Überlegenheit von Cystatin C gegenüber Kreatinin für die Frühdiagnose einer akuten Nierenschädigung bei pädiatrischer akuter lymphoblastischer Leukämie/lymphoblastischem Lymphom

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Takashi Yamazoeet al

Die genaue Häufigkeit vonakutes Nierenversagen (AKI)während einer Chemotherapie bei akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL)/lymphoblastischem Lymphom (LBL) ist nicht bekannt. Darüber hinaus besteht für Überlebende von Krebs im Kindesalter das Risiko einer chronischen AKINiereErkrankungÜberleitung. Daher ist eine frühzeitige Diagnose von AKI entscheidend. Diese Studie zielte darauf ab, die Inzidenz von AKI bei Patienten aufzuklären, die sich einer Chemotherapie für pädiatrische ALL/LBL unterziehen, und die Nützlichkeit der auf Serumcystatin C (CysC) und Kreatinin (Cr) basierenden geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) als diagnostische Maßnahmen zu vergleichen. Daten von 16 Patienten mit ALL/LBL, die mit insgesamt 75 Chemotherapiezyklen behandelt wurden, wurden retrospektiv analysiert. CysC- und Cr-basierte eGFR wurden vor und dreimal pro Woche während der Therapie gemessen. Zur Berechnung der eGFR wurde eine Gleichung für japanische Kinder verwendet. AKI wurde diagnostiziert, wenn die eGFR um mehr als oder gleich 25 Prozent vom höchsten eGFR-Wert abfiel, der in den letzten 2 Wochen seit Beginn der Chemotherapie erreicht wurde. AKI wurde basierend auf der Skala für pädiatrisches Risiko, Verletzung, Versagen, Verlust, Nierenerkrankung im Endstadium eingestuft. Alle Patienten entwickelten AKI während der Chemotherapie; jedoch verliefen mehr als 90 Prozent der Fälle mild und erholten sich schließlich. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz von AKI zwischen CysC- und Cr-basierter eGFR gefunden (p=0.104). Die mediane Zeit bis zur AKI-Diagnose war bei der CysC-basierten eGFR signifikant kürzer als bei der Cr-basierten eGFR (8 vs. 17 Tage, p < 0,001).="" in="" dieser="" studie="" konnten="" alle="" patienten="" mit="" pädiatrischer="" all/lbl="" während="" der="" behandlung="" eine="" leichte="" aki="" entwickeln.="" cysc-basierte="" egfr="" ist="" eine="" effektivere="" maßnahme="" als="" cr-basierte="" egfr="" für="" die="" früherkennung="" von="">

Schlüsselwörter: akutes Nierenversagen;akute lymphatische Leukämie; Chemotherapie; Kreatinin; Cystatin C

Einführung

Akute Nierenschädigung (AKI)ist eine der schwerwiegenden Komorbiditäten im Zusammenhang mit der Behandlung von Leukämie, da sie die Sterblichkeitsrate erhöht. Bei Erwachsenenleukämie (akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Hochrisikosyndrom) entwickelt ein Drittel der Patienten unter Chemotherapie eine AKI, und diese Patienten weisen eine fünffach erhöhte Sterblichkeitsrate auf (Lahoti et al. 2010). Sowohl bei der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) im Erwachsenenalter als auch im Kindesalter ist die Inzidenz von AKI während einer Chemotherapie jedoch unbekannt, mit Ausnahme derjenigen, die mit dem Tumorlysesyndrom zusammenhängen oder mit spezifischen chemotherapeutischen Schemata wie Methotrexat (Perazella 1999), Cisplatin (Pabla und Dong 2008) und Ifosfamid (Ciarimboli et al. 2011).

AKI ist ein Risikofaktor für die zukünftige Entwicklung von chronischenNiereErkrankung(CKD), eine Erkrankung, die durch fortschreitenden Verlust der Nierenfunktion gekennzeichnet ist. Laut früheren Berichten der Childhood Cancer Survivor Study reicht die Prävalenz von CKD bei Überlebenden von Krebs im Kindesalter von 2,4 Prozent bis 32 Prozent (Kooijmans et al. 2019). Daher ist eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von AKI während einer Chemotherapie für ALL, die das Risiko eines AKI-CKD-Übergangs verringern könnte, von klinischer Bedeutung.

