Abstrakt

Das pflanzliche Toxin Aristolochinsäure (AA) ist die Ursache der pflanzlichen Nephropathie und der Balkan-Nephropathie. Die Einnahme von hochdosierten AA kann zu akuten Nierenschäden führen, während die chronische Einnahme von AA in niedriger Dosis zu einer fortschreitenden Nierenerkrankung führen kann. Eingenommenes AA wird von renalen tubulären Epithelzellen aufgenommen, was zu DNA-Schäden und Zelltod führt. Procyclin D (CypD) ist am Mitochondrien-abhängigen Zelltod beteiligt, aber ob dieser Mechanismus bei akuter oder chronischer AA-induzierter Nierenschädigung eine Rolle spielt, ist unklar. Wir gingen dieser Frage nach, indem wir CypD-/- und Wildtyp (WT)-Mäuse akuter hochdosierter oder chronischer niedrigdosierter AA aussetzten. 5 mg/kg AA-Schlundsonde für 3 Tage bei WT-Mäusen induzierte eine akute Nierenschädigung, wie durch Verlust der Nierenfunktion, Verletzung und Tod tubulärer Zellen und Infiltration von Neutrophilen belegt wurde. Alle diese Parameter waren bei CypD-/- Mäusen signifikant reduziert. Die chronische Verabreichung niedriger Dosen (2 mg/kg AA) an WT-Mäuse führte nach 28 Tagen zu einer chronischen Nierenerkrankung mit eingeschränkter Nierenfunktion und Nierenfibrose. CypD-/--Mäuse waren jedoch nicht vor AA-induzierter chronischer Nierenerkrankung geschützt. Zusammenfassend fördert CypD eine AA-induzierte akute Nierenschädigung, aber CypD fördert nicht den Übergang von einer akuten Nierenschädigung zu einer chronischen Nierenerkrankung während einer andauernden AA-Exposition.

Schlüsselwörter

akute Nierenschädigung; Aristolochinsäure; Zelltod; chronisches Nierenleiden; Cyclophilin D; Entzündung; Nierenfibrose;Cistanche tubulosa

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Einführung

Aristolochinsäure (AA) ist eine Nitrophenanthrencarbonsäure, die in der Familie der Aristolochiaceae vorkommt, die fast 500 Pflanzenarten umfasst. AA besteht hauptsächlich aus einer Mischung von zwei Metaboliten, 8-Methoxy-6-nekrophilen-(3 ,4-d)-1,3-Desoxy-5-carbonsäure (AAI) und 6-necrophilic-(3,4-d){{ 13}},3-Desoxy-5-carbonsäure (AAII) [1]. Die Untersuchung endemischer Nierenerkrankungen auf dem Balkan identifizierte AA als das Nephrotoxin, das für diese umweltbedingte Krankheit verantwortlich ist [2]. Aristolochia-Arten, die auf Getreidefeldern in der Region wachsen, kontaminieren Backmehl, und der langfristige Verzehr von AA verursacht chronische Nierenerkrankungen, Nierensteine ​​und Blasenkrebs [1]. Aristolochia spp. wird auch zur Herstellung verschiedener pflanzlicher Arzneimittel verwendet, in denen AA als ursächliches Toxin bei pflanzlicher Nephropathie identifiziert wurde [3]. In einer Studie mit 300 Patienten mit pflanzlicher Nephropathie wurden akute Nierenschädigung und langsamer fortschreitende chronische Nierenerkrankung mit einer hohen bzw. niedrigen AA-Zufuhr in Verbindung gebracht [4]. Die Identifizierung von AA als häufiges Toxin bei diesen Krankheiten führt zu dem Begriff Aristolochinsäure-Nephropathie (AAN). Es gibt keine Behandlung für AAN, daher ist es wichtig, die Mechanismen zu verstehen, durch die AA akute und chronische Nierenschäden verursacht.

Tubuläre Epithelzellen der Niere sind sehr empfindlich gegenüber AA-Toxizität, da sie das organische Anionen-Transporterprotein OAT1/3 exprimieren, das AA effizient in die Zellen aufnehmen kann [5]. Intrazellulär reagiert AA mit DNA-Basen, um DNA-Addukte zu produzieren, die zu einer: T → T: einer Transformation führen können, die zu DNA-Schäden und möglicherweise zur Krebsentstehung führt [1]. Darüber hinaus induziert AA den Tod von kultivierten tubulären Epithelzellen, indem es hohe Konzentrationen an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) induziert [6]. Sowohl Mäuse als auch Ratten reagieren empfindlich auf die toxischen Wirkungen von AA, und daher kann der Mechanismus der AA-induzierten Nephrotoxizität in vivo untersucht werden. Eine einzelne hohe Dosis von AA-induziertem akutem Nierenversagen mit tubulärer Nekrose bei Tieren, während wiederholte niedrige Dosen von AA-induzierter chronischer Nierenerkrankung mit tubulärer Atrophie und Fibrose [7,8].

