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Teil Ⅰ: Überexpression von PKD1 verursacht polyzystische Nierenerkrankung

Caroline Thivierge, Almira Kurbegovic, Martin Couillard, Richard Guillaume, Olivier Cote und Marie Trudel

ADPKD (autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung) ist eine der häufigsten genetischen Erkrankungen des Menschen. Es ist durch die fortschreitende Entwicklung multipler Nierenzysten gekennzeichnet, die alle Segmente des Nephrons betreffen. Weitere Manifestationen sind die Bildung von Zysten in Leber und Bauchspeicheldrüse sowie intrakranielle Aneurysmen und kardiovaskuläre Defekte. ADPKD (autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung) führt typischerweise zu einer Niereninsuffizienz mit Progression zu einer Nierenerkrankung im Endstadium im späten mittleren Alter.

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Etwa 85 Prozent der ADPKD-Fälle (autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung) sind mit Mutationen in PKD1 assoziiert(polyzystische Nierenerkrankung 1) Gen. Diese PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1)-Gen ist groß, umfasst 54 kb und besteht aus 46 Exons. Es erzeugt ein 14,2--kb-Transkript und codiert ein 4,302--Aminosäureprotein namens Polycystin-1(4, 9-11). Menschliche PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1) und Polycystin-1-Expression wurden in normalen und ADPKD-Nieren (autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung) analysiert. Während der Nierenentwicklung wird Polycystin-1 leicht in glomerulären und tubulären Epithelzellen nachgewiesen (Übersicht in Referenz 37 und darin enthaltenen Referenzen). Bei normalen Erwachsenen haben wir und andere gezeigt, dass PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1) RNA und Protein werden in mäßigen bis geringen Mengen in den Sammel- und distalen Tubuli exprimiert, während die Spiegel in den ADPKD-Nieren (autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung) erhöht sind (~2--fach)(22, 39). Interessanterweise wird bei der Mehrzahl der Nierenepithelzysten eine anhaltende oder verstärkte Polycystin-1-Expression nachgewiesen, obwohl bei einer signifikanten Minderheit der Zysten keine Färbung auftrat (29). Zusätzlich zu den Nieren wurde PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1)-Expression ist normalerweise in anderen adulten Geweben weit verbreitet, einschließlich epithelialer und nicht-epithelialer Zelltypen (6,14,18,29,30,39).

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Mehr als 200 verschiedene PKD1(polyzystische Nierenerkrankung 1)-Mutationen wurden beschrieben, von denen die meisten Deletions-Insertion-, Frameshift- oder Nonsense-Mutationen sind. Es wird vorhergesagt, dass diese zu verkürzten Formen des Proteins führen, was mit der Inaktivierung eines Allels übereinstimmt. Ein erheblicher Anteil sind jedoch Missense- oder In-Frame-Mutationen, die im gesamten Gen gefunden werden und oft nur für eine bestimmte Familie gelten (33, 34). Wie der Name schon sagt, ist ADPKD (autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung) dominant und die übertragene mutierte PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1)-Allel ausreicht, um die Krankheit hervorzurufen. Die fokale Natur der Nierenzysten bei ADPKD (autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung) legt jedoch nahe, dass der Mutationsmechanismus für PKD1 (polyzystische Nierenerkrankung 1) ein Two-Hit oder ein Verlust der Heterozygotie sein könnte. Unterstützung für diesen Mechanismus wurde durch den Nachweis von PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1) klonale somatische Mutationen in Zellen eines signifikanten Anteils von Zysten (3,21, 32). Ein Mechanismus des Verlusts der Heterozygotie könnte für den stark variierenden Phänotyp verantwortlich sein, der üblicherweise in einzelnen Familien beobachtet wird.