Obwohl Serumkreatinin (Cr) weithin für die Diagnose von AKI verwendet wird, wird es von mehreren anderen Faktoren als beeinflusstNieren-Funktion, einschließlichSex, Alter und Muskelmasse (Kellum et al. 2013). Cystatin C (CysC), das von den oben genannten Faktoren nicht beeinflusst wird (Laterza et al. 2002), könnte potenziell besser geeignet und sensitiver für die Beurteilung der Nierenfunktion bei Kindern sein (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et Al. 2017).

Ziel dieser Studie war es, die Inzidenz von AKI bei pädiatrischer ALL/lymphoblastischem Lymphom (LBL) während einer Chemotherapie aufzuklären und die Wirksamkeit der CysC-basierten geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) mit der Cr-basierten eGFR bei der Diagnose von zu vergleichen AKI während der ALL/LBL-Behandlung.

Cistanche für Nierenverletzung

Materialen und Methoden

Ethik-Zustimmung und Zustimmung zur Teilnahme

Alle in dieser Studie durchgeführten Verfahren standen im Einklang mit den ethischen Standards des institutionellen Forschungsausschusses, an dem die Studien durchgeführt wurden (Kansai Medical University; Nr. 2019288) und mit der Deklaration von Helsinki von 1964 und ihren späteren Änderungen oder vergleichbaren ethischen Standards. Die Autoren führten in dieser Studie keine Tierversuche durch.

Teilnehmer und Probensammlung

Vierzehn ALL-Patienten und zwei LBL-Patienten im Alter von 2-18 Jahren, die von Februar 2016 bis Juli 2020 in der pädiatrischen Abteilung des Kansai Medical University Hospital behandelt wurden, wurden eingeschlossen. Kein Teilnehmer zeigte erhöhtes Cr oder CysC aufgrund eines Tumorlysesyndroms oder einer Blasteninfiltration zum Zeitpunkt der Diagnose. Die Patienten erhielten insgesamt 75 Chemotherapiezyklen. CysC- und Cr-Spiegel im Serum wurden gemessen, um die eGFR (CysC-basierte eGFR bzw. Cr-basierte eGFR) (Uemura et al. 2014a, b) vor und dreimal wöchentlich während jeder Chemotherapie zu berechnen. Es gab 14 Einführungskurse, 12 Kurse zur frühen Konsolidierung, 25 Kurse zur Konsolidierung und 24 Kurse zur Wiedereinführung (Tabelle 1). Diese Chemotherapien umfassten Cyclophosphamid, Cytarabin, Dasatinib, Daunorubicin, Doxorubicin, Etoposid, Ifosfamid, L-Asparaginase, Mercaptopurin, Methotrexat, Pirarubicin, Vincristin und Vindesin. Die Patienten wurden gemäß dem Protokoll der Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group behandelt.

Bewertung von AKI

AKI wurde diagnostiziert, wenn die eGFR um 25 Prozent oder mehr vom höchsten eGFR-Wert abfiel, der in den letzten 2 Wochen seit Beginn der Chemotherapie erreicht wurde. AKI wurde basierend auf der pediatric Risk, Injury, Failure, Loss, End-Stage Renal Disease scale (pRIFLE) (Akcan-Arikan et al. 2007) eingestuft, wie in Tabelle 2 gezeigt, obwohl die Verringerung der Urinausscheidung dabei nicht berücksichtigt wurde lernen. AKI wurde unter Verwendung der CysC- und Cr-basierten eGFR unabhängig voneinander diagnostiziert, und die Diagnosen wurden nach AKI-Inzidenzrate, Schweregrad und Tagen bis zur AKI-Diagnose ab Beginn jedes Behandlungszyklus verglichen.