Procycline sind eine Gruppe weit verbreiteter Enzyme mit Peptidyl-cis-trans-Isomerase (PPIase)-Aktivität, die an der Proteinfaltung beteiligt sind. Cyclophilin D (CypD), auch bekannt als Peptidylprolyl-Isomerase F (PPIF), ist ein Bestandteil der mitochondrialen Membranpermeabilitäts-Übergangspore (mPTP). Nach einer Zellverletzung wird mPTP aufgrund von überschüssigem ROS oder anderen Stressoren geöffnet, was zur Freisetzung von Cytochrom c in das Zytoplasma und anschließendem Zelltod führt [9]. Mäuse mit CypD-Gen-Deletion sind phänotypisch normal, aber CypD-/--Mäuse sind resistent gegen renale Ischämie/Reperfusionsverletzung oder durch Cisplatin-Toxizität induzierte tubuläre Nekrose und akutes Nierenversagen [10-13]. Darüber hinaus sind CypD-/-Mäuse gegen das einseitige Ureterobstruktionsmodell (UUO) der Nierenfibrose geschützt [14]. Es ist jedoch nicht klar, ob CypD bei der AA-induzierten TEC-Verletzung eine Rolle spielt. In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Rolle von CypD bei hochdosierter AA-induzierter akuter Nierenschädigung und chronischer niedrigdosierter AA-induzierter Nierenfibrose.

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Ergebnisse

Die Deletion von Cyclophilin D schützt vor Aristolochinsäure-induzierter akuter Nierenschädigung

Die Plasma-Kreatininspiegel bei gesunden C57BL6/J-Mäusen vom Wildtyp (WT) lagen im Bereich von 8 bis 16 μmol/L. Die Verabreichung von 5 mg/kg AA an WT-Mäuse führte zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion am Tag 3, definiert als 3--facher Anstieg der Plasma-Kreatininspiegel (Bereich 30 bis 53 μmol/L). Verglichen mit WT-Kontrollmäusen waren tubuläre Epithelzellen von WT-Mäusen am Tag 3 nach AA-Verabreichung signifikant und histologisch geschädigt. Der apikale Bürstensaum ging verloren, Zellen waren geschwollen, Zellkerne gingen verloren, Zellen wurden in das röhrenförmige Lumen abgestoßen und es bildeten sich Zylinder im röhrenförmigen Lumen. Tubuläre Nekrose war unter starker Vergrößerung sichtbar. Wir bewerteten auch den Zelltod durch Färbung auf gespaltene Caspase 3. WT-Kontrollmäusen fehlten gespaltene Caspase 3-Färbungen, aber am Tag 3 nach der AA-Verabreichung zeigte eine große Anzahl von tubulären Epithelzellen gespaltene Caspase 3-Färbungen. In Übereinstimmung mit diesen histologischen Merkmalen von Zellverletzung und Zelltod waren die mRNA-Spiegel des tubulären Verletzungsmarkers Kim1 signifikant erhöht, während die mRNA-Spiegel des Schutzproteins Klotho signifikant reduziert waren.

Die Nierenstruktur und -funktion war bei Mäusen mit CypD-Gen-Deletion (CypD-/-) normal. Eine einzelne Verabreichung von 5 mg/kg AA schützte CypD-/- Mäuse signifikant vor einer akuten Nierenschädigung. Obwohl die Plasma-Kreatininspiegel bei 5/10 CypD-/- Mäusen leicht erhöht waren, waren die mittleren Plasma-Kreatininspiegel signifikant niedriger als in der WT-AA-Gruppe und unterschieden sich nicht signifikant von denen der nicht mit AA behandelten CypD-/-. Ein ähnliches Bild zeigte sich bei der Analyse der renalen tubulären Verletzung, wobei die CypD-/- Tag 3 AA-Gruppe signifikante Verringerungen der histologischen tubulären Verletzung, der Zahl der gespaltenen Caspase-3--gefärbten Zellen und der Kim1-mRNA-Spiegel sowie zeigte einen signifikanten Schutz gegen reduzierte -Klotho-mRNA-Spiegel.