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Studien zur Maus PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1)-Gen kann wertvolle Einblicke in die Funktion(en) von PKD1 (polyzystische Nierenerkrankung 1) liefern, da das menschliche und das murine Gen und Genprodukt sehr ähnlich sind. Bei normaler Entwicklung wird murines PKD1 (polyzystische Nierenerkrankung 1) ab dem Morula-Stadium in hohen Konzentrationen exprimiert und in allen Abkömmlingen von Neuralleistenzellen nachgewiesen, einschließlich des erwachsenen Gehirns, des Aortenbogens, des Knorpels und der mesenchymalen Kondensation (16, 17). Homozygote mutierte Mäuse, die auf PKD1 ausgerichtet sind (Polyzystische Nierenerkrankung 1)-Deletion wurde berichtet, dass sie im Uterus absterben und Nieren- und Pankreaszysten entwickeln (2, 19, 24-26, 40). Diese früheren Versuche, Mausmodelle zu erzeugen, lieferten postnatal leider keine lebensfähigen Tiere. Dennoch würde das Auftreten von Nierenzysten in diesen homozygoten PKD1 (polyzystische Nierenerkrankung 1)-Mutantenmäusen mit der Hypothese eines Zwei-Treffer-Mutationsmechanismus beim Menschen übereinstimmen, der eine Keimbahnmutation und eine somatische Inaktivierung des normalen Allels umfasst. Jedoch heterozygote Mäuse für die PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1) zeigte die gezielte Deletion auch PKD mit gelegentlichen Leber- und Pankreaszysten trotz eines späten Auftretens im Erwachsenenalter, was einen Mechanismus der Haploinsuffizienz oder Gendosisreduktion unterstützt. Darüber hinaus ist der Verlust der Heterozygotie oder Haploinsuffizienz möglicherweise nicht der einzige Mechanismus für die Pathogenese der ADPKD (autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung). Tatsächlich stehen diese Mechanismen im Widerspruch zur anhaltenden oder verstärkten Expression von PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1), die bei den meisten menschlichen Nierenzysten beobachtet werden, es sei denn, es werden nichtfunktionale Proteine ​​produziert. Dieser Befund einer anhaltenden oder erhöhten PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1)-Expression wirft die Frage auf, ob ein Funktionsgewinn oder eine Überexpression operant sein kann.

ABB.1.Schematische Darstellung und detaillierte Restriktionskartenanalyse einer murinen PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1)-BAC. Genomische DNA-Verdauungsmuster von PKD1 (polyzystische Nierenerkrankung 1)-BAC wurden mit denen des PKD1-Locus (polyzystische Nierenerkrankung 1) in den 129Sv- und C57Bl/6J-Inzucht-Mausstämmen verglichen. Sieben Sonden, die den größten Teil des murinen PKD1-Gens (polyzystische Nierenerkrankung 1) umfassen, wurden hergestellt: (a) Exon 1, (b) Exon 2-3, (c) Exon 7-15, (d) Exon {{14). }}, (e) Exon 25-34, (f) Exon 36-45 und (g) Exon 45-46, markiert a bis g auf der genomischen PKD1 (polyzystische Nierenerkrankung 1) Darstellung und über einzelne Flecken. Southern-Blot-Analyse nach Restriktionsverdaus (BamHI, EcoRI, HindIII und KpnI) von genomischer DNA aus PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1)-BAC und Maus-PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1)-Loci zeigten mit allen sieben Sonden identische Muster. M,λ HindIII-Marker; 129,129/Sv; C57, C57Bl/6J.

Um die PKD1 zu untersuchen (Polyzystische Nierenerkrankung 1) Gain-of-Function-Pathogenesemechanismus haben wir ein murines PKD1 (polyzystische Nierenerkrankung 1) bakterielles künstliches Chromosom PKD1 (polyzystische Nierenerkrankung 1)-BAC) isoliert und charakterisiert, das anschließend durch homologe Rekombination in Escherichia coli modifiziert wurde, um die Expression von zu zielen PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1) speziell für die Nieren. Wir berichten über die Produktion von drei transgenen Linien, die die PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1) transgen auf verschiedenen Ebenen. Alle Mäuse zeigten reproduzierbar eine Reihe von Ähnlichkeiten mit menschlicher ADPKD (autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung) und entwickelten konsistent einen frühen Beginn mit raschem Fortschreiten von morphologischen und funktionellen Veränderungen der Nieren und starben im mittleren Alter an Nierenversagen. Darüber hinaus beschreibt die aktuelle Studie einen in vivo Mechanismus, durch den PKD1 (polyzystische Nierenerkrankung 1) diesen PKD-Phänotyp vermitteln kann. Diese Mäuse repräsentieren das erste Modell von PKD (polyzystische Nierenerkrankung)produziert durch die alleinige renale Überexpression des orthologen PKD1 (Polyzystische Nierenerkrankung 1) Gen.

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