Langfristige Nachsorge

Um langfristige renale Ergebnisse wie die Entwicklung einer CKD zu beurteilen, wurde die CysC-basierte eGFR bis März 2021 mit Urin- und Bluttests verfolgt. CKD wurde hauptsächlich anhand von beurteiltNiereErkrankung: Improving Global Outcomes (KDIGO)-Definition: entweder niedrige eGFR (eGFR < 90 ml/min/1,73 m2) oder Proteinurie (Protein größer oder gleich 1 plus laut Urinmessstab) (Nierenerkrankung: Verbesserung der globalen Ergebnisse (KDIGO) CKD-Arbeitsgruppe 2013)

statistische Methoden

Daten zu Geschlecht, Alter, Art der Leukämie, Risiko, Anzahl der Zyklen, Dosierung und Dauer der Behandlung wurden aus den Krankenakten extrahiert. Für die Datenanalysen wurden der Mann-Whitney-U-Test oder der Chi-Quadrat-Test verwendet, und p < 0.05="" wurde="" als="" signifikant="" angesehen.="" zur="" verifizierung="" der="" ergebnisse="" wurde="" eine="" post-hoc-poweranalyse="" mit="" dem="" signifikanzniveau="" 0,05="" mit="" g*power="" version="" 3.1.9.4="" (heinrich-heine-universität="" düsseldorf,="" deutschland)="" durchgeführt="" (faul="" et="" al.="">

Tabelle 1. Klinische Merkmale des Patienten und Inzidenz von akutenNiereVerletzung(AKI)

Ich, Induktion; EC, frühe Konsolidierung; C, Konsolidierung; R, Reinduktion; ALL, akute lymphoblastische Leukämie; Ph, Philadelphia-Chromosom; AKI, akutNiereVerletzung; BMI, Body-Mass-Index; Cr, Kreatinin; CysC, Cystatin C; IQR, Quartilsabstand; LBL, lymphoblastisches Lymphom. *Anzahl der durch CysC-basierte eGFR diagnostizierten AKI-Episoden; †Anzahl der durch Cr-basierte eGFR diagnostizierten AKI-Episoden; ‡Anzahl der AKI-Episoden, die sowohl durch CysC-basierte eGFR als auch durch Cr-basierte eGFR diagnostiziert wurden.

Tabelle 2. Pädiatrisches Risiko, Verletzung, Versagen, Verlust, Klassifizierung der Nierenerkrankung im Endstadium (pRIFLE).

eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate. Adaptiert von „Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Modified RIFLE-Kriterien bei kritisch kranken Kindern mit akuterNiereVerletzung. Kidney Int., 71, 1028-1035." mit Genehmigung der International Society of Nephrology

Ergebnisse

Inzidenzrate und Schweregrad von AKI

Wir untersuchten 16 Personen, die sich insgesamt 75 Chemotherapien unterzogen. Davon waren 12 männlich und das Durchschnittsalter betrug 9,4 Jahre mit einem Interquartilbereich (IQR) von 7,2 bis 13,1 Jahren. Die mediane Körpergröße betrug 132,5 cm (IQR 117,8 bis 153,4 cm) und das mediane Körpergewicht 28,7 kg (IQR 19,1 bis 42,4 kg). Der Body-Mass-Index betrug 16,3 (IQR, 15,7 bis 18,4) kg/m2. Die mittleren Z-Scores für Größe und Gewicht basierend auf japanischen Wachstumsstandards (Isojima et al. 2{{30}}16) waren −0.3 (IQR, −1.{{36 }} bis 0,5) bzw. –0,6 (IQR, –1,1 bis 0,3) (Tabelle 1).

Wie in Tabelle 3 gezeigt, entwickelten alle 16 Patienten AKI während der Chemotherapie (Inzidenz von 1 {9} 0 Prozent) und erholten sich schließlich. Während der 75 Kurse wurde AKI in 58 Kursen durch CysC-basierte eGFR diagnostiziert (77 Prozent: „Risiko“ 72 Prozent, „Verletzung“ 4,0 Prozent, „Versagen“ 1,3 Prozent, „Verlust“ 0 Prozent) und in 49 Kursen nach Cr-basierter eGFR (65 Prozent: „Risiko“ 61 Prozent, „Verletzung“ 2,7 Prozent, „Versagen“ 1,3 Prozent, „Verlust“ 0 Prozent). AKI wurde in 42 Kursen sowohl durch CysC-basierte eGFR als auch durch Cr-basierte eGFR (56 Prozent) diagnostiziert, obwohl keiner während der Chemotherapie ein Tumorlysesyndrom entwickelte.