Cyclophilin-D-Deletion schützt vor akuter Aristolochinsäure-induzierter Leukozyteninfiltration

Neutrophile fehlten weitgehend in den Nieren der WT- und CypD-/- Kontrollgruppen. Jedoch war eine große Anzahl von Infiltraten von Ly6G plus Neutrophilen im Bereich der tubulären Verletzung bei WT-Mäusen am Tag 3 nach der AA-Verabreichung offensichtlich. die Neutrophileninfiltration war in der CypD-/-a-Gruppe signifikant reduziert. Im Gegensatz zu Neutrophilen gab es eine große Anzahl residenter F4/80 plus Makrophagen in WT- und CypD-/- Kontrollnieren. Obwohl Makrophagen im Bereich der tubulären Verletzung erhöht waren, erreichten sie weder in der WT-AA-Gruppe noch in der CypD-/- AA-Gruppe eine statistische Signifikanz. t-Zellen fehlten weitgehend in WT- und CypD-/- Kontrollnieren. Ein kleines, aber signifikantes T-Zell-Infiltrat wurde in den Nieren sowohl von WT- als auch von CypD-A-Mäusen am Tag 3 AA gesehen, obwohl es keine Unterschiede zwischen WT- und CypD-/--Mäusen gab.

Die Deletion von Cyclophilin D schützt nicht vor chronischer Aristolochiasäure-induzierter Nierenerkrankung

WT-Mäuse, denen 28 Tage lang alle 2 Tage 2 mg/kg AA verabreicht wurden, führten zu einer chronischen Nierenerkrankung mit einem 2,6--fachen Anstieg der Plasma-Kreatininspiegel. Die histologische Untersuchung zeigte eine deutliche tubuläre Atrophie und Dilatation, eine partielle tubuläre Gußbildung und im Wesentlichen normale Glomeruli. Tag 28 AA des WT zeigte keine signifikante tubuläre Nekrose, aber es gab eine signifikante Lyse einer großen Anzahl von Caspase 3--gefärbten Zellen (wahrscheinlich apoptotische Zellen), obwohl dies um 66 Prozent im Vergleich zu Tag 3 des WT AA reduziert war (P < 0.001). Die Kim1-mRNA-Spiegel stiegen an und die a-Klotho-mRNA-Spiegel nahmen in der WT-AA-Gruppe am Tag 28 ab; diese Veränderungen waren an Tag 3 größer als in der WT-AA-Gruppe (;p < 0,001). CypD-/- Mäuse waren nicht gegen eine chronische AA-induzierte Nierenerkrankung geschützt. Sie zeigten Plasma-Kreatininspiegel, histologische Schäden, Kiml- und a-Klotho-mRNA-Spiegel und eine Anzahl von gespaltenen Caspase-3--gefärbten Zellen, vergleichbar mit denen von Tag-28-AA-WT-Mäusen.

Die Deletion von Cyclophilin D schützt nicht vor chronischer Aristolochinsäure-induzierter Nierenfibrose

Interstitielle Fibrose ist ein Kennzeichen chronischer Nierenerkrankungen und ist gekennzeichnet durch Kollagenablagerung, Aggregation von -SMA plus Myofibroblasten, Makrophageninfiltration und Verlust peritubulärer Kapillaren [15]. Im Vergleich zu WT- und CypD-/- Kontrollnieren, bei denen Typ-IV-Kollagen an den glomerulären und tubulären Basalmembranen (sowie an der Gefäßwand) lokalisiert war, war die diffuse Typ-IV-Kollagenablagerung in der interstitiellen Region von 28- erhöht. Tag AA WT-Mäuse. Ein 2--facher Anstieg der interstitiellen Typ-IV-Kollagenablagerung war mit einem signifikanten Anstieg der renalen Typ-I-Kollagen-mRNA-Spiegel verbunden. ein 3,5--facher Anstieg der A-SMA-mRNA-Spiegel wurde mit einer signifikanten Anhäufung von Myofibroblasten beobachtet. Bei WT-Mäusen gab es am Tag 28 AA auch eine signifikante Makrophageninfiltration, wie durch erhöhte CD68-mRNA-Spiegel und eine signifikant erhöhte Expression von CD206 -, einem alternativ aktivierten Makrophagenmarker, der mit der Förderung von Nierenfibrose assoziiert ist, belegt wird [15]. Darüber hinaus zeigten AA-WT-Mäuse im Vergleich zu WT-Kontrollmäusen am Tag 28 ein signifikantes Fehlen von CD31 plus peritubulären Kapillaren.