Da Glukokortikoide den Serum-CysC-Spiegel beeinflussen können (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), wurde die Inzidenz von AKI basierend auf CysC-basierter eGFR mit dem Glukokortikoid-Therapiestatus verglichen. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz von AKI gefunden: 77,4 Prozent während einer Chemotherapie mit Glukokortikoiden und 77,3 Prozent während einer Chemotherapie ohne Glukokortikoide. Die Inzidenz von AKI nach Art des Chemotherapiezyklus ist in Tabelle 4 dargestellt. AKI trat häufig in Konsolidierungskursen auf, die Methotrexat enthielten. AKI wurde in 24 von 25 Konsolidierungskursen (96 Prozent) basierend auf CysC-basierter eGFR und 22 von 25 Konsolidierungskursen (88 Prozent) basierend auf Cr-basierter eGFR festgestellt (Tabelle 4).

In 23 Kursen wurde eine Diskrepanz bezüglich der Inzidenz von AKI gefunden, die durch CysC-basierte eGFR und Cr-basierte eGFR diagnostiziert wurde: 7 Kurse wurden als AKI nur durch Cr-basierte eGFR diagnostiziert, während 16 Kurse als AKI nur durch CysC diagnostiziert wurden. basierend auf eGFR (Tabelle 3). Es wurde jedoch kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von AKI beobachtet, unabhängig davon, ob CysC-basierte eGFR oder Cr-basierte eGFR für die Diagnose verwendet wurde (p=0.104).

Tage bis zum Einsetzen von AKI

Darüber hinaus haben wir für die 42 Kurse, in denen AKI sowohl durch CysC- als auch Cr-basierte eGFR diagnostiziert wurde, die Anzahl der Tage vom Beginn jedes Behandlungszyklus bis zur AKI-Diagnose verglichen. Die mediane Zeit bis zur AKI-Diagnose war signifikant kürzer für CysC-basierte eGFR (8 Tage [IQR, 4 bis 21 Tage]) als für Cr-basierte eGFR (17 Tage [IQR, 10 bis 31 Tage], p < 0,001)="" (abb.="" 1).="" unter="" den="" 42="" kursen,="" in="" denen="" sich="" aki="" entwickelte,="" gab="" es="" serielle="" veränderungen="" in="" der="" reduktionsrate="" der="" cysc-="" und="" cr-basierten="" egfr="" über="" die="" 2="" wochen="" seit="" beginn="" der="" chemotherapie="" (abb.="" 2).="" die="" cysc-basierte="" egfr="" zeigte="" einen="" früheren="" rückgang="" als="" die="" cr-basierte="">

Langfristige Nachverfolgung

Von 16 Patienten wurden 13 bis März 2021 nachbeobachtet. Drei Patienten konnten nicht mehr nachbeobachtet werden, nachdem sie an einen entfernten Ort gezogen waren. Die Nachbeobachtungsdauer nach der Reinduktionstherapie lag zwischen 18 und 57 Monaten (Median 29 Monate; IQR 18-45 Monate). Kein Patient zeigte eine signifikante Proteinurie oder hatte eine CysC-basierte eGFR < 90="" ml/min/1,73="">

Cistanche für die Nierenfunktion

Post-hoc-Leistungsanalyse

Eine Post-hoc-Power-Analyse wurde mit G*Power 3.1.9.4 (Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Deutschland) durchgeführt, um das primäre Ergebnis der Zeit bis zur AKI-Diagnose zu bewerten (Faul et al. 200 7). Die Effektgröße unserer Daten war {{10}},609. Wenn das Signifikanzniveau auf 0,05 festgelegt wurde, betrug die Trennschärfe 0,855, was größer als 0,80 war. Daher bestätigte die Analyse, dass die Stichprobengröße für eine statistische Analyse ausreichend groß war (Cohen 1992).

Tabelle 3. Inzidenz von akutenNiereVerletzung(AKI) im Rahmen einer Chemotherapie bei pädiatrischer akuter lymphoblastischer Leukämie/ lymphoblastischem Lymphom (ALL/LBL)

AKI, akutNiereVerletzung; CysC, Cystatin C; Cr, Kreatinin; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; ESRD, Nierenerkrankung im Endstadium.

Tabelle 4. Inzidenz von akutenNiereVerletzung(AKI) nach Art des Chemotherapieverlaufs und Schemas bei pädiatrischer akuter lymphoblastischer Leukämie/ lymphoblastischem Lymphom (ALL/LBL).

AKI, akutNiereVerletzung; CysC, Cystatin C; Cr, Kreatinin; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; ESRD, Nierenerkrankung im Endstadium.

Abb. 1. Vergleich der Tage vom Beginn der Chemotherapie bis zur Diagnose einer akuten Nierenschädigung (AKI). Die mediane Anzahl der Tage bis zur AKI (weniger als oder gleich 25 % der Reduktion der CysC-basierten eGFR) betrug 8 Tage (Interquartilbereich, 4 bis 21 Tage), verglichen mit 17 Tagen (Interquartilbereich, 1 0 bis 31 Tage) bei Cr-basierter eGFR (p < 0,001).="" die="" horizontalen="" linien="" in="" den="" kästen="" stellen="" die="" medianwerte="" dar,="" und="" die="" unteren="" und="" oberen="" bereiche="" der="" kästen="" stellen="" das="" 25.="" bzw.="" 75.="" perzentil="" dar.="" die="" vertikalen="" linien="" erstrecken="" sich="" von="" der="" box="" bis="" zum="" 5.="" und="" 95.="" perzentil.="">akute Nierenschädigung; Cr, Kreatinin; CysC, Cystatin C; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate.

Diskussion Unsere Studie ergab, dass jeder Patient während der ALL/LBL-Behandlung mindestens einmal unter AKI litt und AKI in 77 Prozent der gesamten Chemotherapiezyklen unter Verwendung von CysC-basierter eGFR diagnostiziert wurde. Eine Studie berichtete über eine Inzidenz von 16,2 Prozent in einer Kohorte von 831 Patienten, die eine Chemotherapie für neu aufgetretene pädiatrische akute myeloische Leukämie erhielten (Fisher et al. 2010). Ein weiterer Bericht zeigte eine 39-prozentige Inzidenz von AKI in einer Studie mit 23 Kindern mit soliden Tumoren (McMahon et al. 2018). Unseres Wissens hat keine Studie die Inzidenz von AKI bei pädiatrischen ALL/LBL-Patienten untersucht. In der vorliegenden Studie könnte die Inzidenz von AKI während einer Chemotherapie höher sein als die Erwartungen von pädiatrischen Onkologen oder andere zuvor berichtete Inzidenzraten bei pädiatrischen Krebspatienten. Diese Diskrepanz in der Inzidenz von AKI könnte durch mehrere Gründe erklärt werden. Erstens führte die häufige Beurteilung der Nierenfunktion unter der Beratung von pädiatrischen Nephrologen, die Durchführung von Blutuntersuchungen mindestens dreimal wöchentlich zu aufmerksameren Beobachtungen, und wir konnten sogar eine sehr leichte AKI diagnostizieren. Zweitens wurden in früheren Studien andere Kriterien verwendet. Für die Diagnose von AKI haben einige Studien die Richtlinien von Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) oder die pRIFLE-Kriterien (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015) verwendet andere haben die International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems Codes verwendet (Ko et al. 2018). Drittens können die in verschiedenen Protokollen verwendeten Medikamente die Ergebnisse beeinflusst haben. Viertens wurde Cr-basierte eGFR zur Beurteilung der Nierenfunktion in den meisten Studien angewendet (McMahon et al. 2018), und CysC-basierte eGFR wurde selten angewendet (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).