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Diskussion

Tubuläre Nekrose ist ein Merkmal einer akuten Nierenschädigung, wenn toxische Chemikalien wie Medikamente (z. B. Cisplatin, Vancomycin, Gentamicin und Mucin) und Phytonephrotoxine (z. B. Aristolochiasäure und Cynarin) bevorzugt von renalen tubulären Epithelzellen aufgenommen werden [16]. . Ein gemeinsames Merkmal dieses Toxin-induzierten tubulären Zelltods ist eine mitochondriale Schädigung. Beispielsweise ist eine akute Nierenschädigung, die durch hohe Dosen von Cisplatin oder aa induziert wird, zusätzlich zu DNA-Schäden direkt mit schweren mitochondrialen Schäden in tubulären Nierenepithelzellen verbunden [17,18].

CypD spielt eine wichtige Rolle beim Toxin-induzierten Mitochondrien-abhängigen Zelltod durch die Öffnung von mPTP [9]. Die vorliegende Studie zeigt zum ersten Mal, dass CypD bei hochdosiertem aa-induziertem tubulären Epithelzelltod und akuter Nierenschädigung erforderlich ist. Diese Schlussfolgerung basiert auf CypD-/--Mäusen, die eine signifikant bessere Nierenfunktion, reduzierte tubuläre Gewebeverletzung und tubulären Zelltod (wie durch Färbung mit gespaltener Caspase 3 gezeigt), reduzierte Expression des tubulären Verletzungsmarkers Kim-1 und a Schutzwirkung gegen Verlust der a-Klotho-Expression. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren In-vitro-Studien überein, wonach AA den Tod von tubulären Epithelzellen durch Induktion von mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies induziert [19] und dass CypD für den durch reaktive Sauerstoffspezies induzierten Zelltod in kultivierten tubulären Epithelzellen erforderlich ist [14]. Darüber hinaus war im akuten AA-Modell die Akkumulation von Neutrophilen in CypD-/- Mäusen signifikant reduziert. Über die Funktion von CypD in Neutrophilen ist wenig bekannt; Die Verringerung der Neutrophileninfiltration ist jedoch möglicherweise nur eine indirekte Auswirkung einer verringerten tubulären Zellschädigung und eines verringerten Zelltods, bei dem eine verringerte Freisetzung von risikobezogenen molekularen Mustern zu einer verringerten Neutrophilenrekrutierung führt.10 Obwohl Neutrophile eine „zweite Welle“ von tubulären Zellen fördern Zelltod in Modellen für renale Ischämie/Reperfusionsverletzung "[20-22], die Rolle der Neutrophilen selbst bei akuter AA-induzierter akuter Nierenverletzung wurde nicht bestimmt. Es gab auch eine leichte, aber signifikante Infiltration von T-Zellen am Tag 3 von AA, aber es gab keine Unterschiede zwischen WT- und CypD-/--Mäusen.Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Anzahl von Nierenmakrophagen an Tag3 des AA-Modells im Vergleich zu den Kontrollen.

CypD-/--Mäuse sind vor einer hochdosierten AA-induzierten akuten Nierenschädigung geschützt, was mit Studien übereinstimmt, dass CypD-/--Mäuse vor dem Tod tubulärer Epithelzellen und dem Verlust der Nierenfunktion nach Cisplatin oder renaler Ischämie/Reperfusionsverletzung geschützt sind ( IRI) [10-12], und dass die Behandlung mit Procyclidin-Inhibitoren vor IRI-induzierter akuter Nierenschädigung schützt [23].

Nachdem wir festgestellt hatten, dass CypD-/--Mäuse vor einer hochdosierten AA-induzierten akuten Nierenschädigung geschützt sind, stellten wir die Hypothese auf, dass diese Mäuse auch vor einer langfristigen Exposition gegenüber einem durch niedrig dosierte AA induzierten tubulären Zelltod und einer fortschreitenden Nierenerkrankung geschützt wären. Dies war jedoch nicht der Fall, und CypD-/--Mäuse zeigten nach chronischer niedrig dosierter AA-Verabreichung, die dies nicht tat, ein Ausmaß an tubulärer Zellschädigung (basierend auf Kim-1 und -Klotho), Nierenversagen und Nierenfibrose unterscheiden sich von WT-Mäusen.