Verbesserungen bei der Diagnose und Behandlung von pädiatrischen Krebspatienten haben zu einem Anstieg der Zahl der Krebsüberlebenden geführt. Viele Überlebende von Krebs im Kindesalter entwickeln jedoch Jahre später gesundheitliche Probleme als Folge ihrer Krebsbehandlung. Kooijmans et al. (2019) überprüften frühere Studien zu Nierenfunktionsstörungen bei Krebsüberlebenden im Kindesalter. Sie berichteten, dass die Prävalenz von CNI zwischen 2,4 und 32 Prozent liegt. Eine andere Studie berichtete, dass 0,5 % der über 10 000 Überlebenden von Krebs im Kindesalter, die in den 1970er und 1980er Jahren behandelt wurden, bis 18 Jahre nach der ersten Krebsdiagnose ein Nierenversagen entwickelten oder eine Dialyse benötigten. Sie hatten ein neunfach höheres Risiko als ihre krebsfreien Geschwister (Oeffinger et al. 2006). Eine Chemotherapie-induzierte AKI ist durch mehrere pathologische Zustände wie Podozytopathie, akute tubuläre Verletzung und Kristallnephropathie gekennzeichnet (Perazella 2012). Obwohl AKI-Erholung, maladaptive Reparatur und wiederholte Verletzungen in den meisten Fällen zu tubulointerstitieller Fibrose und Glomerulosklerose führen können, die zu CKD führen (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass Onkologen leichte AKIs übersehen haben könnten. Krebspatienten unterziehen sich in der Regel mehreren Chemotherapiezyklen, was zu wiederholten Nierenschäden und einem erhöhten CNI-Risiko führen kann. Daher müssen Onkologen zusammen mit Nephrologen selbst leichte AKI während einer Chemotherapie sorgfältig erkennen.

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In der vorliegenden Studie wurde AKI während der 75 Kurse in 58 Kursen durch CysC-basierte eGFR (77 Prozent) und in 49 Kursen durch Cr-basierte eGFR (65 Prozent) diagnostiziert. Von diesen Fällen zeigte die Diagnose von AKI eine gute Übereinstimmung unter Verwendung der beiden Bewertungsmaße in 42 Kursen. Im Gegensatz dazu gab es eine Diskrepanz in der Inzidenz von AKI, die durch CysC-basierte eGFR und Cr-basierte eGFR in 23 Kursen diagnostiziert wurde, obwohl kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von AKI gefunden wurde, unabhängig davon, ob CysC-basierte eGFR oder Cr-basierte eGFR wurde zur Diagnose verwendet (p=0.104). Wir schlagen vor, dass die folgenden Mechanismen zu dieser Diskrepanz beitragen: Unter den sieben Verläufen, bei denen AKI nur durch Cr-basierte eGFR diagnostiziert wurde, erhielten sechs Patienten (86 Prozent) Asparaginase unmittelbar vor der Entwicklung von AKI. Da Asparaginase die Serum-CysC-Spiegel senken kann, indem sie die Trijodthyronin-Blutspiegel unterdrückt, die die CysC-Sekretion aus der glatten Muskulatur über den transformierenden Wachstumsfaktor beta 1 fördern, könnte eine AKI, die unter Verwendung von CysC-basierter eGFR bewertet wurde, aufgrund der verringerten Serum-CysC-Spiegel bei Patienten, die Asparaginase erhalten, übersehen werden ( Ferster ua 1992; Kotajima ua 2010). Unter den 16 Kursen, bei denen AKI allein durch die Verwendung der CysC-basierten eGFR diagnostiziert wurde, hatten die meisten einen negativen Z-Score für das Körpergewicht, was darauf hindeutet, dass sie eine reduzierte Muskelmasse hatten. Da die Serum-Cr-Spiegel stark von der Muskelmasse beeinflusst werden, könnte dies zu falsch-negativen Ergebnissen bei der Diagnose von AKI geführt haben, die sich auf die Cr-basierte eGFR stützt. Im Wesentlichen haben Rayar et al. (2013) berichteten, dass Kinder mit ALL zum Zeitpunkt der Diagnose eine geringere Skelettmuskelmasse (mittlerer Z-Wert von −0,18) als gesunde Kinder aufwiesen.

Abb. 2. Rate der CysC-basierten eGFR- und Cr-basierten eGFR-Reduktion während Chemotherapiekursen mit akuter Nierenschädigung (AKI). Dargestellt ist die mittlere Reduktionsrate der CysC-basierten eGFR (durchgezogene Linie) und der Cr-basierten eGFR (gestrichelte Linie) seit Beginn der Chemotherapie bei 42 Kursen mit AKI. Die horizontalen Linien in den Kästen stellen die Medianwerte dar, und die unteren und oberen Bereiche der Kästen stellen das 25. bzw. 75. Perzentil dar. Die vertikalen Linien erstrecken sich von der Box bis zum 5. und 95. Perzentil. AKI,akute Nierenschädigung; Cr, Kreatinin; CysC, Cystatin C; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate.

Serum-Cr wird typischerweise zur Diagnose von AKI und zur Überwachung der Nierenfunktion verwendet. Seine Werte können sich jedoch nicht ändern, bis ungefähr 50 Prozent der Nierenfunktion verloren gegangen sind (Nguyen und Devarajan 2008). CysC ist ein niedermolekulares Protein, das ständig von kernhaltigen Zellen im ganzen Körper produziert und ausgeschieden wird. Es wird vom Glomerulus frei gefiltert und von den proximalen Nierentubuli vollständig reabsorbiert und metabolisiert; es hat eine inverse Korrelation mit der GFR, gemessen mit Radioisotopen (Coll et al. 2000). Aufgrund dieser biologischen Eigenschaften könnte CysC möglicherweise besser für die Beurteilung der Nierenfunktion bei Kindern geeignet sein (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et al. 2017). Eine aktuelle Metaanalyse zeigte die Überlegenheit von CysC gegenüber Cr bei der Diagnose von AKI (Nakhjavan-Shahraki et al. 2017), was eine geeignete Alternative zu traditionellen diagnostischen Maßnahmen in der Nephrologie darstellt. Allerdings könnte die Gabe von Glucocorticoiden bei erwachsenen Patienten mit Asthma und soliden Tumoren die Serum-CysC-Spiegel unabhängig von der Nierenfunktion erhöhen, auch wenn der genaue Mechanismus unbekannt ist (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Dies kann zu einer fälschlicherweise erhöhten Inzidenz von AKI führen, wenn es durch CysC-basierte eGFR bewertet wird. Im Gegensatz dazu wird kontrovers diskutiert, ob Glucocorticoide den Serum-CysC-Spiegel bei pädiatrischen Patienten beeinflussen (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Daher wurde in der vorliegenden Studie die Inzidenz von AKI getrennt nach Glukokortikoid-Therapiestatus verglichen. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Regimen in Bezug auf AKI: Ersteres betrug 77,4 Prozent, letzteres 77,3 Prozent (Tabelle 3). Darüber hinaus zeigten serielle Veränderungen der Rate der CysC-basierten eGFR-Reduktion während 42 AKI-Zyklen, darunter 28 Glukokortikoid-Zyklen, eine Verbesserung der Nierenfunktion innerhalb von 12 Tagen trotz kontinuierlicher Glukokortikoid-Verabreichung über 2 Wochen. Zusammenfassend glauben wir, dass Glucocorticoide eine vernachlässigbare Wirkung auf die Serum-CysC-Spiegel und die CysC-basierte eGFR haben und dass die Ergebnisse unserer Studie darauf hindeuten, dass die CysC-basierte eGFR sensitiver ist als die Cr-basierte eGFR zur Beurteilung der Nierenfunktion bei Patienten mit ALL/ LBL. Wir verglichen auch die AKI-Inzidenz nach Art der Chemotherapie. AKI trat häufig während der Konsolidierungskurse auf, möglicherweise aufgrund der Anwendung von hochdosiertem Methotrexat. Obwohl statistisch nicht signifikant, wurde AKI in allen vier Verlaufstypen häufiger festgestellt, wenn es mit CysC-basierter eGFR im Vergleich zu Cr-basierter eGFR definiert wurde, was die Nützlichkeit der CysC-basierten eGFR bei der Diagnose von AKI während einer Chemotherapie zeigt.