Es kann mehrere Gründe für den fehlenden Schutz bei CypD-/- Mäusen während einer chronischen niedrig dosierten AA-Exposition geben. Die histologische Analyse zeigte eine tubuläre Nekrose im akuten AA-Modell mit hoher Dosis, aber nicht im chronischen AA-Modell mit niedriger Dosis nach 28 Tagen, als die Schädigung in Form von Atrophie und apoptotischem Zelltod offensichtlich war (wie durch Lyse-Caspase-3-Färbung gezeigt). . Dies deutet darauf hin, dass hochdosiertes AA Tubulusnekrose induziert, aber nicht niedrigdosiertes AA. Dies kann auf Unterschiede in der Induktion reaktiver Sauerstoffspezies zurückzuführen sein, die durch niedrig- und hochdosiertes AA induziert werden, oder darauf, dass überlebende Tubuluszellen gegen AA-induzierte Nekrose resistent sind. Weitere detaillierte Studien sind erforderlich, um diese möglichen Mechanismen zu isolieren oder eine andere mögliche Erklärung zu identifizieren, wie z. B. Schäden an tubulären Zellen, die durch akkumulierte DNA-Schäden in einem chronischen AA-Expositionsmodell verursacht werden. Es ist jedoch klar, dass die CypD-Gendeletion die Tubuli nicht vor wiederholter Schädigung durch niedrige AA-Dosen schützt. Tatsächlich wurden ähnliche Ergebnisse in diesen akuten und chronischen AA-Expositionsmodellen [24] unter Verwendung von JUN-Inhibitoren der aminoterminalen Kinase (JNK) gefunden. Sowohl JNK als auch CypD sind am ROS-induzierten, mitochondrienabhängigen Zelltod der Tubuli beteiligt [14,24]. Die Behandlung mit einem jNK-Inhibitor hemmt den Tubuluszelltod in akuten AA-Modellen mit hoher Dosis, hatte aber in chronischen AA-Modellen mit niedriger Dosis [24] keine Wirkung auf den tubulären Zelltod oder die Entwicklung einer Nierenfibrose.

Cistanche-Ergänzung

Die spezifische Rolle von CypD bei Nierenfibrose wurde in drei früheren Studien beschrieben. Im Modell der einseitigen Ureterobstruktion (UUO) verhinderte die systemische Verabreichung von Procyclidin-Inhibitoren oder die Verwendung von CypD-/--Mäusen den tubulären Zelltod, die Akkumulation von Myofibroblasten, die Ablagerung von Kollagen und den Verlust der peritubulären Kapillaren [14,23]. Kultivierte WT- und CypD-/- Nierenfibroblasten unterschieden sich jedoch nicht in der PDG-induzierten Zellproliferation und der TGF- 1--induzierten Aktivierung und Kollagenproduktion [14], was darauf hindeutet, dass CypD die kollagenproduzierenden Myofibroblasten in der Entwicklung nicht direkt beeinflusst der Nierenfibrose. So wurde im UUO-Modell die protektive Wirkung von CypD-/- auf die Nierenfibrose bei Mäusen auf eine Reduktion des tubulären Epithelzelltods und den Verlust peritubulärer Kapillaren zurückgeführt [14]. Im Gegensatz dazu fand eine andere Studie heraus, dass CypD-/- Mäuse eine schwerere Glomerulosklerose in einem Streptozotocin-induzierten Typ-1-Diabetes-Nephropathie-Modell aufwiesen, während die Behandlung mit einem Procyclidin-Inhibitor die Entwicklung von Glomerulosklerose in einem DB/DB-Modell von Typ-2-Diabetikern nicht veränderte Nephropathie [25]. Die aktuelle Studie ergab, dass ein CypD-Mangel weder Auswirkungen auf die Entwicklung einer Nierenfibrose in einem chronischen Niedrigdosis-AA-Expositionsmodell noch auf den Tod von tubulären Epithelzellen oder den peritubulären Kapillarverlust hatte. Diese vergleichenden Ergebnisse in drei verschiedenen Krankheitsmodellen legen nahe, dass die Rolle von CypD bei der Entwicklung von Nierenfibrose stark von der Art der zugrunde liegenden Nierenschädigung abhängt und möglicherweise nicht von allgemeiner Bedeutung für Nierenfibrose ist.

Schlussfolgerungen

Die vorliegende Studie bestätigt die Beteiligung von CypD an akuter tubulärer Nekrose und akuter Nierenschädigung, die durch eine hochdosierte AA-Exposition induziert wird. Im Gegensatz dazu trägt CypD nicht zu den toxischen Wirkungen einer chronischen, durch eine niedrig dosierte AA-Exposition verursachten chronischen Nierenerkrankung bei.

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