Obwohl sowohl die CysC- als auch die Cr-basierte eGFR Vor- und Nachteile haben, fanden wir eindeutige Vorteile der CysC-basierten eGFR gegenüber der Cr-basierten eGFR für die Frühdiagnose von AKI bei pädiatrischen Patienten mit ALL/LBL, die sich einer Chemotherapie unterziehen. Eine frühzeitige Erkennung von AKI würde geeignete Schutzmaßnahmen ermöglichen, um weitere Nierenschäden zu verhindern. Mögliche vorbeugende therapeutische Optionen, einschließlich einer Reduzierung der Medikamentendosis, Flüssigkeitszufuhr, der Verabreichung von Diuretika (Horie et al. 2018) und anderen nierenprotektiven Medikamenten, können zur Prävention zukünftiger CKD beitragen. In dieser Studie beobachteten wir die Patienten für einen Median von 29 Monaten nach Reinduktionskursen, um die Entwicklung von CKD zu bestätigen; kein Patient hatte eine verringerte eGFR. Da bei Patienten mit AKI das Risiko einer zukünftigen CKD besteht, werden wir die weitere Nachsorge fortsetzen.

Diese Studie hat einige Einschränkungen, die berücksichtigt werden sollten. Da sich alle Studienpatienten auf natürliche Weise erholten, wurde zunächst keine Intervention zur Behandlung von AKI durchgeführt. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob die Genesung durch Interventionen wie Dosisreduktion von Antikrebsmitteln, großvolumige Flüssigkeitsinfusion oder Alkalisierung beschleunigt werden kann. Darüber hinaus sind zukünftige prospektive Studien erforderlich, um festzustellen, ob eine frühzeitige Intervention das Risiko der Entwicklung von CKD verringern kann. Zweitens können Medikamente aus vorangegangenen Behandlungszyklen eine Nachwirkung auf nachfolgende Zyklen haben. Da die mediane CysC-basierte eGFR zu Beginn jedes Behandlungszyklus 16 0 (IQR, 135 bis 181) betrug, glauben wir jedoch, dass diese Wahrscheinlichkeit ziemlich gering ist. Drittens war die Stichprobengröße klein. Die Stichprobengröße war jedoch ausreichend, um das primäre Ergebnis der Zeit bis zur AKI-Diagnose zu bewerten. Die Effektgröße in unserer Studie betrug 0,609, was für nichtparametrische Daten ausreichend ist. Die geringe Stichprobengröße schränkte weitere detaillierte Untersuchungen zu den Auswirkungen einzelner Behandlungsprotokolle oder Medikamente ein. Genauere Studien mit mehr Patienten sind notwendig.

Abschließend heben die Ergebnisse unserer Studie zwei wichtige Aspekte im Zusammenhang mit AKI bei Patienten hervor, die sich einer Chemotherapie gegen pädiatrische ALL/LBL unterziehen. Erstens zeigten wir die Möglichkeit einer hohen AKI-Inzidenz bei Patienten. Obwohl die Nephrotoxizität bei Chemotherapie mit einigen spezifischen Arzneimitteln gut bekannt ist, hat kein aktueller Bericht die Nephrotoxizität aufgrund einer ALL/LBL-Behandlung bei Kindern bewertet. Häufige Beobachtungen ermöglichten es uns, sogar leichte AKI zu erkennen. Zweitens ermöglichte die CysC-basierte eGFR eine frühere Diagnose von AKI als die Cr-basierte eGFR. In Anbetracht der Vor- und Nachteile von CysC-basierter eGFR und Cr-basierter eGFR bei der Diagnose von AKI im Kindesalter während einer Chemotherapie schlagen wir daher eine häufige Beurteilung der Nierenfunktion durch beide Maßnahmen vor.

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Danksagungen

Wir danken Editage (https://www.editage.com) für die Bearbeitung in englischer Sprache.

Autorenbeiträge

SA, ST und KK gestalteten die Studie; TY, SA und YA erhobene Daten; TY, SA, YA und SY analysierten Daten; TY, SA, MR und YA haben das Manuskript geschrieben; und SY, TO, TK und ST leisteten technische Unterstützung und überprüften das Manuskript kritisch. KK betreute den gesamten Studienablauf. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben keinen Interessenkonflikt an.

Verweise

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Bardi, E., Dobos, E., Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Differenzielle Wirkung von Kortikosteroiden auf Serumcystatin C bei thrombozytopenischer Purpura und Leukämie. Pathol. Onk. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; ADQI XIII Arbeitsgruppe (2016) Progression nach AKI: Verständnis maladaptiver Reparaturprozesse zur Vorhersage und Identifizierung therapeutischer Behandlungen. Marmelade. Soc. Nephrol., 27, 687-697.

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